許多國家處方阿片類藥物使用量的增加，以及由此造成的成癮和藥物過量的潛在風(fēng)險(xiǎn)日益成為公眾健康的問題。在美國，近30%的致命的“阿片類藥物”過量也涉及苯二氮 類藥物，阿片類藥物相關(guān)死亡增加的可能性是由共用苯二氮 類藥物/阿片類藥物所引起的。盡管美國退伍軍人健康管理局對病人同時使用阿片類藥物和苯二氮 類藥物進(jìn)行了研究，但私人保險(xiǎn)群體共用二者的趨勢及其對人群健康的影響尚不完全清楚。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在2001～2013年度大樣本私人保險(xiǎn)病人中，苯二氮 類藥物/阿片類藥物共用的處方增加近80%，同時使用苯二氮卓類藥物的阿片藥使用者的急診就診或阿片類藥物過量住院的風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)使用一類藥的要高得多。消除同時使用苯二氮 類藥物和阿片類藥物的情況可將急診就診或阿片類藥物過量住院的人群風(fēng)險(xiǎn)降低15%。

在美國，不斷增加的阿片類處方導(dǎo)致了潛在成癮以及阿片過量導(dǎo)致的發(fā)病率、死亡率增加的巨大公共負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)支出。在過去15年，阿片藥用量迅猛增長，幾乎翻了三倍。同時伴隨增長的還有阿片過量相關(guān)性的死亡。因此，決策機(jī)構(gòu)及研究者都在努力尋求解決阿片類藥物濫用、誤用的措施。

接近30%的致死性的阿片類藥物過量使用還包含有苯二氮 類藥物，它通常與阿片類藥物一并使用，因此阿片類藥物相關(guān)性死亡也可能是由于阿片類藥物和苯二氮 類藥物的長期聯(lián)合使用導(dǎo)致的。盡管公眾對苯二氮 類藥物的安全性的警惕遠(yuǎn)低于阿片類藥物，但苯二氮 類藥物會加重阿片類藥物的呼吸抑制作用。的確，F(xiàn)DA最近也針對這兩類藥物的聯(lián)用出臺了“黑框”警告。了解清楚此兩類藥物聯(lián)用的增長態(tài)勢及潛在有害影響對于政策制定及臨床實(shí)踐的指導(dǎo)具有重要意義。在美國這種關(guān)切尤為顯著，但在全世界范圍內(nèi)這兩類藥物聯(lián)用的現(xiàn)象也非常普遍。例如，在西班牙，47%使用美沙酮的病人同時會使用苯二氮 類藥物，同時在瑞典有52%的美沙酮使用者會慣常使用苯二氮 類。在澳大利亞的海洛因服用者中也發(fā)現(xiàn)了同樣的情況。最近一項(xiàng)研究揭示了退伍軍人在退伍軍人健康中心(VHA)接受阿片類藥物和苯二氮 類藥物聯(lián)合使用的發(fā)生率。由一年中至少有一天兩種藥物重疊使用來確定，則接近30%的VHA病人接受阿片類藥物處方的同時使用了苯二氮 類藥物。同時此研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)用這兩類藥物導(dǎo)致的死亡率比單獨(dú)使用阿片類藥物增加。在卡羅萊納州/安大略湖及加拿大進(jìn)行的研究也得出了相似的結(jié)論。由于在不同國家和臨床機(jī)構(gòu)中醫(yī)生的處方行為會有差異，因此，更廣闊人群中研究結(jié)論的適用性依舊不明確。例如，相較一般人群來說，美國退伍軍人存在更多的藥物濫用情況及精神健康的紊亂。目前在美國的研究中判定兩藥物聯(lián)用的標(biāo)準(zhǔn)為在兩種藥物處方時間段中至少有一天兩藥重疊使用。我們以之前的工作為基礎(chǔ)，重點(diǎn)關(guān)注隨時間推移苯二氮 類藥物和阿片類藥物同時使用的趨勢及對人口健康的影響。使用健康行政機(jī)構(gòu)提供的大數(shù)據(jù)集，本文分析了2001～2013年兩類藥物同時使用的趨勢。此外，本文分析了使用這兩種處方藥的病人急診就診或阿片類藥物過量住院的風(fēng)險(xiǎn)增加程度。最后，考察了減少同時使用可以降低人群中阿片類藥物過量導(dǎo)致的急診就診和住院的風(fēng)險(xiǎn)。

