董佳瑋，李子為，蔡金全

（哈爾濱醫(yī)科大學，黑龍江哈爾濱150081）

腦膠質瘤“綜合診斷”和治療模式的研究進展

董佳瑋，李子為，蔡金全

（哈爾濱醫(yī)科大學，黑龍江哈爾濱150081）

0 引言

腦膠質瘤是最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤，由大腦膠質細胞癌變產(chǎn)生．目前研究顯示，惡性膠質瘤年發(fā)病率約為5／100 000，每年新發(fā)病例超過14 000例，65歲以上人群中腦膠質瘤發(fā)病率明顯增高［1］．腦膠質瘤大多數(shù)呈浸潤性生長，與周圍正常組織分界不清，目前臨床診斷腦膠質瘤多局限于基礎形態(tài)學，通常采用手術、放療、化療相結合的治療方案，預后較差，極易復發(fā)或進展．WHOⅣ級膠質母細胞瘤約占原發(fā)GBM的50%，中位生存期僅14個月［2］．

腦膠質瘤患者預后受腫瘤級別、病理類型、手術切除范圍、發(fā)病年齡、KPS評分等多種因素影響．由于臨床診斷局限于膠質瘤基礎形態(tài)學，不能明確判斷膠質瘤病理類型、腫瘤生物學行為，也不能為患者預后和術后臨床治療提供太多幫助．

近年來，隨著“綜合診斷”概念的確定及診斷治療模式的升級，為腫瘤的準確診斷和劃分提供了重要的指導意義，并對相應治療計劃的制定以及治療反應的評估有較高的價值．本文將就上述腦膠質瘤“綜合診斷”及診斷治療模式的研究進行綜述．

1 腦膠質瘤“綜合診斷”的臨床應用

2014年5月1～3日國際神經(jīng)病理學會在荷蘭Haarlem召開題為“WHO's Next：A Colloquium to Guide Next Steps in Brain Tumor Classification and Grading”的會議，會議討論了如何將分子信息納入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中并達成了“ISN-Haarlem”共識，明確了“綜合診斷”的概念．為更加準確地應用于臨床診斷，“綜合診斷”的內容不僅包括了腫瘤病理類型和腫瘤級別，還納入了關鍵的分子信息［3］．根據(jù)該共識內容形成了一套更科學的用于成人的彌散膠質瘤綜合診斷方案．首先通過免疫組織化學檢測IDH1-R132H及ATRX表達狀態(tài)，表達陽性時需對染色體1p／19q狀態(tài)進行檢測，并對IDH1和IDH2突變狀態(tài)采用測序方法檢測（圖1）．根據(jù)WHO 2007版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類定義，德國癌癥研究中心對405例成人膠質瘤（包括61例少突膠質細胞瘤、63例少突星形細胞瘤，129例膠質母細胞瘤和152例星形細胞瘤）IDH、ATRX和1p／19q聯(lián)合缺失狀態(tài)進行了分析．該團隊根據(jù)“ISN-Haarlem”協(xié)議，對腦膠質瘤病理診斷進行重新評估，包括100例少突膠質細胞瘤、150例膠質母細胞瘤和155例星形細胞瘤（圖2）［4］．

圖1 腦膠質瘤“綜合診斷”流程［5］

圖2 利用分子標記物對400多例膠質瘤進行綜合診斷［5］

通過對100例帶有隨訪資料的患者預后進行分析，該團隊發(fā)現(xiàn)相比于WHO 2007版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，“綜合診斷”在預測患者無進展生存期和總生存期方面更加準確．在WHO 2007版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，由于使用了少突星形細胞瘤的診斷類型，而在生物學行為上星形細胞瘤和少突膠質瘤強烈相關，進而導致了各個中心在星形細胞瘤、少突星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤的診斷上存在很大差異．避免使用少突星形細胞瘤診斷類型后，各個中心之間的診斷差異大大縮?。虼耍啾扔赪HO 2007版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，“綜合診斷”改變了星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤的發(fā)病比例．腫瘤分類決定于生物學起源，而腫瘤級別反映了腫瘤惡性程度和進展情況，“綜合診斷”僅影響腦膠質瘤的分類，對腫瘤級別幾乎沒有影響．

