馬爻芳，王銳，聶澤強(qiáng)，李樂，段麗祥，侯相麟

(1.運(yùn)城市中心醫(yī)院，山西 運(yùn)城 044000；2.山西省運(yùn)城軍分區(qū)離職干部休養(yǎng)所，山西 運(yùn)城 044000)

以硼替佐米為主方案治療多發(fā)性骨髓瘤腎損傷的臨床研究

馬爻芳1*，王銳2，聶澤強(qiáng)1，李樂1，段麗祥1，侯相麟1

(1.運(yùn)城市中心醫(yī)院，山西 運(yùn)城 044000；2.山西省運(yùn)城軍分區(qū)離職干部休養(yǎng)所，山西 運(yùn)城 044000)

目的：觀察硼替佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺(BDT)治療骨髓瘤腎損害患者的療效。方法：選擇初診多發(fā)性骨髓瘤(MM)合并腎損傷接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺治療的患者26 例，觀察用藥后療效及腎損害恢復(fù)情況。對其中9 例患者行腎活組織檢查明確病理類型。結(jié)果：26 例患者中，MM治療的總體有效率為76.9%，其中完全反應(yīng)率為19.2%，非常好的部分反應(yīng)率為30.8%，部分反應(yīng)率為26.9%，腎功能恢復(fù)的總體反應(yīng)率為76.9%。9 例腎活檢的病理分型分別為管型腎病5 例，淀粉樣變性4 例。其中3 例以腎病綜合征為首發(fā)癥狀，經(jīng)硼替佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺治療后仍有明顯的低蛋白血癥和非選擇性蛋白尿，給予足量足療程的糖皮質(zhì)激素治療后患者癥狀改善。結(jié)論：BDT方案治療伴有腎損害的MM患者安全、療效好，且能很好逆轉(zhuǎn)腎功能，不良反應(yīng)可耐受。但是對有腎病綜合征表現(xiàn)的患者給予足量足療程糖皮質(zhì)激素可能會很好地改善低蛋白血癥。

多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；腎損傷；低蛋白血癥

*本文通訊作者：馬爻芳

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，占血液系統(tǒng)腫瘤第二位(約占13%)[1]，仍不可治愈。目前新型藥物的出現(xiàn)很大程度上改善了MM患者的生存[2-3]。腎損害是MM患者的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重的腎損害與較高的病死率相關(guān)[4]。因此，積極治療MM腎損害與提高患者生活質(zhì)量、改善生存密切相關(guān)。我院對26 例MM腎損害患者采用BDT(硼替佐米、地塞米松和沙利度胺)方案進(jìn)行治療，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年9月—2015年12月初診為多發(fā)性骨髓瘤合并腎功能不全的患者26 例，所有患者均符合血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。26例患者中，男16例，女10 例，年齡49～81 歲；IgG型11 例(IgGκ型5 例，IgGλ型6例)，IgA型7例(IgAκ型3例，IgAλ型4 例)，輕鏈型8 例(κ型3 例，λ型5 例)。血肌酐(Scr)lt;445μmol/L者19例，Scr≥445μmol/L者7 例。26 例患者中行腎臟穿刺做病理檢查9 例，均有不同程度蛋白尿，其中IgAλ型2例，IgG κ型1例，IgGλ型1例，λ型3例，κ型2例；管型腎病5 例，淀粉樣變性4 例。Durie-Salmon(D-S)分期：Ⅱ期6 例，Ⅲ期20 例；國際分期系統(tǒng)(ISS)標(biāo)準(zhǔn)分期：Ⅱ期4 例，Ⅲ期22 例。

1.2 治療方法

所有患者均接受如下治療：硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天靜脈注射；地塞米松20 mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12天，靜脈滴注；沙利度胺每次100 mg，每天1次，持續(xù)口服至疾病進(jìn)展；有MM骨病者每月應(yīng)用二膦酸鹽治療1 次，半年后每隔2 個(gè)月應(yīng)用1 次至1.5 年，每療程治療前后均行血常規(guī)、肝腎功、血鈣、尿便常規(guī)檢查，每療程前均復(fù)查血清免疫球蛋白定量、血尿免疫固定電泳、血清蛋白電泳及血β2微球蛋白測定、心電圖、胸片檢查，治療中給予保護(hù)胃黏膜、保肝、營養(yǎng)神經(jīng)、堿化、水化等，監(jiān)測血壓、血糖，2 個(gè)療程后復(fù)查骨髓穿刺、骨髓活檢、免疫分型。治療過程中及治療后觀察不良反應(yīng)。

