郝慶秀　康利平　朱壽東　金艷　郭蘭萍

[摘要]利用超高效液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜技術(shù)（UPLCQTOF/MSE），對彝藥滿山香的化學(xué)成分進(jìn)行在線快速分析鑒定。以水乙腈為流動相，梯度洗脫，ESI 正、負(fù)離子模式下采集數(shù)據(jù)，通過UNIFI數(shù)據(jù)庫檢索并人工復(fù)核相對分子質(zhì)量、特征離子、中性丟失、色譜保留時間等信息，并結(jié)合對照品信息和文獻(xiàn)報道等對其進(jìn)行驗證；對于未知成分，根據(jù)其精確相對分子質(zhì)量、質(zhì)譜裂解碎片、色譜保留行為以及已知同類化合物的特征碎片，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)推測，確定化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)。該研究共鑒定出包括原花青素B2、南五味子酸、五味子酯甲、異形南五味子丁素和戈米辛及其衍生物等68個化合物的結(jié)構(gòu)，其中有37個首次在滿山香中發(fā)現(xiàn)的化合物，1個待確定化合物。

[關(guān)鍵詞]滿山香； 化學(xué)成分； 鑒別； UPLCQTOF/MSE； UNIFI數(shù)據(jù)庫

[Abstract]This study was to identify the chemical constituents of Schisandra propinqua， one herbal medicine of Yi nationality in China by using ultra performance liquid chromatographyquadrupoletime of flightmass spectrometry （UPLCQTOF/MSE） Acetonitrile water containing 01% formic acid was used as the mobile phase for gradient elution Data were collected under ESI negative mode and ESI positive mode， and then screened and verified by the software of UNIFI and Masslynx41 Based on the accurate mass， fragment ions， neutral losses， mass error， retention time， reference substance， isotope information， the intensity of fragments， as well as the previous reports， the known compounds were validated and identified The chemical structures of the unknown components were identified according to exact molecular weight， MS fragment， chromatographic retention behavior， and characteristic fragments of known congener compounds A total of 68 chemical components were identified from S propinqua， including 3 flavonoids， 10 flavanols， 34 lignans compounds （including 20 dibenzocyclooctene lignans）， 4 triterpenoids， 17 organic acid and other compounds 37 compounds of them were found in S propinqua for the first time， and one potential compound needed to be identified.

[Key words]Schisandra propinqua； Chemical constituents； identification； UPLCQTOF/MSE； UNIFI database

滿山香來源于木蘭科植物合蕊五味子的干燥藤莖和根，為彝族常用藥材，用于治療骨折、慢性胃炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、外傷出血等?！睹鞔歪t(yī)書》記載滿山香主要作用于瘧疾。滿山香根莖提取物的復(fù)方注射液臨床用于治療肺癌，以滿山香為原料的燈銀腦通膠囊用于中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)、瘀血阻絡(luò)的治療。目前，地方藥材標(biāo)準(zhǔn)及彝藥文獻(xiàn)[13]中沒有規(guī)定滿山香質(zhì)控的化學(xué)成分，也未見有對其整體化學(xué)成分研究的報道。滿山香藥材中僅報道了gomisin，kadsulignan L，intermedia A，五味子丙素，β谷甾醇，胡蘿卜苷，查爾酮，三十烷酸，紅景天苷，對甲氧基苯甲酸等成分[46]。LCMS技術(shù)可以在高分離度的情況下提供化合物的相對分子質(zhì)量和結(jié)構(gòu)式的相關(guān)信息，避免了繁雜的分離制備，為中藥化學(xué)成分的分析和鑒定提供了快速有效的手段[78]。本研究利用UPLCQTOF/MSE技術(shù)，對彝藥滿山香整體的化學(xué)成分進(jìn)行表征，鑒定了主要的化學(xué)成分，可為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供潛在的化學(xué)標(biāo)志物，也為有效地開發(fā)和利用彝藥滿山香藥材資源提供了科學(xué)依據(jù)。

1材料

滿山香樣品采集于云南楚雄彝族自治州，經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院金艷老師鑒定為木蘭科植物合蕊五味子Schisandra propinqua （Wall） Baill var intermdida A C Smith，原植物標(biāo)本現(xiàn)保存于中國中醫(yī)科學(xué)院中藥資源中心。

Acquity UPLCIClass串聯(lián)XevoG2S QTOF質(zhì)譜聯(lián)用儀，配有Masslynx 41質(zhì)譜工作站（Waters公司，美國），分析天平（梅特勒托利多，瑞士），離心機(jī)（Eppendorf公司，德國），KQ100DE超聲清洗器（昆山市超聲儀器有限公司），02 μm注射器式濾器（Pall公司，美國）。endprint

