張超　武希潤　史美琴　王海英

【摘要】 原發(fā)性胃彌漫大B細胞淋巴瘤（PG-DLBCL）是指原發(fā)于胃腸道的非霍奇金淋巴瘤， 該病的早期臨床表現缺乏特異性， 易被誤診， 在治療反應以及預后中具有顯著的生物學異質性。近年來

PG-DLBCL的發(fā)病呈明顯增高趨勢， 而國內外對該病的報道大多局限于回顧性分析及個案報道， 希望通過探討最新的診療技術及治療進展， 能提高臨床對該病的認識， 減少誤診， 為改善患者的預后提供更好的治療方案。

【關鍵詞】 原發(fā)性胃彌漫大B細胞淋巴瘤； 內鏡超聲檢查術；診療；進展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.35.112

PG-DLBCL是指原發(fā)于胃腸道的淋巴瘤， 形態(tài)及病理學特征與彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）相似， 是最常見的胃惡性淋巴瘤病理類型。大多數PG-DLBCL是B細胞起源的， 極少數來源于T淋巴細胞。據2001年WHO淋巴造血組織腫瘤分類 [1]， 將胃彌漫性大B細胞淋巴瘤列入常見的胃淋巴瘤， 胃彌漫性大B細胞淋巴瘤是具有高度侵襲性， 呈多發(fā)浸潤性的惡性腫瘤， 而且部分低度惡性的黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤的會轉變成高度惡性的胃彌漫性大B細胞淋巴瘤。該病早期臨床表現缺乏特異性， 易被誤診， 在治療反應以及預后中具有顯著的生物學異質性。近年來PG-DLBCL的發(fā)病呈明顯增高趨勢， 而國內外對該病的報道大多局限于回顧性分析及個案報道， 本文將對該病的診治進展進行綜述， 旨在提高臨床對該病的認識， 減少誤診， 制定個體化治療方案改善患者預后。

1 診療技術進展

1. 1 內窺鏡檢查 內鏡下病理組織活檢是目前診斷該病的最主要手段， 而提高活檢成功率又是很關鍵的一步， 因為胃淋巴腫瘤的生長方式是表面蔓延， 也就是沿著胃黏膜表面平行的方向在黏膜下向周圍浸潤。普通內鏡活檢技術應多點取活檢， 但因其生長方式的特殊性， 往往取不到較深的組織， 且該病瘤細胞成份多， 在取活檢時瘤細胞易被破壞， 造成病理診斷錯誤， 易漏診。當病變突破黏膜表面時， 則鏡下肉眼所見更難與胃癌鑒別。臨床上最常見的是胃腔內巨大隆起性黏膜腫塊或表淺的潰瘍。當內鏡下觀察到如下改變時應高度懷疑PG-DLBCL：①病變范圍廣泛， 多為巨大潰瘍或孤立出現的巨大腫塊， 潰瘍周邊多不規(guī)則結節(jié)， 底覆黃白苔并凹凸不平；②廣泛的多發(fā)的結節(jié)樣、鋪路石樣或小息肉樣病變， 伴胃壁增厚、僵硬， 質脆， 易出血；③黏膜皺襞增粗， 但黏膜可不被破壞， 不能為充氣所展平。總的可歸納為多形性， 多灶性， 彌漫性或假性愈合等特點[2， 3]。

1. 2 上消化道造影 該檢查簡單易行， 對于發(fā)現病變部位及其侵及的范圍有一定意義， 但誤診率較高。主要表現為不規(guī)則腔內龕影， 胃體、胃竇黏膜下結節(jié)呈邊緣光整的充盈性缺損， 這些小缺損融合成較大的腫塊， 腫塊表面有潰瘍形成；有時病變廣泛浸潤至全胃可有“皮革胃”表現[4]。

1. 3 CT 可顯示胃壁各層的厚度、病變范圍、胃周淋巴結的侵及和周圍臟器的浸潤情況。影響學表現為胃壁廣泛或局限性不規(guī)則增厚， 病變范圍常累及大部分胃或全胃， 有胃周淋巴結腫大[5]。CT平掃可見大多是均勻性、彌漫性分布， 壞死較少， 且增厚胃壁與正常胃壁間無明確分界線， 多表現漸行移行。PG-DLBCL為惡性腫瘤， 常在黏膜下層和黏膜固有層生長， 雖病變侵及范圍較廣， 但對病灶表面的黏膜面及周圍正常細胞破壞少， 周圍結締組織增生少見， 故胃壁有一定的擴張性和柔軟度。也因其生長方式特殊性， 常常胃周侵犯較晚， 易引起多個區(qū)域淋巴結轉移[6， 7]。

1. 4 超聲內鏡 由于內鏡超聲檢查術（EUS）為高頻探頭， 能清楚地顯示病變部位與浸潤范圍及淋巴結累及情況， 在胃淋巴瘤的縱深診斷方面更有優(yōu)勢， 其診斷準確率遠高于普通內鏡。相較于普通胃鏡超聲內鏡能夠根據胃壁各層結構的異?；芈暩淖儯?確定疑似病變部位， 進而有目的地深取大塊組織活檢， 還可以通過EUS的介導應用細針抽吸活檢術提高病理確診率[8]。而且EUS定位下活檢， 可利于選擇病變最明顯部位進行活檢， 深挖活檢時可避開血管結構， 避免出血、穿孔并發(fā)癥的發(fā)生。Suekane等[9]根據EUS下胃淋巴瘤的聲象改變， 將其分為四型：淺表浸潤型、彌漫性浸潤型、腫塊型、混合型， 其中淺表浸潤型最為常見。PG-DLBCL 在EUS下的典型表現為：在病變的早期， 胃壁原有的5層組織結構仍然存在， 第2層或者第2、3層結構增厚并呈現出低回聲改變；在疾病的進展期， 胃壁會有明顯的增厚， 呈現出低回聲的改變， 胃壁原有的正常5層組織結構被破壞， 晚期患者可在胃外觀察到腫大的淋巴結， 甚至腹水。國外有學者報道， EUS在PG-DLBCL診斷中的正確率高達97%， 特異性98%， 靈敏度91%[10]。不僅如此， RUS的優(yōu)勢還體現在病人的隨訪中， 患者在接受治療后需要進行長期的隨訪， EUS及活組織檢查在PG-DLBCL的隨訪中扮演著重要的角色， 能夠早期發(fā)現復發(fā)的病灶， 大大提高了患者的生存期。

