凌奕文，張復(fù)華，楊國雷，牛國敏，潘煥玉，于嗣儉

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴自身抗體表達(dá)的ITP療效觀察

凌奕文，張復(fù)華，楊國雷，牛國敏，潘煥玉，于嗣儉

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

目的 探討環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴自身抗體表達(dá)的特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的療效。方法 選取37例初發(fā)伴自身抗體表達(dá)的ITP患者納入研究，隨機分為對照組18例與試驗組19例。對照組給予標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素治療；試驗組給予標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，加用CTX周期治療2～4個月。結(jié)果 試驗組的有效率68.4%高于對照組61.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組的中位完全反應(yīng)持續(xù)時間752 d長于對照組635 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。試驗組復(fù)發(fā)率18.2%較對照組54.5%低，試驗組進(jìn)展為AID比例5.3%比對照組33.3%低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴自身抗體表達(dá)的ITP患者，完全反應(yīng)持續(xù)時間、復(fù)發(fā)率及進(jìn)展為AID的概率均優(yōu)于單純糖皮質(zhì)激素方案，且不良反應(yīng)少，耐受性好。

環(huán)磷酰胺；特發(fā)性血小板減少性紫癜；自身抗體

特發(fā)性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）是一種以血小板（PLT）生成減少和/或PLT過度破壞為特點的自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）。免疫因素介導(dǎo)的巨核細(xì)胞成熟障礙是導(dǎo)致其PLT生成減少的重要原因，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自身抗體介導(dǎo)的PLT破壞則是PLT破壞增多的重要原因[1]。伴有自身抗體表達(dá)的ITP患者，具備向系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等系統(tǒng)性疾病轉(zhuǎn)化可能，其發(fā)病機制更加復(fù)雜，復(fù)發(fā)率較單純ITP患者更高，臨床上需要有效的治療手段降低其復(fù)發(fā)率。本團(tuán)隊既往報道若干方案治療難治性ITP患者[2]，在ITP治療領(lǐng)域積累了一定經(jīng)驗，現(xiàn)就環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴自身抗體表達(dá)的ITP患者療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2013年6月于南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院住院治療的初發(fā)伴自身抗體表達(dá)的ITP患者37例，其中男12例，女25例，年齡17～55歲，平均年齡（33.8±10.5）歲。

所有患者均符合文獻(xiàn)[3]中ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時伴有以下一種或多種自身抗體表達(dá)：抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）、抗可提取核抗原的抗體[抗ENA抗體，包括抗史密斯抗體（Sm）、抗核糖核蛋白體（RNP）抗體、抗干燥綜合征A/B（SSA/Ro或SSB/La）抗體、抗硬皮病-70（Scl-70）抗體、抗Jo-1抗體]，且未能達(dá)到系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、多發(fā)性肌炎及皮肌炎等系統(tǒng)性AID的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎等重要器官功能異常者；②合并重癥感染；③妊娠；④血栓病史；⑤失訪患者。兩組年齡、性別、病程、自身抗體表達(dá)、發(fā)病PLT計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1 對照組與試驗組患者臨床資料比較（x±s）

1.2 研究方法 37例患者隨機分為對照組18例與試驗組19例。所有患者初始治療均予標(biāo)準(zhǔn)劑量的糖皮質(zhì)激素治療：潑尼松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020689）1 mg/（kg·d），或等效地塞米松、甲強龍，試驗組在此基礎(chǔ)上加用CTX（Baxter,國藥準(zhǔn)字H20110407）連續(xù)治療，方案為250～400 mg/m2，qw，16次。兩組均根據(jù)臨床出血情況及PLT水平，決定是否給予丙種球蛋白沖擊及PLT輸注。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照ITP國際工作組2007年制定的療效標(biāo)準(zhǔn)[4]。完全反應(yīng)（CR）：治療后PLT≥100×109/L且無出血；有效（R）：治療后PLT≥30×109/L且至少比基礎(chǔ)PLT增加2倍，且沒有出血；無效（NR）：治療后PLT＜30×109/L或者PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。

完全反應(yīng)持續(xù)時間：首次達(dá)到CR至末次隨訪CR的時間。復(fù)發(fā)：①若患者原來為CR，當(dāng)PLT＜100×109/L或出血；②若患者原來為R，當(dāng)PLT＜30×109/L或PLT增加不到基礎(chǔ)值2倍或有出血。有效率以CR+R來計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均用統(tǒng)計軟件SPSS 15.0處理，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，組間率（%）的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各項指標(biāo)比較 療效：試驗組有效率（68.4%）大于對照組（61.1%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。試驗組中位完全反應(yīng)持續(xù)時間（752 d）大于對照組（635 d），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪至2015年6月底，試驗組復(fù)發(fā)率（18.2%）較對照組（54.5%）低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組進(jìn)展為AID比例（5.3%）比對照組（33.3%）低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 對照組與試驗組患者有效率（n）

表3 對照組與試驗組患者完全反應(yīng)持續(xù)時間、復(fù)發(fā)率、進(jìn)展為AID例數(shù)