1.3 療效評估

參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的多發(fā)性骨髓瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]，分為完全反應(yīng)(CR)、非常好的部分反應(yīng)(VGPR)、部分反應(yīng)(PR)、微小反應(yīng)(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)。所有治療患者完成2 個(gè)療程后進(jìn)行綜合評價(jià)，若未達(dá)到CR則延續(xù)到4 個(gè)療程后再進(jìn)行評價(jià)。達(dá)到PR以上為治療有效。在給藥開始至給藥結(jié)束后10 d評估不良反應(yīng)情況，評估標(biāo)準(zhǔn)參照國際腫瘤組織毒副作用統(tǒng)一命名法的標(biāo)準(zhǔn)(NCI.CTCAE) 4.0進(jìn)行判斷。通過肌酐(Scr)水平評價(jià)腎功能：Scrlt;176.8 μmol/L為腎功能正常；Scr≥176.8 μmol/L且lt;445 μmol/L為腎衰竭；Scr≥445 μmol/L為嚴(yán)重腎衰竭。腎功能逆轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)為最初升高的Scr恢復(fù)到正常范圍；腎功能好轉(zhuǎn)為Scr數(shù)值下降≥50%；未愈為Scr數(shù)值下降lt;50%或升高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件對研究資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療總有效率為76.9%，其中CR 5 例(19.2%)，VGPR 8 例(30.8%)，PR 7 例(26.9%)，MR 3 例(11.5%)，SD 2 例(7.7%)，PD 1 例(3.8%)。26 例患者腎臟治療反應(yīng)見表1，嚴(yán)重腎衰竭患者總有效率為66.7%，腎衰竭患者總有效率82.3%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher′s檢驗(yàn)，P=0.628)。全部病例總有效率76.9%，中位隨訪時(shí)間25 個(gè)月(2～44 個(gè)月)。

表1 26 例患者BDT方案治療后腎臟效應(yīng) 例(%)

血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有血小板減少(15.4%，1級)、白細(xì)胞減少(11.5%，1級)、血紅蛋白下降(2級7.7%，3級15.4%)。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)輕微，均可耐受。非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)常見有周圍神經(jīng)病變(57.7%，表現(xiàn)為肢端麻木、疼痛)、乏力(23.1%)、便秘(30.8%)及感染(19.2%)，以上不良反應(yīng)除神經(jīng)病變外均經(jīng)過對癥治療后癥狀緩解消失。5 例(19.2%)周圍神經(jīng)病變者因不能耐受疼痛需減量，1例(3.8%)需停藥。還有1例患者治療結(jié)束后1 周突發(fā)呼吸困難，無發(fā)熱、咳嗽，雙肺可聞及濕啰音，行肺部CT示雙肺炎，經(jīng)泰能抗感染治療無效，后結(jié)合病例考慮為硼替佐米所致肺損傷，給予甲潑尼龍治療后癥狀漸消失。

