黃麗萍　燕波　侯敏　孫夢(mèng)盛　何堃　官揚(yáng)　姚麗華　周茂福

[摘要]該研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，將阿爾茨海默病的關(guān)鍵靶點(diǎn)與二至丸化合物進(jìn)行分子對(duì)接，通過Cytoscape 321 軟件，建立成分靶點(diǎn)、靶點(diǎn)信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，探討二至丸防治阿爾茨海默病的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制。模擬篩選出來(lái)的30個(gè)化合物與阿爾茨海默病關(guān)鍵靶點(diǎn)及靶點(diǎn)集中所在的Wnt， MAPK， PI3KAktmTOR 3條信號(hào)通路均有很強(qiáng)的相互作用，其中有槲皮素、香葉醇、β谷甾醇、橙花醇、圣草酚5個(gè)成分可通過文獻(xiàn)驗(yàn)證，初步揭示了二至丸防治阿爾茨海默病的物質(zhì)基礎(chǔ)及其在3條信號(hào)通路上的作用機(jī)制。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，二至丸防治阿爾茨海默病的活性成分可能是槲皮素、香葉醇、β谷甾醇、橙花醇、圣草酚，其作用機(jī)制可能與Wnt， MAPK， PI3KAktmTOR 3條信號(hào)通路有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)； 分子對(duì)接； 二至丸； 阿爾茨海默病

[Abstract]The present study is to explore the material basis and mechanism of Erzhi Wan the prevented Alzheimer′s disease by using network pharmacology The key target of Alzheimer′s disease was docked with the Erzhi Wan compounds， and the drugstarget combined with targetsignal pathway network model was established by Cytoscape 321 software Thirty compounds have a strong interaction with key target of Alzheimer′s disease and three key pathways related with Wnt， MAPK and PI3KAktmTOR There are 5 ingredients such as quercetin，geraniol，betasitosterol，nerol，eriodictyol that could be verified from literatureThis result initially revealed the material basis for Erzhi Wan for Alzheimer′s disease and the mechanism in terms of three signaling pathways The network pharmacology method found that the active ingredients of Erzhi Wan for Alzheimer′s disease may be quercetin，geraniol，betasitosterol，nerol，and eriodictyol， and the mechanism may be related to three signal pathways including Wnt， MAPK， and PI3KAktmTOR.

[Key word]network pharmacology； molecular docking； Erzhi Wan； Alzheimer′s disease

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)，其病理學(xué)特征表現(xiàn)為β淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）聚集形成老年斑（sennepfaques，SPs）、細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillarytangles，NFTs）和神經(jīng)元死亡[1]。隨著老齡化程度的加重，AD發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅老年人的生命安全，是繼心臟病、癌癥后的第3位死因，給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]?，F(xiàn)有藥物能在一定程度上控制、緩解AD癥狀，但治療效果不理想，因此尋找高效藥物以延緩、控制AD的發(fā)生和發(fā)展具有重要的社會(huì)意義。二至丸由女貞子（蒸）、墨旱蓮（1∶1）2味中藥組成，其藥理作用包括保肝、提高免疫力、益智、抗衰老、抗腫瘤抗炎作用[3]，但是二至丸防治AD的物質(zhì)基礎(chǔ)鮮有人研究，且其作用的機(jī)制尚不清楚。

作為中藥研究的學(xué)科前沿，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)融合了系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)的思想，被應(yīng)用到生命科學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域，如新藥靶的識(shí)別、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、作用機(jī)制的研究、物質(zhì)基礎(chǔ)的篩選等[4]，以分子對(duì)接、藥物靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建以及網(wǎng)絡(luò)特征分析為基礎(chǔ)的多靶點(diǎn)整體調(diào)控的思維方法，可進(jìn)行中藥多成分與多靶點(diǎn)的對(duì)接、分析。因此，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的手段，探究二至丸防治AD的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制，既有助于解決篩選物質(zhì)基礎(chǔ)時(shí)成本高及周期長(zhǎng)的問題，也有助于解決探尋作用機(jī)制時(shí)單靶局限性問題，便于探究二至丸的主要活性成分群和靶標(biāo)群，闡述二至丸物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制[5]。

1材料與方法

11材料

本研究應(yīng)用的軟件為 DISCOVERY STUDIO中DS LibDock模塊和Cytoscape 321。軟件運(yùn)行環(huán)境：Microsoft Windows 7 Home Basic操作系統(tǒng)。