腦膠質瘤“綜合診斷”的常規(guī)步驟：首先用免疫組化檢測腫瘤ATRX和IDH1-R132H狀態(tài)，幾乎所有星形細胞瘤來源的腫瘤均表現(xiàn)為ATRX缺失，且大部分表現(xiàn)為IDH1-R132H陽性．所有表達ATRX核蛋白的腫瘤均需檢測1p／19q狀態(tài)，其中星形細胞瘤來源的腫瘤表現(xiàn)為未帶有1p／19q聯(lián)合缺失，這部分腫瘤需要通過測序方法檢測IDH少見突變．表達ATRX、未帶有1p／19q聯(lián)合缺失和IDH突變的星形細胞瘤很可能是膠質母細胞瘤．而所有表現(xiàn)為1p／19q聯(lián)合缺失的腫瘤均是少突膠質細胞瘤．沒有表現(xiàn)為IDH1-R1 32H陽性的少突膠質細胞瘤不需要測序檢測IDH少見突變．

2 腦膠質瘤診斷治療模式及其展望

2016年中國腦膠質瘤協(xié)作組在國際著名癌癥期刊Cancer Letters上發(fā)表“CGCG Clinical Practice Guidelines for the Management of Adult Diffuse Gliomas”（圖3）．該指南不僅為成人腦膠質瘤患者的診斷和治療提供了完整的方案，并且為研究機構和決策部門提供了咨詢依據(jù)．腦膠質瘤需要影像學、手術、病理、放射治療、化療和支持治療等多學科的綜合治療．而且患者Karnofsky的評分、神經(jīng)功能和年齡等因素也不同程度的影響臨床決策．

圖3 腦膠質瘤術后綜合治療規(guī)范［6］

神經(jīng)影像學作為非侵入性評估手段可以準確的診斷和劃分腫瘤，并為制定患者的個性化治療方案提供幫助．計算機斷層掃描能夠顯示腫瘤相關的特征但不夠敏感，并且可能漏診小腫瘤．磁共振成像能夠更加敏感地顯示腫瘤的存在及位置，有助于明確診斷和制定治療方案．正電子發(fā)射斷層掃描在腦膠質瘤的評估和鑒別診斷中有獨特的優(yōu)勢．

手術切除作為治療腦膠質瘤必不可少的措施，在“最大安全切除”原則下，應嘗試保護患者的神經(jīng)功能．全切除術的患者一般有更好的臨床預后，而術中導航系統(tǒng)、術中磁共振成像、術中神經(jīng)電生理監(jiān)測等可以在增加切除范圍的同時降低神經(jīng)功能缺損的風險．在感覺、語言和肢體運動等重要腦功能區(qū)附近的腫瘤，可以采用術中喚醒技術，最大安全范圍切除腫瘤．對于長期癲癇病史的患者，手術切除有利于控制腫瘤引起的癲癇．根據(jù)腫瘤的大小和位置、患者的情況等，活檢或部分切除也可作為一種暫時性處理措施，其目的在于獲得足夠的腫瘤組織用于組織學和分子生物學分析．再根據(jù)患者的臨床資料、手術切除程度、組織學分級及生物學特征進一步制定術后具體的放療和化療方案．對于間變性膠質瘤和膠質母細胞瘤患者，IDH突變、1p／19q缺失和MGMT啟動子區(qū)的甲基化狀態(tài)可用于制定術后綜合治療方案［7］．

2．1 低級別腦膠質瘤治療 手術切除在低級別膠質瘤治療方案中仍是化療和放療難以取代的．美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議對成人幕上低級別浸潤性星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤應采取最大安全切除原則，最大范圍地切除腫瘤可顯著延長患者生存時間［8］．

對于無明顯臨床癥狀的低風險低級別腦膠質瘤患者（年齡≤40歲且接受全切除），可采取保守觀察治療，5年內每3～6個月復查一次MRI，5年后可每年復查一次MRI．然而，若腫瘤存在星形細胞瘤成分，患者腫瘤復發(fā)及死亡風險也會增加．早期總放療劑量 50．4～54．0 Gy，每次 1．8 Gy 是目前低級別腦膠質瘤的標準放療方案［9－10］．接受早期放療的患者的無進展生存期有明顯延長，但在總生存期上并沒有明顯改善［10］．同時早期放射治療也有利于控制患者癲癇發(fā)作［11］．