3 討 論

腎損害是MM最常見的并發(fā)癥之一，國外報(bào)道29%～50%的MM患者在診斷時(shí)就已有腎損害[6]，對MM患者的生存有嚴(yán)重影響，因此對伴有腎損傷的MM患者積極治療腎損傷刻不容緩。MM腎損害的臨床和病理表現(xiàn)復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制與單克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生的大量異常輕鏈密切相關(guān)。MM腎損害的病理類型包括管型腎病、淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積病，少數(shù)表現(xiàn)為冷球蛋白血癥腎病、急性間質(zhì)性腎炎、系膜增生性腎小球腎炎等。其中管型腎病為最常見的病理類型，主要是由于游離輕鏈從腎小球?yàn)V過超出腎小管重吸收能力時(shí)，過多的未被吸收的蛋白就出現(xiàn)在遠(yuǎn)端腎小管，形成管型堵塞腎小管[7]。不同類型的輕鏈腎毒性大小不同，有些患者只形成少量的游離輕鏈即可出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能損害；此外，不同輕鏈導(dǎo)致腎功能損害的臨床表現(xiàn)形式也不同，如λ輕鏈較κ輕鏈更易形成淀粉樣變性[8]。部分學(xué)者認(rèn)為本周氏蛋白(BJP)的催化活性是其致腎損傷的重要因素并影響MM患者病情進(jìn)展[9]。硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，不經(jīng)過腎臟排泄，腎功能不全時(shí)無需調(diào)整劑量[10]，且能改善腎損傷[11-13]。本組多發(fā)性骨髓瘤合并不同程度腎損害患者，經(jīng)BDT方案治療后，MM治療的有效率達(dá)76.9%，嚴(yán)重腎衰竭患者腎損害治療的總有效率為66.7%；腎衰竭的總有效率82.3%，但兩組患者的總有效率無差別，可能是由于樣本例數(shù)少，需繼續(xù)擴(kuò)大樣本觀察。26 例患者中有9 例進(jìn)行了腎活組織檢查，其中管型腎病是最常見的病理類型(5 例，占55.6%)，其余4 例為淀粉樣變。這些患者初診時(shí)有不同程度的蛋白尿及低蛋白血癥，經(jīng)BDT方案治療后蛋白尿緩解程度不同。其中有3 例患者以腎病綜合征為首發(fā)癥狀，明確診斷MM，腎活組織檢查示淀粉樣變性，此3 例患者經(jīng)BDT方案治療4 周期，MM療效達(dá)PR以上，但腎病綜合征改善不明顯，低白蛋白、蛋白尿(非選擇性蛋白尿)顯著。MM治療后血液學(xué)改善相對快，損傷的靶器官修復(fù)需要較長時(shí)間，但本組3 例患者自診斷治療后半年仍重度低蛋白血癥。游離輕鏈除形成管型堵塞腎小管外，也可通過激活核因子κB(NF-κB)誘導(dǎo)白細(xì)胞介素IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子產(chǎn)生，直接損傷腎小管上皮細(xì)胞[14]。足量糖皮質(zhì)激素可通過對產(chǎn)生的細(xì)胞因子的抑制作用，使腎臟損傷減少，白蛋白漏出減少，從而糾正低蛋白血癥。遂給予潑尼松足量足療程(60 mg/d，共用2 個(gè)月，后漸減停)治療，治療1 個(gè)月后3 例患者白蛋白均升至30 g/L以上，24 h尿蛋白降至3 g/L以下。非選擇性蛋白尿是腎衰竭的前兆。此類患者臨床上首發(fā)癥狀為腎病綜合征，給予糖皮質(zhì)激素長療程治療后尿蛋白明顯下降，血白蛋白明顯升高。因此，對表現(xiàn)為腎病綜合征腎損害的MM患者給予長療程糖皮質(zhì)激素治療是否會改善低蛋白血癥值得我們加大樣本來驗(yàn)證。

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2017-04-19

(本文編輯：張紅)

Clinicalresearchofmultiplemyelomapatientswithrenalfunctionimpairmenttreatedbybortezomibbasedchemotherapy

MA Yaofang1，WANG Rui2，NIE Zeqiang1，LI Le1，DUAN Lixiang1，Hou Xianglin1

(1.Yuncheng Central Hospital.Yuncheng 044000，China；2.Military District Retired Cadres Retreat of Yuncheng，Yuncheng 044000，China)

Objective：To explore the efficacy of bortezomib(BDT)combined with dexamethasone and thalidomide in multiple myeloma (MM) patients with renal function impairment(RI).Methods：All 26 newly diagnosed MM patients with RI accepted BDT.Therapeutic efficacy was observed in patients with multiple myeloma itself and renal damage.9 patients were made renal biopsy to prove pathological types.Results：In 26 cases，overall response rate (ORR) of MM was 76.9%，including 19.2% complete response rate，30.8% very good partial response rate，26.9% the partial response rate.And ORR of renal function recovery was 76.9%.In 9 renal biopsy patients，5 cases were cast nephropathy，and 4 cases were amyloidosis.3 cases began nephrotic syndrome，which treated by bortezomib combined dexamethasone and thalidomide still were significant hypoproteinemia and Non-selective albuminurIa.But these patients accepted adequate glucocorticoid，above symptoms hadshown greatly improvement.Conclusion：BDT treatment is safe and effective in MM patients with renal function impairment，and can reverse renal function.And adverse reactions can be tolerated.But patients with nephrotic syndrome accept adequate dosage and time glucocorticoid seem to improve hypoproteinemia.

multiply myeloma；bortezomib；renal function；hypoproteinemia

1671-8631(2017)11-0806-04

R733.3

B

馬爻芳(1980— )，女，山西省原平市人，碩士學(xué)位，主治醫(yī)師，主要從事血液科臨床工作。