王亞楠，李 驥，吳 東，李 玥，楊 紅，錢(qián)家鳴，李景南

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100730）

新型內(nèi)鏡在監(jiān)測(cè)潰瘍性結(jié)腸炎癌變中的應(yīng)用進(jìn)展

王亞楠，李 驥，吳 東，李 玥，楊 紅，錢(qián)家鳴，李景南

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100730）

病程較長(zhǎng)的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，需要規(guī)律監(jiān)測(cè)以期盡早干預(yù)．近年來(lái)色素內(nèi)鏡、高分辨率內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡等技術(shù)的發(fā)展使得對(duì)異型增生的檢出打破了普通白光內(nèi)鏡下多節(jié)段、多點(diǎn)隨機(jī)活檢的局限性，實(shí)現(xiàn)了靶向活檢的局限性．本文就新型內(nèi)鏡在UC相關(guān)癌變篩查中的應(yīng)用進(jìn)行綜述．

潰瘍性結(jié)腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌；色素內(nèi)鏡；高分辨率內(nèi)鏡；放大內(nèi)鏡

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）與克羅恩?。–rohn's disease，CD）是由多種因素介導(dǎo)的慢性非特異性消化道炎癥性疾病，兩者同屬于炎癥性腸病（inflammatory bowel disease， IBD）．隨著人們生活習(xí)慣、飲食方式和居住環(huán)境的變化以及IBD診斷水平的提高，我國(guó) IBD發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)．UC作為IBD的常見(jiàn)類型，反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，病程較長(zhǎng)者可導(dǎo)致結(jié)直腸癌［1］．一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，UC患者結(jié)直腸癌發(fā)生率明顯高于普通人群，病程10年、20年和30年時(shí)癌變發(fā)生率分別為2%、8%和18%［2］．北京協(xié)和醫(yī)院資料顯示，UC相關(guān)結(jié)直腸癌患者的住院人數(shù)在近5年顯著增高，在2003～2007年、2008～2012年、2013年～2016年分別為 4例、6例、15例（未發(fā)表）（圖1）．UC患者發(fā)生癌變的危險(xiǎn)因素包括病程長(zhǎng)、病變范圍廣、炎癥控制不佳、一級(jí)親屬結(jié)直腸癌家族史、合并原發(fā)性硬化性膽管炎、既往合并腫塊、廣泛的多發(fā)炎性息肉等．UC相關(guān)結(jié)直腸癌患者多為晚期，生存率低于普通結(jié)直腸癌患者［3］．因此，監(jiān)測(cè)UC患者有無(wú)癌變及異型增生以期盡早干預(yù)至關(guān)重要，而內(nèi)鏡檢查是檢測(cè)的最佳手段．

圖1 一例青年女性UC患者，病程10年，結(jié)腸鏡結(jié)合病理證實(shí)其回盲部（左）、直腸（右）均為腺癌

不同于普通結(jié)直腸癌的癌變過(guò)程，IBD癌變模式為慢性炎癥-不典型增生-癌變［4］．根據(jù)2015年SCENIC IBD異性增生監(jiān)測(cè)和管理指南［5］，按照改良的Paris分類方法，將IBD相關(guān)腫瘤病變分為息肉樣、非息肉樣病變及肉眼不可見(jiàn)隨機(jī)活檢證實(shí)的病變，前者包括有蒂、無(wú)蒂病變，后者又分為淺表隆起、平坦、凹陷3型．其中，癌前病變的形態(tài)大多為扁平非息肉樣病變，而且反復(fù)的炎癥過(guò)程導(dǎo)致背景黏膜充血水腫、糜爛、潰瘍形成及瘢痕改變，使得病變檢測(cè)難度比普通人群大，即使在病變緩解期進(jìn)行篩查，仍易造成誤診和漏診．正是由于UC的癌前病變?yōu)閺浡?、多灶性，既往共識(shí)建議對(duì)于IBD患者癌變內(nèi)鏡篩查時(shí)在普通白光內(nèi)鏡下進(jìn)行隨機(jī)活檢，即間隔10 cm于腸腔4個(gè)象限分別取至少1塊活檢組織，全結(jié)腸平均40塊，這種方法雖然在一定程度上提高了病變的檢出率，但效率低下，且大量不必要活檢耗費(fèi)了衛(wèi)生資源，每1000塊隨機(jī)活檢才檢出1例異型增生［6］．近10余年，內(nèi)鏡專家逐漸認(rèn)識(shí)到大多數(shù)癌前病變均為肉眼可見(jiàn)，色素內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)可疑病變進(jìn)行靶向活檢可避免上述普通白光內(nèi)鏡篩查的弊端．一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，與普通白光內(nèi)鏡下隨機(jī)活檢相比，靶向活檢異型增生檢出率、非息肉樣病變檢出率分別提高了8．9倍、5．2倍［7］．由此，基于染色內(nèi)鏡、高分辨率內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡的靶向活檢逐漸取代以往的多節(jié)段、多點(diǎn)隨機(jī)活檢，以滿足UC異型增生內(nèi)鏡篩查的需求．