大量臨床隨機對照研究（RTOG 9802，EORTC 22033和RTOG 0424）顯示高風險的低級別腦膠質瘤患者（年齡＞40歲或沒有接受全切除）在放化療同步治療及輔助化療或僅輔助化療中獲益［12－15］．盡管相比于PCV方案，替莫唑胺作為早期方案更易耐受，但是最近研究顯示，替莫唑胺的使用會增加IDH突變型腦膠質瘤患者基因突變的風險［14，16－17］．

2．2 間變性腦膠質瘤治療 間變性星形細胞瘤（anaplastic astrocytoma，AA）、間變性少突膠質細胞瘤（anaplastic oligodendroglioma，AO）和間變性少突-星形細胞瘤（anaplastic oligoascrocytoma，AOA）統(tǒng)稱為間變性腦膠質瘤．手術切除可改善患者臨床癥狀且利于神經(jīng)功能恢復，術后可以根據(jù)腫瘤組織學類型、分子分型以及患者臨床狀態(tài)的因素輔以總劑量60 Gy 的放射治療［18］．

表型為1p／19q聯(lián)合缺失型間變性少突膠質細胞的腫瘤患者可采取化學治療，有效延長生存時間，改善預后［19－21］．而表型為 1p／19q 聯(lián)合缺失型含少突膠質細胞的腫瘤患者可受益于術后放療聯(lián)合PCV化療．相比PCV方案，TMZ在患者反應率和生存率方面沒有顯著差異且毒性更小，耐受性更好［21］．目前，TMZ用于間變性腦膠質瘤治療的臨床研究正在進行中．“CODEL”試驗旨在探討放療聯(lián)合TMZ化療是否可延長1p／19q聯(lián)合缺失型腫瘤的生存時間，并回答放療聯(lián)合TMZ化療在延長患者無進展生存時間（progress free survival，PFS）方面與放療聯(lián)合PCV化療是否有差異的問題［22］．“CATNON”試驗將顯示放療和TMZ治療（聯(lián)合和／或輔助維持治療）是否優(yōu)于單純放療．對于1p／19q聯(lián)合缺失型間變性腦膠質瘤可有多種治療方案：放療聯(lián)合PCV化療，放療聯(lián)合TMZ化療，放療聯(lián)合加輔助TMZ化療，或僅化學治療（TMZ或PCV）．對間變性腦膠質瘤，MGMT啟動子甲基化可預測IDH野生型腫瘤對烷化劑的敏感性，但對IDH突變型沒有預測價值［23］．

此外，IDH野生、1p／19q未聯(lián)合缺失型間變性少突膠質細胞瘤采用放療加PCV化療方案并未優(yōu)于單純放療或化療，特別是新診斷的1p／19q未聯(lián)合缺失型間變性腦膠質瘤［22，24－25］．NCCN 指南建議新診斷的間變性星形細胞瘤在術后放療可保守觀察，在腫瘤進展后行化學治療［8］．另一項回顧性研究［26］顯示，對于IDH突變、1p／19q未聯(lián)合缺失型腫瘤ATRX表達陽性患者，早期放療聯(lián)合PCV治療有利于患者治療．

2．3 膠質母細胞瘤治療 EORTC 26981／NCIC CE3臨床試驗［18］首次表明新診斷的膠質母細胞瘤患者經(jīng)放療聯(lián)合TMZ治療可顯著提高患者生存率．對于年齡＜70歲、新診斷的膠質母細胞瘤患者采取術后放療同步加輔助TMZ化療的標準治療方案．放射治療通常總劑量為60 Gy，分30次，范圍通常包含T1像增強區(qū)加T2像和FLAIR像異常區(qū)邊界外2～3 cm［27］．同步TMZ化療為患者放療期間接受7 d劑量75 mg／m2化療；輔助化療為患者放療后每28天接受5天劑量為 150～200 mg／m2TMZ 化療，共 6 個周期［18］．多項研究［28－30］表明，MGMT 啟動子甲基化預示著患者接受烷化劑治療生存時間更長．2012年，兩項獨立的隨機對照研究表明替莫唑胺化療與低分割放療均可被考慮作為老年膠質母細胞瘤患者的標準治療方案［31－32］．另有研究［33］表明，MGMT 啟動子甲基化的腫瘤患者接受化療后臨床預后更佳．NOA-08和Nordic臨床試驗［34］結果表明，MGMT啟動子區(qū)甲基化水平應作為常規(guī)檢測指標．

