蔡林江 高俊杰 申春云 凌亞興

湛江中心人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 湛江 524037

·論著臨床診治·

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性腦卒中的有效性和安全性分析

蔡林江 高俊杰 申春云 凌亞興

湛江中心人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 湛江 524037

目的觀察氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性腦卒中的安全性及有效性，為進(jìn)展性腦卒中的臨床治療提供依據(jù)。方法回顧性分析130例進(jìn)展性腦卒中患者，分為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組(治療組)、單用阿司匹林治療組(對照組)，比較2組入院時(shí)、進(jìn)展后、治療14 d后的NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分。結(jié)果治療組治療14 d后NIHSS評(píng)分較對照組明顯下降，mRS評(píng)分較對照組顯著提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組不良反應(yīng)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論對進(jìn)展性腦卒中患者采用雙抗血小板治療效果明顯，能有效提高療效及日常生活能力，且安全性較高。

氯吡格雷；阿司匹林；雙抗血小板；進(jìn)展性腦卒中；安全性

進(jìn)展性腦卒中占腦梗死的15%～40%[1]，進(jìn)展性腦卒中導(dǎo)致神經(jīng)功能的進(jìn)行性惡化，病死率和傷殘率增加，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良預(yù)后。我們近年來采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性腦卒中取得較好效果。

1 資料和方法

1．1一般資料經(jīng)湛江中心人民醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，選擇2013-01—2016-12住院的130例進(jìn)展性腦卒中患者，隨機(jī)分為治療組65例和對照組65例。治療組男30例，女35例；年齡50～90(65.9±13.1)歲。對照組男39例，女26例；年齡40～79(52.3±13.4)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2入選及排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性腦梗死患者；(2)符合 2005年全國腦血管病防治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)入院時(shí) NIHSS評(píng)分<8分；(4)卒中進(jìn)展發(fā)生在6 h～1周；(5)進(jìn)展定義為 NIHSS 評(píng)分增加2分以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患活動(dòng)性潰瘍或近期胃腸道出血；(2)對氯吡格雷有過敏史；(3)隨機(jī)分組前 1周內(nèi)規(guī)則口服抗凝劑或抗血小板藥物；(4)嚴(yán)重肝、腎功能不全或心、肺疾病；(5)合并惡性腫瘤；(6)合并凝血功能障礙或全身性出血疾病；(7)合并血小板或中性粒細(xì)胞減少疾病；(8)服用影響血小板功能的非甾體類藥物。

1．3方法治療組隨機(jī)分組后即刻服用阿司匹林(拜耳公司，拜阿司匹靈片)100 mg，1次/d；氯吡格雷(賽諾菲公司，波立維)75 mg，1次/d，7 d后停用。對照組隨機(jī)分組后即刻服用阿司匹林(拜耳公司，拜阿司匹靈片)100 mg，1次/d。所有患者出院后建議 3 個(gè)月內(nèi)規(guī)律服用阿司匹林，除非有禁忌證。所有患者均簽署知情同意書。

1．4觀察指標(biāo)觀察治療后2周的療效；統(tǒng)計(jì)2組患者神經(jīng)功能缺損程度，對比獨(dú)立生活能力(mRS評(píng)分)。神經(jīng)功能缺損程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)定，分?jǐn)?shù)越低表示患者神經(jīng)功能缺損程度越輕。修正Rankin量表(mRS)評(píng)定預(yù)后及獨(dú)立生活能力，mRS 0～3級(jí)為預(yù)后良好，4～5級(jí)為預(yù)后不良。

1．5安全性評(píng)估與安全性相關(guān)的事件是出血并發(fā)癥，分為危及生命的出血、嚴(yán)重出血或輕微出血三類；血小板減少癥：血小板計(jì)數(shù)<100×l09個(gè)/L；白細(xì)胞減少癥：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109個(gè)/L；藥物不良反應(yīng)，如腹瀉、皮疹、肝腎功能損害等。

2 結(jié)果

2．1 2組NIHSS評(píng)分比較患者入院時(shí)、進(jìn)展后NIHSS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療14 d后NIHSS評(píng)分較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．2 2組mRS評(píng)分比較治療2周后，治療組預(yù)后良好率較對照組明顯升高，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.37，P<0.01)。見表2。

表1 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較分)

表2 2組mRS分級(jí)情況比較 [n(%)]

2．3 2組安全性比較研究期間，治療組患者發(fā)生嚴(yán)重出血2例，輕微出血2例，血小板減少1例，白細(xì)胞減少1例，皮疹1例，腹瀉1例，肝腎功能損害2例。對照組發(fā)生嚴(yán)重出血1例，輕微出血1例，皮疹1例，2組患者均未出現(xiàn)危及生命的安全事件，總不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P>0.05)。2組患者的不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療，均得到緩解，均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，相關(guān)治療終止。

3 討論

進(jìn)展性腦卒中指缺血性腦卒中發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀在一段時(shí)間內(nèi)呈漸進(jìn)性加重，一般認(rèn)為，NIHSS減少2 分以上定義為進(jìn)展性腦卒中[1]；早期進(jìn)展性腦卒中為發(fā)病2 d內(nèi)癥狀仍逐漸進(jìn)展者，晚期進(jìn)展性腦卒中為發(fā)病3～7 d內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征仍逐漸進(jìn)展者[2]。進(jìn)展性腦卒中作為急性腦梗死的一種特殊類型，由于其發(fā)病因素復(fù)雜多樣性，目前尚無控制進(jìn)展性腦卒中的有效手段。