色譜級乙腈、甲醇、甲酸（Merck公司，德國）；超純水為MilliQ純水系統(tǒng)制備，（電阻≥182 MΩ，Millipore 公司，美國）；五味子丙素（批號20130510）、原兒茶酸（批號20130511），由北京北研馨綠生物技術(shù)有限公司提供；兒茶素（批號BW60219）、蘆?。ㄅ?2040302），購自成都曼思特生物科技有限公司；異形南五味子丁素（批號17070723），北京萬佳首化生物科技有限公司提供；內(nèi)南五味子酯C（批號RN039170120，）南五味子酸（批號RN047170120），原花青素B2（批號YF33150801），北京融城鑫德科技有限公司提供；戈米辛J（批號 161227），戈米辛H（批號161250），五味子醇乙（批號170119），英聯(lián)科技（北京）有限公司提供；以上對照品純度≥98%。

2方法

21樣品溶液及對照品溶液制備

樣品經(jīng)干燥、粉碎，過40目篩，精密稱取01 g，加70%甲醇20 mL，室溫超聲提取2次，每次30 min，12 000×g離心10 min，取上清液經(jīng)02 μm 濾膜過濾，備用。分別精密稱取適量對照品，加甲醇超聲溶解，4 ℃避光保存，備用。

22實驗條件

221色譜條件色譜柱為Acquity UPLC BEH C18 （21 mm×100 mm，17 μm）；流動相乙腈（A） 01%甲酸水溶液（B），梯度洗脫（0～2min，5%～20% A；20～65 min，20%～40% A；65～70 min，40%～65% A；70～105 min，65%～75% A；105～11min，75%～90% A；110～120 min，90%～100% A；120～130 min，100%A）；柱溫35 ℃；流速500 μL·min-1；進(jìn)樣量10 μL。Acquity UPLC PDA 檢測器，波長范圍190～400 nm。

222質(zhì)譜條件數(shù)據(jù)采集模式：分別在正離子（ESI+）、負(fù)離子（ESI-）條件下，Continuum 模式數(shù)據(jù)采集，掃描范圍m/z 50～1 200，以亮氨酸腦啡肽做校正液；毛細(xì)管電壓05 kV（ESI+），20 kV （ESI-）；錐孔電壓40 V，電離源溫度120 ℃，脫溶劑溫度450 ℃；脫溶劑氣流速900 L·h-1。低能量通道碰撞能量為6 eV，ESI-高能量掃描碰撞能量為40～70 eV，ESI+高能量掃描碰撞能量為25～ 45 eV。

23數(shù)據(jù)處理

建立了滿山香藥材的化合物庫（通過整理已報道的五味子屬化合物的結(jié)構(gòu)式），導(dǎo)入UNIFY 17軟件中，并與UNIFI 17軟件自帶的中藥化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫合并建立數(shù)據(jù)庫，然后進(jìn)行化合物峰提取和自動匹配鑒定，并與對照品的色譜和質(zhì)譜信息進(jìn)行比對，確證所匹配化合物的結(jié)構(gòu)以及其相應(yīng)碎片信息，鑒定彝藥滿山香的化學(xué)成分。同時，利用MassLynx 41工作站以及SciFinder，Chemspider等數(shù)據(jù)庫在線檢索，以及文獻(xiàn)報道的相關(guān)數(shù)據(jù)，對彝藥滿山香的化學(xué)成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。

3結(jié)果

31實驗條件優(yōu)化

為全面表征滿山香藥材的化學(xué)成分，本研究分別用純水、不同濃度的乙醇、甲醇水溶液作為提取溶劑，對滿山香藥材的化學(xué)成分進(jìn)行提取，通過比較不同提取溶劑提取物的色譜分離度和質(zhì)譜高低能量下的離子信息情況，對色譜分離條件、質(zhì)譜條件進(jìn)行了優(yōu)化，見21，22項。滿山香提取物的UPLCQTOF/MSE基峰離子流（BPI）色譜圖見圖1。