12二至丸所含成分的收集

從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（TCMSP）[6]以及二至丸的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)調(diào)研，共收集得到二至丸167種（墨旱蓮48種、女貞子119種）化學(xué)成分。通過TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)下載分子結(jié)構(gòu)后，導(dǎo)入軟件DISCOVERY STUDIO進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換、加氫處理及Minimize能量?jī)?yōu)化，結(jié)果保存為mol2文件格式。

13成分與關(guān)鍵蛋白對(duì)接endprint

通過對(duì)大量有關(guān)AD 發(fā)病機(jī)制文獻(xiàn)的調(diào)研，選擇了與AD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的23 個(gè)靶蛋白 [7]，在PDB蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索AchE，CaMKIIα，COX2等23個(gè)有復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。利用DISCOVERY STUDIO對(duì)接軟件，刪除靶蛋白結(jié)構(gòu)中的水分子，再加上極化的氫原子，賦予其正電荷，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，提取位于活性口袋位置的配體小分子，暴露受體的活性口袋。其他參數(shù)設(shè)置為缺省值。利用DISCOVERY STUDIO對(duì)接軟件，二至丸成分與23個(gè)靶蛋白進(jìn)行柔性對(duì)接，其中打分函數(shù)選取的是LibDock Score打分函數(shù)。對(duì)接完成后，以LibDock Score 打分值為參考，篩選二至丸活性分子。

14分子對(duì)接評(píng)價(jià)方法

通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，選定Dock Score≥60 [8]作為二至丸活性分子與AD關(guān)鍵蛋白靶點(diǎn)是否存在較強(qiáng)結(jié)合活性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，為了排除不具備類藥性質(zhì)的分子，使用里賓斯基（Lipinski）類藥性五原則對(duì)Dock Score≥60的成分進(jìn)行篩選。

15構(gòu)建分子蛋白、蛋白通路作用網(wǎng)絡(luò)圖

相互作用網(wǎng)絡(luò)圖是指將彼此之間存在某種聯(lián)系的分子、靶蛋白、信號(hào)通路等分子用節(jié)點(diǎn)（node）表示，分子與靶蛋白、靶蛋白與信號(hào)通路之間的聯(lián)系用邊（edge）進(jìn)行表示，構(gòu)成的能夠顯示彼此之間相互作用關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)圖。

為了更加清晰地闡明23個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)與二至丸活性分子之間的關(guān)系及其集中所在的信號(hào)通路，利用軟件Cytoscape 321，以篩選所得化合物、AD關(guān)鍵蛋白靶點(diǎn)（至少與10個(gè)二至丸成分有較好的對(duì)接結(jié)果）、化合物所屬藥材及AD關(guān)鍵蛋白靶點(diǎn)、靶點(diǎn)所在信號(hào)通路作為材料，分別構(gòu)建分子蛋白作用網(wǎng)絡(luò)圖和多線性組織結(jié)構(gòu)型（多下屬對(duì)多上級(jí)、彼此之間協(xié)同作用）蛋白通路作用網(wǎng)絡(luò)圖，其中信號(hào)通路作為靶點(diǎn)歸屬成為節(jié)點(diǎn)參與蛋白通路網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。運(yùn)用Tools面板下的network analysis計(jì)算相關(guān)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)。

2結(jié)果

21可靠性驗(yàn)證

要驗(yàn)證所選取的23個(gè)靶蛋白的復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)是否可靠，利用DISCOVERY STUDIO軟件，將原配體抽離出來(lái)，然后重新對(duì)接回復(fù)合物的活性口袋，對(duì)對(duì)接后配體的構(gòu)象與原晶體結(jié)構(gòu)中配體構(gòu)象進(jìn)行計(jì)算，得到的均方根偏差（RMSD）值得到小于2，證明該對(duì)接方法可靠，見表1 [9]。結(jié)果表明所選用的蛋白結(jié)構(gòu)都比較可靠，可用于虛擬篩選。

22分子對(duì)接結(jié)果

通過篩選得到64個(gè)化合物，但這64個(gè)化合物作用的靶點(diǎn)數(shù)目不一，為了得到具有較高活性的化合物，選取作用靶蛋白數(shù)目≥5為指標(biāo)，篩選出30個(gè)分子與5個(gè)或5個(gè)以上蛋白靶點(diǎn)有比較強(qiáng)烈的相互作用，23個(gè)分子與10個(gè)或10個(gè)以上蛋白靶點(diǎn)有強(qiáng)烈的相互作用，見表2，3。