進(jìn)展性腦卒中的危險(xiǎn)因素主要分為兩大類：一是血栓進(jìn)展性因素，二是非血栓進(jìn)展性因素。動(dòng)脈粥樣硬化是血栓進(jìn)展性因素中的主要原因[3]，粥樣斑塊形成可導(dǎo)致動(dòng)脈管腔結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而導(dǎo)致局部血流減慢或產(chǎn)生湍流，易使血小板等促凝因子附壁、聚集，促進(jìn)血栓的形成及進(jìn)展。在血栓因素導(dǎo)致的卒中進(jìn)展或復(fù)發(fā)病理過程中，血小板活化起到關(guān)鍵作用，阿司匹林可降低環(huán)氧酶活性，是抗血小板聚集的常規(guī)藥物[4]，但臨床中發(fā)現(xiàn)部分患者存在阿司匹林抵抗[5]。Kojuri等[6]發(fā)現(xiàn)，阿司匹林抵抗與其劑量無明顯的相關(guān)性。因此，盲目地增加阿司匹林劑量治療進(jìn)展性腦卒中可能風(fēng)險(xiǎn)大于獲益。氯吡格雷可通過與血小板表面ADP(P2Y12)受體結(jié)合，讓血小板聚集有關(guān)的酶活性受阻，并達(dá)到阻斷血小板聚集的目的[7]。但近年來隨著阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗的發(fā)現(xiàn)[8]，單用阿司匹林或氯吡格雷治療進(jìn)展性卒中的效果并不理想，越來越多的小規(guī)模單中心研究表明[9-11]，雙抗治療對于頸動(dòng)脈斑塊微栓子脫落有效，從而預(yù)防卒中進(jìn)展或復(fù)發(fā)。然而，雙抗治療一直未被指南列為一級(jí)推薦，2013-02王擁軍教授主導(dǎo)的CHANCE研究[12]結(jié)果在夏威夷正式宣布，2013-06 CHANCE研究在NEJM上正式發(fā)表，之后改寫了全球腦血管病臨床指南，腦血管病治療進(jìn)入聯(lián)合抗血小板時(shí)期。黃家星教授等基于CHANCE結(jié)果對全球缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作早期抗血小板治療方案的研究進(jìn)行了薈萃分析，共包括14項(xiàng)研究，9 012例治療對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合抗血小板治療可降低31%的卒中復(fù)發(fā)或進(jìn)展，同時(shí)不顯著增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。此外，國外大量系統(tǒng)分析也表明了短程阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療TIA及卒中相對于單聯(lián)抗血小板治療的療效顯著且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。

榮良群等[16]基于卒中注冊的14 d內(nèi)雙抗治療進(jìn)展性腦卒中顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療較單用阿司匹林更能顯著改善患者長期預(yù)后，且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。楊秀娟等[17]觀察116例進(jìn)展性腦卒中患者，同樣發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進(jìn)展性腦梗死可阻止病情進(jìn)展，降低致殘率，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。從本研究可以看出，治療組2周后的NIHSS評(píng)分明顯低于對照組，mRS評(píng)分明顯高于對照組，說明聯(lián)合用藥形成雙重抗血小板的效果，能有效減輕神經(jīng)功能缺損程度，提高患者日常生活能力，而且不良反應(yīng)少，安全性高，與國內(nèi)外研究基本吻合。

對進(jìn)展性腦卒中患者采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗血小板治療效果明顯，能有效提高療效及日常生活活動(dòng)能力，改善神經(jīng)功能缺損程度，不良反應(yīng)少，可嘗試臨床推廣應(yīng)用。但在雙抗治療過程中仍有發(fā)生顱內(nèi)大出血的風(fēng)險(xiǎn)，特別是高齡合并較多基礎(chǔ)疾病的患者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，需要密切關(guān)注患者情況，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理?？紤]到本研究樣本量較小，有待進(jìn)行多中心、雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估其安全性及有效性。

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Thesafetyandefficacyofclopidogrelcombiningwithaspirininthetreatmentofstrokeinprogression

CAILinjiang，GAOJunjie，SHENChunyun，LINGYaxing

DepartmentofNeurology，theCentralPeople'sHospitalofZhanjiang，Zhanjiang524037，China

ObjectiveTo observe the safety and efficacy in the treatment of stroke in progression (SIP) by clopidogrel combining with aspirin，and to provide evidence for clinical treatment of SIP．MethodsTotally 130 SIP patients were retrospectively analyzed．The patients were divided into two groups，the group treated by clopidogrel combining with aspirin (treatment group)，and the one by merely aspirin (control group)．The two groups were compared in terms of NIHSS score and mRS score in three periods-when they just came to the hospital，began to receive treatment，and 14 days after they were treated．ResultsAfter treatment，comparing with control group，the NIHSS score of treatment group after 14 days decreased obviously，while mRS score increased significantly．The two differences of the two groups were of statistical significance (P<0.05)．However，adverse reaction among the two therapy was of no statistical significance(P>0.05)．ConclusionDual antiplatelet therapy is effective in the treatment of SIP，which can improve the efficacy and patients' daily living ability．What's more，it is of good safety．

Clopidogrel；Aspirin；Dual antiplatelet；Stroke in progression；Safety

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.21.007

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項(xiàng)目(No．B201511)

蔡林江(1985-)，男，碩士，主治醫(yī)師。研究方向：腦血管病、神經(jīng)介入。Email：364351628@qq．com

R743.3

A

1673-5110(2017)21-0027-03

(收稿2017-02-27)

夏保軍