32化合物鑒定

建立UNIFY分析方法：設(shè)定預(yù)期成分 （導(dǎo)入滿山香數(shù)據(jù)庫），設(shè)置3D 峰檢測參數(shù)的強(qiáng)度閾值和加合離子峰的種類，負(fù)離子模式下加合離子為[M-H]-，[M+HCOO]-，[M+Cl]-，[2M-H]-；正離子模式為[M+H]+，[M+H-H2O]+，[M+Na]+，[M+K]+，[M+NH4]+。軟件自動標(biāo)識經(jīng)處理后的可信數(shù)據(jù)并識別同一個化合物的不同加合形態(tài)，給出鑒定化合物的分子式、質(zhì)量數(shù)誤差、同位素匹配偏差，保留時間、峰強(qiáng)度及加合離子等信息，還可以根據(jù)高能量下的碎片信息自動匹配對應(yīng)化合物結(jié)構(gòu)可能的裂解方式。由于軟件無法有效區(qū)分異構(gòu)體類化合物，并且有時個別分子離子峰判斷也可能存在誤差，匹配鑒定的結(jié)果需要進(jìn)行人工確認(rèn)。此外，含量較高的未知成分，會顯示在“No Match High”一欄中，需要人工解析。

利用UNIFI分析軟件進(jìn)行處理后自動匹配了500多個化合物，結(jié)合文獻(xiàn)報道的化合物的質(zhì)譜和色譜信息，并結(jié)合對照品，進(jìn)一步核實鑒定化合物的合理性，最終鑒定出了68個化合物，包括3個黃酮類化合物，10個黃烷醇類化合物，34個木脂素類化合物，其中20個聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物，4個三萜類化合物，以及17個有機(jī)酸及其他類化合物，鑒定結(jié)果見表1。

321木脂素類化合物的鑒定木脂素類化學(xué)成分具有多種不同的結(jié)構(gòu)類型[917]。通過本實驗鑒定，彝藥滿山香中富含聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類化合物，該類化合物在聯(lián)苯環(huán)上有多個甲氧基取代，在八元環(huán)上有甲級、酯基等基團(tuán)取代，質(zhì)譜斷裂的活性部位多發(fā)生在聯(lián)苯C1，C14位置的甲氧基以及八元環(huán)上的取代基，其中，若聯(lián)苯八元環(huán)上有羥基，則該羥基易失去，八元環(huán)C5C6鍵，C9C10鍵和C15C16鍵較易斷裂[13]。以峰59為例，闡述該類化合物的質(zhì)譜裂解途徑：在低能量質(zhì)譜圖中出現(xiàn)準(zhǔn)分子離子峰m/z 537212 0[M+H]+，以及加合離子峰m/z 559190 0[M+Na]+；在高能量下，m/z 519204 6，415176 3，397193 1分別是從 [M+H]+峰依次脫去失去1分子H2O，C7H4O和H2O所產(chǎn)生的碎片；m/z 373162 0是由m/z 415176 3離子失去碎片C3H6所產(chǎn)生的碎片離子，m/z 371184 2，383146 9分別是由m/z 415176 3離子失去碎片C2H4O和CH4O所產(chǎn)生的碎片離子； 331116 0是m/z 383146 9脫去C4H4所產(chǎn)生的碎片離子；m/z 341136 1，340128 6分別是m/z 397193 1離子失去碎片C2O2和C3H5O所產(chǎn)生的離子。根據(jù)質(zhì)譜信息并和對照品比對，確定59為五味子酯甲，其裂解途徑見圖2。endprint

峰20在負(fù)離子模式下，低能量質(zhì)譜中存在準(zhǔn)分子離子m/z 555224 8[M-H]-和m/z 591201 5[M+Cl]- 的信號，在高能量質(zhì)譜圖中，m/z 447145 5是由[M-H]-失去聯(lián)苯八元環(huán)上的碎片C2H4O2及C2位的CH4和C14位CH4O所產(chǎn)生的離子，m/z 359150 1離子是[M-H]-失去聯(lián)苯八元環(huán)上C9C10鍵和C15C16鍵斷裂失去C8H8O3碎片以及失去聯(lián)苯八元環(huán)上C2H4O碎片所產(chǎn)生離子，m/z 329139 7離子是聯(lián)苯八元環(huán)上C5C6鍵和C15C16鍵斷裂失去m/z 195066 0（C11H16O3）以及失去聯(lián)苯八元環(huán)上的HCOO碎片所產(chǎn)生離子，m/z 165055 0離子是[M-H]-聯(lián)苯八元環(huán)上C5C6鍵斷裂和C15C16鍵斷裂所產(chǎn)生的碎片離子（C9H9O3-），與對照品質(zhì)譜碎片信息一致，且和文獻(xiàn)報道一致[1415]，確認(rèn)峰20為內(nèi)南五味子酯C。