1 色素內(nèi)鏡（chromoendoscopy）

臨床中常用的色素染料為靛胭脂和亞甲藍(lán)，價(jià)格低廉、簡(jiǎn)單易得，且不同濃度配比可發(fā)揮不同作用．以靛胭脂為例，色素內(nèi)鏡臨床操作簡(jiǎn)便，插入回盲部后退鏡時(shí)利用噴灑管向結(jié)腸黏膜均勻噴灑0．03%的靛胭脂，黏膜表面的細(xì)微病變得以清晰顯示；對(duì)于可疑病變，噴灑0．13%的靛胭脂勾勒其邊界和輪廓，進(jìn)行下一步的判斷［8］．異型增生樣病變或隆起（dysplasia associated lesion or mass，DALM）可分為非腺瘤樣、腺瘤樣，為IBD相關(guān)結(jié)直腸癌的癌前病變；近年來(lái)，DALM的概念正逐漸被摒棄，采用上述改良的Paris分類［5］，而色素內(nèi)鏡可以全結(jié)腸染色或?qū)Π邢虿课蝗旧l(fā)現(xiàn)輕微病變，對(duì)該分類中的絕大多數(shù)病變包括非息肉樣病變具有良好的識(shí)別能力．此外，無(wú)名溝的中斷是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的非息肉樣腫瘤性病變的征象，而靛胭脂積聚于無(wú)名溝，也使得這一征象觀察更加直觀［9］．SCENIC統(tǒng)計(jì)了8項(xiàng)色素內(nèi)鏡與白光內(nèi)鏡比較的研究，色素內(nèi)鏡下病變檢出率均高于普通內(nèi)鏡，其他文獻(xiàn)報(bào)道也證實(shí)了這一點(diǎn)［10－11］．另有學(xué)者分析，色素內(nèi)鏡可多檢出7%的病變［9］．當(dāng)然，色素內(nèi)鏡不可避免地會(huì)帶來(lái)準(zhǔn)備時(shí)間和檢查時(shí)間的延長(zhǎng)［12］，而且需要檢查者具備專業(yè)的染色背景下識(shí)別病變的能力．

2 高分辨率內(nèi)鏡（high definition endoscopy，HD內(nèi)鏡）

標(biāo)準(zhǔn)分辨率內(nèi)鏡（standard definition endoscopy，SD內(nèi)鏡）像素為480，視野范圍130°，HD內(nèi)鏡像素則為720或1080，視野范圍170°，分辨率與可視空間大大提升［5］．由于大多數(shù)腫瘤病變?nèi)庋劭梢?jiàn)，HD內(nèi)鏡對(duì)微小病變的診斷勢(shì)必優(yōu)于SD內(nèi)鏡，有研究［13］表明，HD內(nèi)鏡在IBD患者中病變檢出率是標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡的2～3倍．而且，HD內(nèi)鏡對(duì)病變輪廓的顯示更加清晰，有助于后續(xù)內(nèi)鏡下切除等操作的進(jìn)行．HD內(nèi)鏡僅需相關(guān)儀器設(shè)備的添置，在操作時(shí)間和人員技術(shù)要求上，與SD內(nèi)鏡無(wú)異．應(yīng)用HD內(nèi)鏡聯(lián)合色素內(nèi)鏡，可進(jìn)一步提高UC異型增生的檢出率，有研究［14］證實(shí)，高清內(nèi)鏡聯(lián)合靛胭脂染色對(duì)異型增生的發(fā)現(xiàn)率為21．3%，遠(yuǎn)高于單純高清內(nèi)鏡的 9．3%（P＝0．007）．此外，另有回顧性研究［15］發(fā)現(xiàn)，HD內(nèi)鏡下檢出病變的病理與最終手術(shù)病理結(jié)果具有相當(dāng)高的一致性．