2.2 不良反應(yīng) 小劑量CTX治療不良反應(yīng)均比較輕微且可耐受，主要包括乏力（5/19），惡心（4/19），轉(zhuǎn)氨酶升高（2/19），皮疹（1/19），無骨髓抑制，無出血性膀胱炎，無嚴(yán)重肝腎功能損害。對照組不良反應(yīng)主要包括乏力（3/18），上腹不適（2/18），失眠（2/18）。兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。至于CTX對生殖系統(tǒng)的損害及是否導(dǎo)致第二腫瘤發(fā)生有待更長時間的觀察隨訪。

3 討論

ITP是一種自身免疫性疾病，現(xiàn)認(rèn)為該病的發(fā)生主要是由免疫因素介導(dǎo)的巨核細(xì)胞成熟障礙與細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自身抗體介導(dǎo)的PLT破壞所致。而伴有陽性自身抗體表達(dá)的ITP患者，具備向系統(tǒng)性AID轉(zhuǎn)化可能，本研究發(fā)現(xiàn)共有5例患者轉(zhuǎn)化為AID，概率為13.5%。糖皮質(zhì)激素具有改善巨核細(xì)胞成熟障礙及促進(jìn)血小板釋放，抑制自身抗體的產(chǎn)生，減少單核巨噬細(xì)胞對血小板破壞等多種效應(yīng)，因此，長期以來，糖皮質(zhì)激素仍是治療ITP的首選藥物，總有效率約2/3，復(fù)發(fā)率約11%～35%[5]。易復(fù)發(fā)的特性促使臨床醫(yī)生尋找降低復(fù)發(fā)率措施，如CTX，環(huán)孢素，長春新堿等。

CTX是一種烷化劑，對多種腫瘤有明顯的抑制作用，近年來因證實它有免疫抑制作用而用于多種AID的治療，已取得明顯療效[6]。CTX用于治療ITP也有較長的歷史，可抑制T、B淋巴細(xì)胞的功能及增殖，抑制自身抗體的產(chǎn)生。CTX起效較慢，但作用更持久，與糖皮質(zhì)激素起效快作用短暫形成互補。研究報道，CTX治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜取得一定療效[7]。張延順等[8]發(fā)現(xiàn)，采用大劑量CTX（1.0～1.5 g/m2，每月1次，1～4次）治療復(fù)發(fā)難治ITP患者亦取得一定療效。歐陽賢鳳等[7]發(fā)現(xiàn)，小劑量CTX（0.1 g×14 d）聯(lián)合白介素-11治療復(fù)發(fā)ITP患者取得一定療效。而對于伴自身抗體陽性表達(dá)的ITP患者，初發(fā)時即加用CTX對于ITP疾病的轉(zhuǎn)歸的影響，尚未見有研究報道。本研究采用的CTX周期治療，既避免了大劑量CTX的毒副作用（骨髓抑制、肝腎毒性、出血性膀胱炎等），又延長了患者的用藥時間，盡可能發(fā)揮CTX作用持久的特性，糾正伴自身抗體表達(dá)的ITP的免疫紊亂狀態(tài)。雖然有效率無明顯的提升，但加用CTX治療組中位完全反應(yīng)持續(xù)時間優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素組，并能減少復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)化為AID的概率，提示加用CTX治療對維持伴自身抗體表達(dá)的ITP療效有積極意義，且不良反應(yīng)較少，耐受性好。

綜上所述，CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴自身抗體表達(dá)的ITP患者，完全反應(yīng)持續(xù)時間、復(fù)發(fā)率及進(jìn)展為AID的概率均優(yōu)于單純糖皮質(zhì)激素方案，且不良反應(yīng)少，耐受性好。

[1] Hou M.Update on idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Chin J Hematol,2012,33(9):697-698.

[2] 楊國雷,張復(fù)華,凌奕文,等.環(huán)孢霉素A聯(lián)合重組人白介素-11治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的療效分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2013(7):15-16.

[3] Thrombosis and Hemostasis Group,Hematology Societ.Consensus of Chinese experts on diagnosis and treatment of adult primary immune thrombocytopenia[J].Chin J Hematol,2011,32(3):214-216.

[4] Provan D,Stasi R,Newland AC,et al.International consensusreportontheinvestigationandmanagement of primary immune thrombocytopenia[J].Blood,2010,115:168-186.

[5] 魏昱,侯明.皮質(zhì)激素治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的再評價[J].臨床內(nèi)科雜志,2010(27):369-372.

[6] 馮慧宇,劉衛(wèi)彬,黃鑫,等.小劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Ⅰ/Ⅱ型重癥肌無力的療效與安全性觀察[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012(92):2323-2326.

[7] 歐陽賢鳳,胡飛,羅萍,等.小劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合白介素-11治療特發(fā)性血小板減少性紫癜患者的療效觀察[J].中外健康文摘,2013(7):171-172.

[8] 張延順,楊立新,承林,等.大劑量環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)性血小板減少性紫癜40例分析[J].中國基層醫(yī)藥,2004(11):47-48.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.35.037