2 治療進展

目前對于PG-DLBCL的治療尚無統(tǒng)一的治療標準， 存在爭議。常見治療方法包括化學療法、抗幽門螺桿菌（Hp）治療、手術治療、造血干細胞移植、放療等。在制定原發(fā)性胃淋巴瘤（PGL）患者治療方案時， 會根據PGL患者的臨床分期、病理類型、患者具體情況等， 進行個體化治療。

2. 1 手術治療 在20世紀70年代， 手術曾是治療PG-DLBCL

的最主要手段。手術不僅可直接切除腫瘤， 減輕患者體內的腫瘤負荷， 還可以明確診斷， 確定分期， 對指導患者的后續(xù)治療及預后提供極大的幫助。但由于手術本身是一種有創(chuàng)性操作， 對患者的術后生活質量帶來了很大的負面影響， 而化療藥的療效不斷提高， 手術已不再是治療endprint

PG-DLBCL的首選。2010年日本學會發(fā)布的胃惡性淋巴瘤診療指南[11]指出PG-DLBCL的手術適應證是非外科治療過程中引起的大出血和穿孔等并發(fā)癥病例及少數屬于搶救性的外科治療。

2. 2 化療 目前對于PG-DLBCL化療方案尚無統(tǒng)一的標準， 但由于CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）作為DLBCL的經典化療方案， 療效已被普遍認可。因此PG-DLBCL一線化療方案主要是CHOP或CHOP樣方案為主的聯合化療。Tanaka等[12]、Sohn等[13]、Liu等[14]研究結果顯示， 基于CHOP樣方案而執(zhí)行的單純化療或放化療綜合治療， 早期PG-DLBCL預后較好， 有高達80%～90%長期無病生存率， 提示其屬于對放化療高度敏感的腫瘤。單純化療6個周期或3～4個周期后聯合放療， 兩種治療方式的療效相似， 整體上與早期 DLBCL的治療模式和療效相當。近些年靶向治療藥物利妥昔單抗在治療淋巴瘤中的作用已經得到充分肯定， 2015年美國癌癥綜合網（NCCN）指南將R-CHOP（美羅華-CHOP）方案推薦為DLBCL的一線治療方案。R-CHOP較傳統(tǒng)CHOP方案能顯著提高DLBCL患者的完全緩解（CR）率、無事件生存（EFS）率并延長患者總生存（OS）期。

2. 3 放療 由于化療全身起作用， 很難精準定位， 全胃對放射線的耐受有限， 放療現在臨床上多作為PG-DLBCL的局部輔助治療。目前尚無對PG-DLBCL放療劑量的統(tǒng)一標準， 放療現在僅僅是作為手術或者化療后的補充治療， 很少有將放療作為PG-DLBCL治療的首選方案， 其多數作為綜合治療

之一。

2. 4 抗Hp治療 大量研究表明Hp感染與原發(fā)胃腸道淋巴瘤發(fā)生有關， 特別是與MALT淋巴瘤的發(fā)生密切相關， 抗Hp治療早已成為早期MALT淋巴瘤的標準治療方案。早期進行抗Hp治療， 可明顯改善疾病的預后。

2. 5 最新的靶向治療 近些年， 隨著對靶向藥物研究的飛速進展， 大量研究表明利妥昔單抗、90Y-替伊莫單抗、硼替佐米、來那度胺、Darinaparsin等靶向藥物在治療

PG-DLBCL上均取得了不錯的效果。并且隨著認識的不斷加深， 發(fā)現了一些新的分子機制， 這些分子可以作為進一步治療的潛在靶點。Kuo等 [15]的研究發(fā)現， 由腫瘤壞死因子（TNF）家族B 細胞活化因子激活的NF-κB的替代途徑有助于B淋巴細胞淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展。PG-DLBCL中B細胞活化因子（BAFF）的異常表達與磷酸化AKT的表達、BCL3、BCL10和NF-κB的核易位相關。通過腫瘤細胞可產生BAFF， 可長期活化 NF-κB， 發(fā)生BCL10核易位， 這表明BAFF 信號轉導途徑可以促進PG-DLBCL的生長， 該分子可以作為潛在的治療靶點。

3 小結

PG-DLBCL的發(fā)病相對少見， 但近些年呈增高的趨勢。其惡性度高、臨床表現不典型、內鏡下易被誤診的特點給醫(yī)療工作帶來了巨大的挑戰(zhàn)。內鏡下活檢及免疫組化仍是診斷PG-DLBCL的金標準， 不斷加深對PG-DLBCL的認識， 多點、深部位取材可進一步提高診斷陽性率。鑒于EUS在診斷該病中的天然優(yōu)勢， 鼓勵多多開展該項操作。關于PG-DLBCL的治療目前尚無統(tǒng)一的標準， 手術、放化療在治療中的地位仍有爭議。近些年， 多種靶向藥物層出不窮， 這些藥物治療PG-DLBCL的具體療效仍有待進一步研究， 但個體化綜合治療必將是PG-DLBCL治療發(fā)展的一個趨勢。

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[收稿日期：2017-10-11]endprint