3 電子染色內(nèi)鏡（digital chromoendoscopy）

電子染色內(nèi)鏡包括窄帶成像內(nèi)鏡（narrow band imaging， NBI）、富士智能染色內(nèi)鏡（Fuji intelligent chromoendoscopy，F(xiàn)ICE）、高清智能電子染色內(nèi)鏡（i-scan）等［16］，其中，NBI在 IBD 癌變檢測(cè)中的作用研究較多．NBI采用窄帶濾光器，僅保留540 nm和415 nm波長(zhǎng)的綠光和藍(lán)光，對(duì)黏膜微血管結(jié)構(gòu)顯示較佳，而且操作時(shí)一鍵切換，無(wú)需噴灑色素染料．根據(jù)高分辨率非放大NBI下腸道病變黏膜血管結(jié)構(gòu)及表面結(jié)構(gòu)可進(jìn)行 NICE分型［17］，1型對(duì)應(yīng)增生性息肉，2型對(duì)應(yīng)腺瘤（包括黏膜內(nèi)癌和黏膜下淺層浸潤(rùn)癌），3型提示黏膜下深層浸潤(rùn)癌；結(jié)合放大內(nèi)鏡還可進(jìn)行Sano分型．除NBI外，關(guān)于其他電子染色內(nèi)鏡的報(bào)道也有很多．例如，Gasia等［18］發(fā)現(xiàn)HD內(nèi)鏡聯(lián)合i-scan進(jìn)行靶向活檢，相較于白光觀察，有助于提高異型增生的檢出率，且其檢出率與色素內(nèi)鏡相比沒(méi)有明顯差異．

在普通人群的結(jié)直腸癌檢測(cè)和篩查中，NBI的診斷價(jià)值已得到充分肯定，但是，尚未證實(shí)其在IBD相關(guān)病變檢測(cè)中的作用優(yōu)于白光內(nèi)鏡和色素內(nèi)鏡．SCENIC指出，不管是SD內(nèi)鏡還是HD內(nèi)鏡，NBI不應(yīng)取代白光內(nèi)鏡；就圖像增強(qiáng)HD內(nèi)鏡而言，NBI不應(yīng)取代色素內(nèi)鏡．一項(xiàng)納入42例患者的研究［19］發(fā)現(xiàn)，NBI與白光內(nèi)鏡在異型增生檢出率方面沒(méi)有明顯差異（分別為19%、17%），HD條件下仍可得到類似結(jié)論．Efthymiou等［20］比較了NBI與色素內(nèi)鏡在IBD患者病變中的檢出率，發(fā)現(xiàn)NBI病變檢出率低于色素內(nèi)鏡．究其原因，NBI的優(yōu)勢(shì)在于顯示黏膜微血管結(jié)構(gòu)，對(duì)于腺管形態(tài)顯示一般，而UC的疾病特點(diǎn)為炎癥反復(fù)發(fā)作、修復(fù)，腸腔黏膜多有潰瘍、瘢痕，微血管結(jié)構(gòu)被破壞，NBI的優(yōu)勢(shì)難以展現(xiàn)．此外，NBI窄帶濾光，視野較暗，亮度不夠，若退鏡時(shí)全結(jié)腸均用NBI觀察，很容易造成病變的疏漏．

4 放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy）

不同于普通內(nèi)鏡有限的放大倍數(shù)，放大內(nèi)鏡可將病灶放大100～150倍，使得直接觀察黏膜表面腺管開(kāi)口成為可能．通過(guò)調(diào)整放大倍數(shù)，可從不同距離、不同角度全面觀察病灶特點(diǎn)，并通過(guò)改變充氣、吸引過(guò)程觀察病灶硬化程度．根據(jù)隱窩形態(tài)對(duì)病變部位進(jìn)行工藤分型［21－22］（即 pit pattern 分型），可具體分為Ⅰ型、Ⅱ型、ⅢL型、ⅢS型、Ⅳ型、ⅤA型和ⅤN型，分別提示不同的病變種類．

有日本學(xué)者納入52例UC患者共計(jì)61處經(jīng)病理證實(shí)的腫瘤性和非腫瘤性病變［23］，分別用普通白光內(nèi)鏡和放大內(nèi)鏡觀察，前者鏡下觀察指標(biāo)包括炎癥是否活動(dòng)、有無(wú)色澤蒼白或發(fā)紅、邊界是否清晰、有無(wú)凹陷及潰瘍等指標(biāo)，后者鏡下則關(guān)注殘留隱窩密度、隱窩形態(tài)是否一致、邊界是否規(guī)則、有無(wú)分界線（demarcation line）等．結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普通內(nèi)鏡下病變特點(diǎn)無(wú)法區(qū)分病變是否為腫瘤性，而放大內(nèi)鏡下腫瘤性病變的隱窩密度、隱窩邊界則與非腫瘤性病變明顯不同，有助于兩者的鏡下區(qū)分．此外，放大內(nèi)鏡可與色素內(nèi)鏡、NBI等結(jié)合，整合不同技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，更利于病變的檢測(cè)［5］．北京協(xié)和醫(yī)院前期一項(xiàng)研究，納入了45例病程長(zhǎng)且疾病處于緩解期的IBD患者，進(jìn)行放大內(nèi)鏡聯(lián)合靛胭脂染色和NBI檢查，發(fā)現(xiàn)16例（17處病變）檢出異型增生或癌，包括低級(jí)別異型增生12例（26．7%），高級(jí)別異型增生例 4 例（8．9%），結(jié)腸癌1例（2．2%），靶向活檢的陽(yáng)性率為 13．2%（17／129）［24］．

