耿麗蘋，馮立民，王 馨，段雪英，王曉梅，王增武

·診治分析·

傳統(tǒng)復(fù)方降壓藥對(duì)高血壓患者空腹血糖的影響

耿麗蘋1，馮立民2，王 馨3，段雪英4，王曉梅5，王增武3

目的觀察復(fù)方利血平氨苯喋啶片(北京降壓0號(hào))和復(fù)方利血平片(復(fù)方降壓片)對(duì)輕中度高血壓患者降壓療效及其對(duì)空腹血糖的影響。方法將256例輕、中度高血壓患者隨機(jī)分成兩組，其中北京降壓0號(hào)組130例，復(fù)方降壓片組126例，服藥前后測(cè)量?jī)山M患者的血壓、空腹血糖。結(jié)果與服藥前比較，兩組患者服藥2年后收縮壓和舒張壓均顯著下降，空腹血糖輕度升高(北京0號(hào)為0.27mmol/L，復(fù)方降壓片為0.47mmol/L，P<0.05)。服藥2年后兩組患者空腹血糖異常者由基線時(shí)的9.8%增至12.1%，北京降壓0號(hào)組糖尿病發(fā)病率為5.4%，而復(fù)方降壓片為7.9%(P<0.05)?；€正常、治療后空腹血糖異常的患者，其空腹血糖基線水平高于基線、治療后均正常的患者。結(jié)論復(fù)方抗高血壓制劑能夠有效控制血壓，但應(yīng)警惕血糖的變化，尤其是基線水平高的患者。

北京降壓0號(hào)；復(fù)方降壓片；高血壓；空腹血糖

臨床上高血壓患者中約50%存在胰島素抵抗，研究表明有些抗高血壓藥物在使用過(guò)程中對(duì)血糖、血脂代謝產(chǎn)生明顯的不良影響，從而加重了血管損傷，誘發(fā)心腦血管事件[1，2]，因此選擇降壓藥時(shí)不但要考慮降壓效果，還應(yīng)重視其對(duì)糖脂代謝的影響。北京降壓0號(hào)和復(fù)方降壓片是我國(guó)傳統(tǒng)的復(fù)方降壓藥，長(zhǎng)期口服療效較好、價(jià)格低廉、副作用少，易被患者接受[3～5]，但該類藥物對(duì)糖代謝的影響報(bào)道不一，多數(shù)報(bào)道其對(duì)血糖無(wú)不良影響[6]，但也有研究表明其可引起高血壓患者空腹血糖不同程度的升高，有誘發(fā)糖尿病的傾向[7]。因此，本文旨在探討復(fù)方降壓藥對(duì)基線空腹血糖小于7.0mmol/L的非糖尿病高血壓患者空腹血糖的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2008年10月至2009年1月期間就診于北京密云和延慶11家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(站)的輕、中度原發(fā)性高血壓患者(血壓水平為I級(jí)140～159/90～99mmHg和2級(jí)160～179/100～109mmHg，包括正在接受藥物治療但血壓仍在上述范圍者)，年齡45～75歲；具備1項(xiàng)或1項(xiàng)以上影響高血壓患者預(yù)后的心血管病危險(xiǎn)因素：年齡>65歲、目前吸煙者(>10支/天)、超重或肥胖、血脂異常、早發(fā)心血管病家族史等。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、急性心腦血管事件發(fā)作(發(fā)作3個(gè)月內(nèi))、不穩(wěn)定型心絞痛、嚴(yán)重肝腎臟疾病、糖尿病和惡性腫瘤等其他嚴(yán)重疾病。入選者自愿參加此次臨床研究，并簽署知情同意書。該研究方案與知情同意書經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。其中基線空腹血糖小于7.0mmol/L的非糖尿病患者為本文的研究對(duì)象，共計(jì)256例。

1.2 方法：采用前瞻性隨機(jī)開放平行對(duì)照的研究方法。所有患者先停用原降壓藥2周(主管醫(yī)生認(rèn)為患者不宜停用2周者，可提前入組或不建議入選)，然后隨機(jī)分成北京降壓0號(hào)組(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司)和復(fù)方利血平片組(常州制藥廠有限公司)，兩組年齡、身高、腰圍、心率、血壓、血糖、生化檢查和電解質(zhì)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，治療時(shí)間為24個(gè)月。起始劑量北京降壓0號(hào)為半片1次/天，復(fù)方利血平片1片，3次/天。第2周門診血壓≥140/90mmHg者，北京降壓0號(hào)可改用1片，1次/天，復(fù)方利血平片可改用2片，3次/天，此劑量為研究用藥的最大用藥劑量。隨后第4周血壓仍未達(dá)標(biāo)(≥140/90mmHg)者，兩組可以加用1～2種除本組藥物外的其它一線藥物。