在正離子模式下，峰46的低能量質(zhì)譜中存在準(zhǔn)分子離子峰m/z 419206 7[M+H]+ ，以及加合離子m/z 441187 7[M+Na]+和m/z 457162 8[M+K]+信號，在高能量質(zhì)譜中，m/z 425215 6即是由[M+Na]+失去聯(lián)苯八元環(huán)上的羥基所產(chǎn)生的，m/z 401196 6是[M+H]+失去1分子H2O所產(chǎn)生的離子，m/z 386173 8，370177 8是m/z 401196 6離子失去甲基和氧甲基所產(chǎn)生的，與對照品戈米辛H質(zhì)譜信息一致，確認(rèn)峰46為戈米辛H。峰33，41，45與46裂解信息類似，結(jié)合文獻(xiàn) [917]，確認(rèn)峰33，41，45分別為表戈米辛O、戈米辛 L1、戈米辛S。

322萜類化合物的鑒定在負(fù)離子低能量

A低能量下；B高能量下。

圖3滿山香樣品中南五味子酸質(zhì)譜圖

Fig3MS spectrum of kadsuric acid extracted from Schisandra propinqua in negative ion mode

質(zhì)譜中，峰67存在準(zhǔn)分子離子峰m/z 469332 4[M-H]-、加合離子峰m/z 515337 9[M+HCOO]-，在高能量質(zhì)譜中，m/z 451321 4，425342 2，407332 2分別是[M-H]-失去1分子H2O，1分子CO2，1分子H2O和CO2的碎片離子，其質(zhì)譜圖見圖3。和對照品的質(zhì)譜和色譜信息比對，確證峰67為南五味子酸。峰66，68與南五味子酸有類似的裂解規(guī)律，結(jié)合文獻(xiàn)報道[1819]確認(rèn)為nigranoic acid和甘五酸，見表1。

323黃烷醇類化合物峰6的準(zhǔn)分子離子峰為m/z 289070 9 [M-H]-，高能量下碎片峰m/z 261040 8，245080 8分別為[M-H]-丟失中性碎片CO，CO2所產(chǎn)生的碎片，m/z 271061 0為[M-H]-丟失H2O產(chǎn)生的碎片，與對照品兒茶素的色譜、質(zhì)譜信息進(jìn)行比對，確定為兒茶素。

峰27的準(zhǔn)分子離子峰為m/z 577135 3 [M-H]-，高能量下出現(xiàn)m/z 451103 8，425087 5，407077 0，289071 5，161024 2等特征離子碎片，與對照品原花青素B2的保留時間及高能量下質(zhì)譜碎片信息一致，確定峰27為原花青素B2。峰15，17，22的準(zhǔn)分子離子峰均是m/z 577135 3 [M-H]-，碎片峰有m/z 45110，42509，40708，28907，16102，根據(jù)文獻(xiàn)[2022]推測峰15，17，22為原花青素B族化合物的同分異構(gòu)體，可能是原花青素B1、原花青素B3、原花青素B4、原花青素B5或原花青素B6，確切結(jié)構(gòu)需進(jìn)一步鑒定。

324黃酮苷類化合物在負(fù)離子模式下，黃酮苷類化合物易產(chǎn)生[M-H]-，[M-H-glu]-的離子。以峰25為例說明該類化合物的質(zhì)譜裂解過程。在負(fù)離子模式下，低能量質(zhì)譜圖中出現(xiàn)m/z 609146 1 [M-H]-和645128 1[M+Cl]-的離子；高能量下產(chǎn)生苷元的特征碎片m/z 300029 2 的自由基離子，以及m/z 271017 5，255020 6，179104 6等特征離子碎片，通過與蘆丁對照品的保留時間及質(zhì)譜碎片信息比對，確定峰25為蘆丁。

325有機(jī)酸類化合物本研究發(fā)現(xiàn)，滿山香中富含脂肪酸類化合物，質(zhì)譜圖中一般出現(xiàn)[M-H]-，[M-H-CO2]-，[M-H-H2O]-等碎片離子。在負(fù)離子模式下，峰2的準(zhǔn)分子離子峰為m/z 191019 9 [M-H]-，高能量下出現(xiàn)m/z 173045 1 [M-H-H2O]-，155952 5[M-H-2H2O]-，137024 6[M-H-3H2O]-，111008 3[M-H-CO2-2H2O]-，85029 3[M-H-H2O-2CO2]-的特征離子碎片，通過UNIFI分析并結(jié)合中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫，推斷峰2為檸檬酸，其高能量下的質(zhì)譜圖及裂解途徑見圖4。