最近，中國腦膠質瘤基因組圖譜計劃（Chinese Glioma Genome Atlas，CGGA）報道認為與單純放療相比，放療聯(lián)合TMZ化療可顯著延長IDH野生型膠質母細胞瘤患者生存時間；而IDH突變型膠質母細胞瘤患者采用這兩種方案則無明顯差異［35］．IDH突變已被作為分子標記物用于繼發(fā)性膠質母細胞瘤與原發(fā)性膠質母細胞瘤的鑒別診斷．這些結果表明，IDH突變和MGMT啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)可以便于為膠質母細胞瘤患者制定治療策略．

綜上所述，腦膠質瘤“綜合診斷”概念的明確為進一步細化診斷不同類型的膠質瘤提供了科學依據(jù)及理論參考，而不同類型膠質瘤診斷治療模式的建立為不同類型膠質瘤患者的個體診療計劃提供了重要幫助．腦膠質瘤“綜合診斷”和診療模式能為更精確診斷膠質瘤，制定個體治療方案提供參考，進而指導日后的臨床治療及科研工作．

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Research advances of integrated diagnosis and treatment model of glioma

DONG Jia-Wei， LI Zi-Wei， CAI Jin-Quan
Harbin Medical University， Harbin 150081， China

As the most common intracranial primary malignant tumor， glioma has the seriously invasive capacity， leading to the unclear boundaries of tumor．The survival time of patients with glioma depends on a variety of clinical factors，such as surgical resection， age of onset， KPS Score， pathologic type and molecular marker alteration．Nowadays， the clinical diagnosis of glioma is based on morphology．Thus， it is difficult to accurately diagnose the pathological type and make a clear guidance for postoperative treatment of the tumor．With the clinical research and scientific progress， the “integrated diagnosis” comes into a new era．It will take advantage in the precise diagnosis，the guiding treatment and the improvement of the survival．It also provide effective help to investigate the pathological types of glioma and the clinical treatment model．Therefore， this review focuses on the “integrated diagnosis” of glioma and its effect on the treatment model， and provides scientific guidance for the future diagnosis and treatment of glioma， improving the prognosis and the quality of life．

glioma； integrated diagnosis； treatment model

腦膠質瘤作為最常見的顱內原發(fā)腫瘤，呈浸潤性生長，與周圍腦組織界限不清．目前腦膠質瘤患者預后取決于多種臨床因素，如手術切除范圍、發(fā)病年齡、KPS評分、病理類型和分子標記物等．當前研究表明，膠質瘤的臨床診斷多以形態(tài)學為基礎，難以準確客觀地診斷其病理類型，也不能對患者術后做出明確指導和判斷其預后．隨著臨床研究及科學進展發(fā)現(xiàn)，腦膠質瘤“綜合診斷”概念的確定及診斷治療模式的升級對膠質瘤患者的診療提供了有效的幫助，研究了膠質瘤關鍵生物學標記物，探索了腦膠質瘤病理分型以及在明確病理分型后開展的臨床治療模式．本文重點闡述腦膠質瘤“綜合診斷”和診斷治療模式，旨在為今后的膠質瘤臨床診斷及治療提供科學指導，改善患者預后，提高生存質量．

膠質瘤；綜合診斷；治療模式

R739．41

A

2095-6894（2017）12-72-05

2017－07－21；接受日期：2017－08－10

中國抗癌協(xié)會神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會神經(jīng)腫瘤研究基金（CSNO-2016-MSD12）；哈爾濱醫(yī)科大學創(chuàng)新科學研究資助項目（2017LCZX37）

董佳瑋．碩士生．E-mail：1770140451＠ qq．com

蔡金全．博士，主治醫(yī)師．研究方向：神經(jīng)外科．E-mail：caijinquan666777＠ 126．com