1.3 觀察指標(biāo)：(1)體重、身高和腰圍所有患者在治療前和治療12、24個(gè)月分別測(cè)量。(2)血壓由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的具有臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員。測(cè)量均嚴(yán)格按照《心血管病流行病學(xué)調(diào)查方法手冊(cè)》[8]的要求進(jìn)行。進(jìn)行本研究分別于治療前2周、治療后2周和1、2、3、6、9、12、15、18、21、24個(gè)月按上述方法測(cè)量患者血壓。(3)空腹血糖所有患者在治療前和治療12、24個(gè)月后采血，標(biāo)本均由指定醫(yī)院的檢驗(yàn)科檢測(cè)，并有質(zhì)控血標(biāo)本參照。(4)電解質(zhì)、血脂、肝腎功能等在治療前和治療后不同時(shí)間段采血，標(biāo)本均由指定醫(yī)院的檢驗(yàn)科檢測(cè)，并有質(zhì)控血標(biāo)本參照。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)：降壓效果，包括顯效：舒張壓下降≥10mmHg并降至正?；蛳陆?20mmHg；有效：舒張壓下降雖未達(dá)到10mmHg但降至正?；蛳陆?0～19mmHg；無(wú)效：未達(dá)到上述水平者?？傆行?顯效率+有效率?？崭寡钦{(diào)節(jié)受損：6.1≤空腹血糖<7.0mmol/L或餐后2h血糖<7.8mmol/L；糖尿?。嚎崭寡恰?.0mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L(或隨機(jī)血糖)，空腹血糖異常包括空腹血糖調(diào)節(jié)受損和糖尿病。

2 結(jié)果

2.1 基線特征：降壓0號(hào)組患者體重、舒張壓高于復(fù)方降壓片組(P<0.05)，見表1。

表1 高血壓患者基線臨床特征

組 別空腹血糖(mmol/L)尿酸(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL＿C(mmol/L)血鉀(mmol/L)血鈉(mmol/L)血氯(mmol/L)降壓0號(hào)組527±05726628±8900189±145505±087148±036445±03814349±89410598±256復(fù)方降片組528±05927437±7646207±151528±099148±036441±03814429±18310571±244

注：與復(fù)方降壓片組比較*P<0.05

2.2 兩組抗高血壓藥治療前后療效的比較：與服藥前比較，兩組患者收縮壓和舒張壓服藥后均顯著下降，降壓0號(hào)組顯效率、總有效率和控制率均高于復(fù)方降壓片組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 復(fù)方制劑抗高血壓治療療效的比較[例(%)]

2.3 兩組抗高血壓藥治療前后血糖的變化比較：與服藥前比較，兩組患者服藥24個(gè)月后糖尿病患者所占比例增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 復(fù)方抗高血壓藥治療前后糖尿病患者數(shù)量的變化[例(%)]

注：與服藥前比較*P<0.05

降壓0號(hào)組患者在服藥后24個(gè)月空腹血糖水平較服藥前升高了0.27mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而復(fù)方降壓片組患者升高了0.47mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療期間，降壓0號(hào)組和復(fù)方降壓片組各有18人空腹血糖由正常轉(zhuǎn)為異常。兩組中基線正常、治療后血糖異常的患者，其基線血糖水平均高于基線、治療后均正常的患者，降壓0號(hào)組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后不同狀況空腹血糖水平的構(gòu)成(%)及變化(mmol/L)

注：與服藥前比較▲P<0.05；與基線、治療后均正常者比較*P<0.05

2.4 血壓水平變化與空腹血糖水平變化：服藥24個(gè)月后血壓達(dá)標(biāo)患者中空腹血糖異?；颊叩谋壤c血壓不達(dá)標(biāo)血糖異常的患者比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；降壓有效的患者中血糖異常的比例與降壓無(wú)效的血糖異?；颊叩谋壤町悷o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 服藥24個(gè)月后血壓水平變化與空腹血糖水平變化關(guān)系分析[例(%)]