虛線表示斷裂部位，紅色部分表示脫失的部分。

峰3的準(zhǔn)分子離子峰為m/z 133013 7 [M-H]-，高能量下出現(xiàn)m/z 115003 1 [M-H-H2O]-，87008 5 [M-H-H2O-CO]-的特征離子碎片離子；峰4的準(zhǔn)分子離子峰為m/z 173044 8 [M-H]-，高能量下出現(xiàn)m/z 155034 4 [M-H-H2O]-，137024 0 [M-H-2H2O]-，111008 0 [M-H-2H2O-CO]-的特征離子碎片離子，通過UNIFI分析并結(jié)合中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫，推斷峰3和峰4分別為2羥基丁二酸和莽草酸。

峰35的準(zhǔn)分子離子峰為m/z 329233 0 [M-H]-，高能量下出現(xiàn)m/z 293210 1是[M-H-2H2O]-形成的碎片離子，m/z 139112 3是[M-H]-離子脫失COOH和C11C12鍵斷裂后形成的碎片，m/z 127112 6 是[M-H]-離子脫失1分子H2O和C11C12鍵斷裂形成的碎片離子，通過UNIFI分析并結(jié)合中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫，結(jié)合文獻(xiàn)[22]報道，推斷峰35為天師酸。峰28，37，38，54，56有類似的裂解規(guī)律。endprint

33未知化合物的鑒定

峰21在負(fù)離子模式下顯示m/z 328104 2 [M-H]-，364078 2 [M+Cl]-和374110 3 [M+HCOO]-的離子；在正離子模式下顯示m/z 347146 8 [M+NH4]+，352098 0[M+Na]+和368072 2 [M+K]+的峰，提示該化合物可能是一個生物堿，分子式為C14H19NO8或C21H15NO3。高能通道負(fù)離子模式下存在m/z 300025 6，197048 2碎片峰，可能分別是[M-H-CO]-，[C12H7NO2]-離子；正離子模式下存在m/z 303051 2，216977 9，207134 7等碎片離子。同時，紫外光譜中顯示該化合物在194 nm有較強(qiáng)的紫外吸收，在217，273 nm有中等強(qiáng)度紫外吸收，推測該化合物有多個共軛雙鍵，在Scifinder，ChemSpider等在線數(shù)據(jù)庫中未檢索到與之相匹配的結(jié)構(gòu)，因此，推斷該化合物為未知化合物，具體結(jié)構(gòu)有待進(jìn)一步研究確證，該化合物的紫外吸收光譜圖及正、負(fù)離子模式下質(zhì)譜圖見圖5。

4討論

本研究通過利用UHPLCQTOF/MSE對彝藥滿山香藥材的主要化學(xué)成分進(jìn)行了表征，初步鑒定了包括黃酮、黃烷醇、木脂素、三萜和有機(jī)酸等質(zhì)譜信號強(qiáng)度較高的68個主要成分的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)1個分子式為C14H19NO8的未知化合物，原花青素B2、異形南五味子丁素、內(nèi)南五味子酯 C、內(nèi)南五味子素B、

a紫外吸收光譜圖；b負(fù)離子高能量質(zhì)譜圖；c負(fù)離子低能量質(zhì)譜圖；d正離子高能量質(zhì)譜圖；e正離子低能量質(zhì)譜圖。

南五味子靈、nigranoic acid、南五味子酸等37個化合物為首次在彝藥滿山香中發(fā)現(xiàn)。文獻(xiàn)報道黃酮、黃烷醇類化合物具有抗氧化、抗炎等作用，并能降低血壓，保持血管彈性，減少血栓形成[2325]；木脂素類成分具有抗癌、抗腫瘤、抗肝炎病毒、抑制膽固醇生物合成、抗生育、抗脂質(zhì)過氧化等活性[14，2728]，nigranoic acid具有抗HIV活性[29]。本實驗結(jié)果提示彝藥滿山香富含蘆丁、兒茶素、原花青素B族化合物等黃酮、黃烷醇類成分，以及聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素類成分和nigranoic acid、南五味子酸等三萜類化學(xué)成分。作為民族藥材滿山香具有較高開發(fā)和利用價值。本研究結(jié)果為彝藥滿山香藥材的質(zhì)量控制研究和臨床藥理研究以及資源開發(fā)利用提供了科學(xué)依據(jù)。

[致謝]樣品采集過程得到了第四次全國中藥資源普查隊的幫助，滿山香對照藥材由昆明制藥集團(tuán)股份有限公司提供。

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[責(zé)任編輯孔晶晶]endprint