1.主要結(jié)果

在隱私受保護(hù)的病人樣本中，我們發(fā)現(xiàn)2001～2013年期間并發(fā)苯二氮 類藥物使用率增加了約80%。此外，我們發(fā)現(xiàn)同時使用苯二氮 類藥物的阿片類藥物使用者的阿片類藥物過量風(fēng)險(xiǎn)增加，同時，消除并用的苯二氮 類藥物，可以將阿片類藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)降低15%。由于過去十年類阿片相關(guān)不良事件的數(shù)量急劇增加，因此，使用和過量使用正受到越來越多的關(guān)注。了解阿片類藥物相關(guān)事件長期增加的根本原因是朝著制定降低其發(fā)病率政策邁出的重要一步。與其他研究比較先前對接受退伍軍人醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療的病人的研究發(fā)現(xiàn)，27%的阿片類藥物使用者也接受了苯二氮 類藥物，同時使用阿片類藥物/苯二氮 類藥物與阿片類藥物過量死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)， 80%服用阿片類藥物的病人也使用了苯二氮 類藥物，同時使用這兩種藥物的病人死于過量死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，盡管在該研究中設(shè)定同時使用阿片類和苯二氮 類藥物的時間是某一年至少有一次，但沒有試圖確定阿片類藥物和苯二氮 類藥物使用期間的重疊程度。另一項(xiàng)研究使用毒理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，加拿大安大略省的病人中有60%的阿片類藥物過量死亡涉及苯二氮 類藥物。作者還發(fā)現(xiàn)，同時使用阿片類藥物/苯二氮 類藥相當(dāng)普遍；本文的研究和之前的研究之間同時使用的數(shù)據(jù)大小的差異可能是由于對同時使用的定義的不同和潛在病人人群的差異。本文的研究以這些結(jié)果為基礎(chǔ)，通過檢查隨時間推移同時使用增長的比例,并估計(jì)這種增長對人群健康的影響。此外，本文考察了美國具有廣泛代表性的私人保險(xiǎn)人口全國樣本中兩種藥物的同時使用情況。

2.這項(xiàng)研究的優(yōu)點(diǎn)和局限性

根據(jù)研究的局限性來看。首先，不能排除使用/或不使用苯二氮 類藥物的阿片藥使用者之間的不可觀察的差異所造成混雜的可能。雖然研究通過調(diào)整廣泛的協(xié)變量和合并癥來處理這個問題，但仍不能排除進(jìn)一步混淆的可能性。為了進(jìn)一步解釋研究的結(jié)果，研究者做了一個殘余混雜分析來判斷混雜的程度。分析表明，任何未觀察到的混雜因素都需要發(fā)揮比苯二氮 /阿片類藥物同時使用時更大的效應(yīng)，并且在同時和不同時使用者之間的分布要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于任何潛在的混雜因素，因此本文認(rèn)為這種情況不太可能。其次，研究樣本的建立-要求病人在整個13年的時間里連續(xù)入組- 也可能導(dǎo)致混雜，因?yàn)樗赡芘懦四切┮呀?jīng)離開樣本但與阿片類藥物導(dǎo)致的死亡相關(guān)或失業(yè)的人。為了解決此問題，研究進(jìn)行了敏感性分析，加入了原來樣本中至少連續(xù)兩年入組的人，但是隨后可能在樣本中途死亡或退出保險(xiǎn)。這組靈敏度分析的點(diǎn)估計(jì)值與本研究基線估計(jì)值在性質(zhì)上相似。第三，研究注意到，研究分析僅檢查了病人接受急診室/住院治療并最終存活的阿片類藥物過量/中毒的情況，這可能意味著研究的分析低估了阿片類藥物過量的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)。第四，研究分析沒有考慮處方/病人行為的變化，這可能是由于苯二氮 類藥物/阿片類藥物處方同時減少而引起的。最后，我們注意到，處方數(shù)據(jù)庫無法收集海洛因使用或使用非法購買的處方藥的資料。

3.結(jié)論和對政策的影響

這些結(jié)論有幾個含義。從臨床角度來看，處方者在為已經(jīng)使用苯二氮 類藥物的病人（反之亦然），即使在非長期使用者中，對預(yù)先給予阿片類藥物也應(yīng)該謹(jǐn)慎。事實(shí)上，研究注意到，使用苯二氮 類藥物和類阿片類藥物之間的聯(lián)系與阿片類藥物過量使用的風(fēng)險(xiǎn)在間歇性和長期阿片類藥物使用者中大致相似。因此，對于使用苯二氮 類藥物的病人，應(yīng)小心謹(jǐn)慎地使用阿片類藥物，即使只是短期使用也是如此。從政策角度來看，除了目前關(guān)注阿片類藥物處方外，政策制定者和醫(yī)療保健系統(tǒng)還應(yīng)該關(guān)注苯二氮 類藥物的處方行為，因?yàn)檫@些行為對于緩解阿片類藥物處方的風(fēng)險(xiǎn)起著重要作用。衛(wèi)生保健系統(tǒng)也可能希望實(shí)施教育計(jì)劃，警告處方者和病人同時服用苯二氮 類藥物和阿片類藥物的風(fēng)險(xiǎn)，該退伍軍人健康管理局的系統(tǒng)阿片類藥物安全性評價為臨床用藥安全開創(chuàng)了一個可供參考的模式。

（Sun EC, Dixit A, Humphreys K, et al. BMJ. 2017, 14: 356:j760. doi: 10.1136/bmj. j760. 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，李楠琦 譯 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疼痛科，萬麗 校）