3 討論

北京降壓0號(hào)和復(fù)方降壓片兩者在構(gòu)成組份上比較相似，均含有小劑量利尿劑氫氯噻嗪。研究表明，長(zhǎng)期服用噻嗪類利尿劑可使糖耐量惡化，增加胰島素抵抗和引起高胰島素血癥。因此，利尿劑一般禁用或慎用于糖尿病患者[8]。但也有專家認(rèn)為小劑量利尿劑對(duì)血糖影響有限。有學(xué)者采用小劑量氫氯噻嗪片治療糖尿病合并輕中度高血壓患者，收縮壓及舒張壓均有顯著下降，對(duì)血糖、血脂等指標(biāo)僅有輕度影響[9～11]。目前多數(shù)復(fù)方降壓藥都含有小劑量的利尿劑，對(duì)血糖影響不顯著，安全性較高。何朝珠等[12]發(fā)現(xiàn)39例原發(fā)性高血壓患者服用降壓0號(hào)8周后血糖在治療前后分別為(5.73±0.13)mmol/L和(6.04±0.12)mmol/L，血糖升高0.31mmol/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究在觀察藥物降壓效果的同時(shí)，也分析了治療期間血糖變化，服用北京降壓0號(hào)的患者2年后血糖水平較基線升高0.2mmol/L，與上述研究類似，而低于本研究復(fù)方降壓片組(0.4mmol/L)。而基線正常、治療后異常的患者，其基線血糖水平高于基線與治療后均正常的患者，提示基線血糖水平較高的患者，更容易發(fā)生血糖異常，在選取藥物時(shí)要警惕。

影響血糖的因素除藥物外，還包括飲食、運(yùn)動(dòng)、情緒、飲酒、吸煙以及遺傳等因素。本研究在基線時(shí)調(diào)查了飲食、飲酒、吸煙、運(yùn)動(dòng)等情況，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)飲食生活方式比干預(yù)前更加合理，對(duì)血糖的影響不明顯。本研究中使用的藥物中基本不包括對(duì)血糖有明顯升高的藥物，其中加用的其它一線藥物ACEI和CCB對(duì)血糖不但沒(méi)有不良影響，ACEI還可具有降糖作用。

有研究表明2008年臺(tái)灣糖尿病標(biāo)化發(fā)病率8.23%[13]，美國(guó)2008年年齡標(biāo)化后男性糖尿病發(fā)病率為8.4%，女性為8.1%[14]，均高于本研究人群年發(fā)病率3.3%。我國(guó)盡管沒(méi)有糖尿病的發(fā)病資料，但資料顯示2008年糖尿病患病率9.7%[15]。因而在警惕藥物的潛在作用的同時(shí)，人群中糖尿病自然發(fā)生率也是不可忽視的混雜因素。研究證實(shí)高血壓與糖尿病的伴隨比例較高，而且在一定程度上互為危險(xiǎn)因素，加劇疾病的發(fā)生發(fā)展。

由于本研究沒(méi)有正常對(duì)照組，藥物與血糖水平相關(guān)性也是基于亞組分析結(jié)果，加之樣本量有限、觀察時(shí)間較短，因而具有一定的局限性。在納入的研究對(duì)象中排除了已經(jīng)確診的糖尿病患者，目的是觀察藥物對(duì)新發(fā)糖尿病的影響。

總之，傳統(tǒng)復(fù)方降壓藥能夠有效地控制血壓，但因含有利尿劑，應(yīng)警惕血糖水平的變化，尤其是血糖水平已經(jīng)升高的患者。同樣，對(duì)于利尿劑用量大、時(shí)間久的患者更要關(guān)注血糖水平的變化。

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1.102100 北京市延慶區(qū)婦幼保健院；2.101500 首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院；3.100037 國(guó)家心血管病中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院社區(qū)防治部；4.102500 北京燕化醫(yī)院；5.100085 北京大清生物技術(shù)有限公司

1.耿麗蘋(1963_)，副主任醫(yī)師；2.馮立民(1969_)，副主任醫(yī)師；3.王馨(1977_)，助理研究員，以上作者具有同等貢獻(xiàn)，共為第一作者

王增武，主任醫(yī)師，E_mail：wangzengwu@foxmail.com

R544.1

B

1009_816X(2017)04_0302_04

10.3969/j.issn.1009_816x.2017.04.19

2017_2_18)