23構(gòu)建分子蛋白、蛋白通路作用網(wǎng)絡(luò)圖

根據(jù)對(duì)接篩選結(jié)果，利用Cytoscape 321軟件，構(gòu)建分子蛋白作用網(wǎng)絡(luò)圖，見圖1。另外，發(fā)現(xiàn)除GLP1R外，其他22個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)至少與10個(gè)二至丸成分有較好的對(duì)接結(jié)果。通過KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)，查找22個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)所涉及到的信號(hào)通路，為了找尋二至丸作用效果顯著的信號(hào)通路，設(shè)置參與信號(hào)通路的靶蛋白數(shù)≥3。匯總分析發(fā)現(xiàn)，至少有3個(gè)靶蛋白所在的信號(hào)通路有3條，分別是Wnt，MAPK，PI3KAktmTOR，見圖2。

23分子靶蛋白網(wǎng)絡(luò)特征分析

對(duì)分子靶蛋白網(wǎng)絡(luò)的總體特征分析表明：節(jié)點(diǎn)數(shù)目（number of nodes）為89，平均相鄰節(jié)點(diǎn)數(shù)（average number of neighbors）為9708，網(wǎng)絡(luò)度（network density）為0110，網(wǎng)絡(luò)中心度（network centralization）為0375，網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性（network heterogeneity）為0819。對(duì)靶蛋白信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)的總體特征分析表明：節(jié)點(diǎn)數(shù)目為13，平均相鄰節(jié)點(diǎn)數(shù)為1846，網(wǎng)絡(luò)度為0154，網(wǎng)絡(luò)中心度為0311，網(wǎng)絡(luò)異質(zhì)性為0700。結(jié)果顯示，二至丸分子靶蛋白網(wǎng)絡(luò)中既存在與β谷甾醇分子對(duì)TNFα，caspase7，CaMKIIδ，GSK3β，BchE等9個(gè)靶蛋白作用相似的1個(gè)分子對(duì)多個(gè)靶蛋白作用的現(xiàn)象，同時(shí)也存在與香葉醇、橙花醇、紅景天苷等27個(gè)分子對(duì)AchE 1個(gè)靶蛋白作用相似的不同分子作用于同一個(gè)靶蛋白的現(xiàn)象，并且

PI3KAktmTOR信號(hào)通路與MAPK激酶途徑、PI3KAktmTOR信號(hào)通路與非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路分別以TNFα，GSK3β靶蛋白為紐帶聯(lián)系在一起而不是獨(dú)立分開的，這也正符合了中藥多組分、多靶點(diǎn)協(xié)同作用的特點(diǎn)。

3討論

31活性分子分析

結(jié)合分子對(duì)接結(jié)果和類藥性分析，最終篩選出30個(gè)至少與5個(gè)靶點(diǎn)蛋白的Dock Score≥60并符合Lipinski 類藥性五原則的分子，其中黃酮類有cosmetin，quercetin，3′Omethylorobol，taxifolin，eriodictyol，萜類有g(shù)eraniol，betasitosterol，酚類有sinapyl alcohol，salidrosid，3，4dihydroxyphenylethyl alcohol glucoside，苯丙素類有coniferin，coniferol，烯醇類有nerol。對(duì)計(jì)算得到的二至丸與AD相關(guān)的有效物質(zhì)進(jìn)行了文獻(xiàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)女貞子中的香葉醇[10]、β谷甾醇[11]、橙花醇[12]、圣草酚[13]以及2藥均有的槲皮素[14]均有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，證明了此研究方法的合理性。由于現(xiàn)階段對(duì)單體物質(zhì)防治AD的研究不多，導(dǎo)致對(duì)接結(jié)果所顯示的5個(gè)化合物并不包含墨旱蓮和女貞子的特征性成分，這也說明了中藥防治AD的前景廣闊性。