5 其他內(nèi)鏡

5．1 共聚焦激光內(nèi)鏡共聚焦激光內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE） 作為一種新型的內(nèi)鏡檢查手段，CLE將電子內(nèi)鏡和共聚焦顯微鏡相結(jié)合，內(nèi)鏡放大倍數(shù)可達(dá)1000倍，可進(jìn)行細(xì)胞水平的觀察，使得實(shí)時(shí)活體診斷成為可能［25－26］．既往研究［27］證實(shí)，CLE鏡下診斷與病理診斷符合率非常高，敏感性為 94．7%，特異性為 98．3%，準(zhǔn)確度高達(dá) 97．8%．聯(lián)合使用色素內(nèi)鏡、CLE與普通內(nèi)鏡相比，病變檢出率可提高4．75倍，而所需活檢數(shù)目減少50%．但是，CLE對(duì)于設(shè)備及操作人員的要求均較高，難以在普通醫(yī)院開(kāi)展．

5．2 熒光內(nèi)鏡（fluorescence endoscopy） 利用熒光比值成像技術(shù)，異型增生或腫瘤性病變表現(xiàn)為紅的偽彩色，從而使肉眼難于識(shí)別的早期病變部位得以顯現(xiàn)［28］，有助于下一步有目的的活檢．有文獻(xiàn)［29］報(bào)道該技術(shù)對(duì)于檢出腫瘤病變的敏感性約為86%，但特異性不高，且鏡下區(qū)分炎癥性與腫瘤性病變較為困難．

新型內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使得靶向活檢逐漸取代隨機(jī)活檢成為內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)的主要方式．那么，隨機(jī)活檢是否應(yīng)該完全摒棄呢？答案是否定的．一項(xiàng)前瞻性研究［30］納入了1000例IBD患者，均同時(shí)行靶向活檢和隨機(jī)活檢，結(jié)果共發(fā)現(xiàn)140處異型增生病變，其中有12處為隨機(jī)活檢檢出，靶向活檢并未發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)患者中既往異型增生檢出史、合并原發(fā)性膽汁性肝硬化、結(jié)腸鉛管樣改變的比例明顯升高．此外，炎癥反復(fù)發(fā)生、腸腔內(nèi)息肉數(shù)量多時(shí)也會(huì)影響新型內(nèi)鏡檢出異型增生的效果．

綜上所述，UC發(fā)病率逐漸上升，UC相關(guān)結(jié)直腸癌不容忽視，需要內(nèi)鏡下規(guī)律監(jiān)測(cè)以期早防早治．近年來(lái)發(fā)展的新型內(nèi)鏡，如高分辨率內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡及聯(lián)合使用有利于異型增生的檢出，而單純NBI相比白光內(nèi)鏡未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)．以新型內(nèi)鏡技術(shù)為基礎(chǔ)開(kāi)展癌變篩查進(jìn)行靶向活檢是主流，但對(duì)于部分高?；颊咭约安糠窒⑷獗姸嚯y以實(shí)現(xiàn)高清顯示的患者，應(yīng)在靶向活檢基礎(chǔ)上結(jié)合隨機(jī)活檢．在實(shí)際臨床工作中，我們要提升病變識(shí)別的能力，規(guī)范篩查及活檢流程，因地制宜選擇合適的內(nèi)鏡檢測(cè)手段．同時(shí)，我們也相信，隨著科學(xué)技術(shù)的日新月異，新的內(nèi)鏡檢測(cè)手段會(huì)出現(xiàn)，在UC癌變篩查中會(huì)發(fā)揮更重要的作用．

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R574．6

A

2095-6894（2017）12-85-04

2017－04－09；接受日期：2017－04－25

衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)項(xiàng)目基金（201002020）

王亞楠．博士生．研究方向：炎癥性腸?。甌el：010-69154034 E-mail：qingyiwyn＠ 163．com

李景南．博士，博士生導(dǎo)師．E-mail：lijn2008＠126．com