32作用機(jī)制分析

321MAPK激酶途徑MAPK是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外和胞內(nèi)的各種刺激引起細(xì)胞反應(yīng)。這些反應(yīng)包括細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核靶蛋白的磷酸化從而激活轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。哺乳動(dòng)物的MAPK家族包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、cJun氨基末端激酶（JNK）和p38蛋白激酶（p38 kinases）。由靶點(diǎn)信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)圖可知，與AD相關(guān)的靶蛋白TNFα，HSP70，caspase3主要集中在JNK通路，激活MAPK激酶可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、死亡和生存[15]。田允等[16]研究表明，女貞子可通過降低caspase3的表達(dá)，減少神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。李杰[17]的研究表明，槲皮素通過抑制p38MAPK磷酸化，阻斷JNK活化，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞?？紫槌糩18]研究表明，槲皮素具有抑制熱休克蛋白HSP70生成的作用，并對(duì)細(xì)胞凋亡有一定的保護(hù)作用。根據(jù)對(duì)接結(jié)果，16個(gè)二至丸成分都作用于這一通路，說明其可能是二至丸可通過該信號(hào)通路改善阿爾茨海默病。endprint

322非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路與經(jīng)典Wnt信號(hào)通路相比無(wú)β連環(huán)蛋白參與，而是其他一些離子（Ca2+）或蛋白的參與。目前研究較多的主要包括Wnt/ Ca2+通路和Wnt/PCP（planar cell polarity）通路。由靶點(diǎn)信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)圖可知，與AD相關(guān)的

靶蛋白CaMKⅡα，CaMKⅡβ，CaMKⅡγ，CaMKⅡδ，GSK3β主要集中在Wnt/Ca2+通路，Wnt/Ca2+通路主要通過Wnt，F(xiàn)z介導(dǎo)增加細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，激活蛋白激酶C和其他鈣離子依賴性蛋白激酶來(lái)發(fā)揮作用 [1920]。吳婷等[21]研究表明，槲皮素通過作用于Wnt信號(hào)通路，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞存活，減輕神經(jīng)毒性，對(duì)神經(jīng)炎癥和癡呆癥有著一定的治療作用。根據(jù)對(duì)接結(jié)果，32個(gè)二至丸成分都作用于這一通路，說明二至丸可能通過該信號(hào)通路改善阿爾茨海默病。

323PI3KAktmTOR信號(hào)通路PI3K 家族，是生長(zhǎng)因子超家族信號(hào)傳導(dǎo)過程中的重要分子，是一類特異性的催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）3位羥基磷酸化，產(chǎn)生具有第二信使作用的肌醇脂物質(zhì)的激酶，它與Akt 及其下游mTOR構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)一個(gè)新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在此信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，各種細(xì)胞因子可以使PI3K 活化，引起Akt 活化與細(xì)胞膜結(jié)合，在PI3K 依賴激酶（PI3Kdependentkinase，PDK） 的作用下，Akt 的絲氨酸和蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化被激活，mTOR對(duì)Akt的負(fù)調(diào)節(jié)，可抑制Akt活性，在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)，參與胞內(nèi)酶聯(lián)反應(yīng)。與AD相關(guān)的靶蛋白TNFα，Bcl2，mTOR主要集中在PI3KAktmTOR信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、抗凋亡、細(xì)胞遷移、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)等生物學(xué)過程[22]。屈嶺等[23]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過作用PI3KAktmTOR信號(hào)通路，誘導(dǎo)自噬而減少凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖。但對(duì)于現(xiàn)有文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)通過作用PI3KAktmTOR信號(hào)通路，而產(chǎn)生抗AD作用，但根據(jù)對(duì)接結(jié)果，35個(gè)二至丸成分都作用于這一通路，說明其可能是二至丸改善阿爾茨海默病的潛在信號(hào)通路。

綜上所述，本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，將分子計(jì)算、網(wǎng)絡(luò)分析、文本挖掘等組合起來(lái)，多靶點(diǎn)、多方位、多層次地對(duì)二至丸的化學(xué)成分、作用靶點(diǎn)和相關(guān)疾病信號(hào)通路進(jìn)行了探索性研究。研究結(jié)果初步驗(yàn)證了二至丸防治阿爾茨海默病的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制，既體現(xiàn)了二至丸多成分、多靶點(diǎn)、協(xié)同作用的特點(diǎn)，也為進(jìn)一步深入探討作用機(jī)制奠定了良好基礎(chǔ)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為一種新興的藥物研究手段，但還存在一定的局限性，若要將得出的結(jié)論應(yīng)用于臨床，尚需要藥理實(shí)驗(yàn)研究的驗(yàn)證。同時(shí)，本研究未考慮藥物在制作過程中可能發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)對(duì)藥物成分造成的影響，也未考慮藥物配伍中劑量的選擇等，還需進(jìn)一步深入研究探討。

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[責(zé)任編輯丁廣治]endprint