孫露　宋海波　張力　黃舉凱　王景霞　楊曉暉　孫桂波　高學敏　孫曉波

[摘要]該文通過全面查閱國內(nèi)外文獻，對檳榔的本草文獻溯源及考證、古今文獻毒性記載、臨床不良事件案例、近年來相關毒性實驗研究及食用與藥用檳榔安全性風險差異等關鍵點，進行了系統(tǒng)回顧和分析，并對常用檳榔臨床安全性病例報告進行了分析。初步總結了與檳榔及其制劑的安全性相關病例臨床特點及潛在的風險因素，筆者提出藥用檳榔的臨床不良事件較少并具有可控性，但臨床應用時仍應嚴格規(guī)范使用并合理配伍，同時加強安全性相關的基礎與臨床研究，以更好指導臨床安全用藥。

[關鍵詞]檳榔； 不良反應； 安全性評價； 風險控制

[Abstract]The authors systemically evaluated and analyzed the safety of Areca catechu from domestic and foreign literatures about the herbal origin， toxicity recorded in ancient/current documents， safety case reports of clinical A catechu， experimental studies on toxicity in recent years， and differences of safety risk between edible and medicinal A catechu Subsequently， they proposed a preliminary summary about the clinical characteristics and potential risk factors of safety related cases of A catechu and its preparations According to the authors， although clinical adverse events of A catechu were fewer and controllable， clinicians shall stillstrictly standardize its application，and rationally combine it with other herbs， while strengthening fundamental and clinical studies related to safety， so as to give better guidance to safety application of A catechuin clinic.

[Key words]Areca catechu； adverse reaction； safety evaluation； risk control

檳榔Areca catechu L，別名檳榔子、賓門、仁頻等，2015年版《中國藥典》記載中藥檳榔為棕櫚科植物檳榔的干燥成熟種子，春末至秋初采收成熟果實，用水煮后，干燥，去除果皮，取出種子后干燥即得。其味苦、辛，性溫。歸胃、大腸經(jīng)，具有殺蟲消積，行氣，利水截瘧的作用，可用于治療腸道寄生蟲病，食積氣滯，瀉痢后重，水腫腳氣和瘧疾，用法用量為3～10 g；驅絳蟲、姜片蟲30～60 g[1]。目前該藥及其成方制劑四磨湯廣泛應用于臨床，其有效性和安全性的研究也備受重視。本文從源流品種、古今文獻記載和相關毒性等方面進行系統(tǒng)分析和評價，針對目前臨床應用和存在的安全性研究問題現(xiàn)狀，提出相關控制風險措施。

1源流考證及古籍研究

檳榔首載于《上林賦》，名“仁頻”。入藥始載于李當之《藥錄》，時稱為“賓門”。關于檳榔品種生源古代文獻記載并無爭議，考證其淵源多言其生于海南?！秳e錄》列入中品，謂：“味辛溫，無毒，主消谷逐水，除痰癖，殺三蟲，伏尸，療寸白，生海南”；《本草經(jīng)集注》載：“此有三、四種：出交州，形小而味甘；廣州以南者，形大而味澀；核亦有大者，名豬檳榔，作藥皆用之。又小者，南人名蒳子，俗人呼為檳榔孫，亦可食”；《本草圖經(jīng)》謂：“檳榔生南海，今嶺外州郡皆有之”；《寶慶本草折衷》載：“李當之云一名賓門。生南海，即廣地。及東海、昆侖、嶺外、交、夔州。味辛、甘、苦、澀，溫，無毒”。檳榔命名以“檳榔”者居多，也有以“白檳榔”《藥性論》、“橄欖子”《食療本草》、“洗瘴丹”《藥譜》、“檳榔仁”《外臺秘要》、“檳榔子”《本草綱目》等為名。檳榔屬于棕櫚科檳榔屬植物，目前我國檳榔屬有2種，即檳榔A catechu和三藥檳榔A triandra。目前檳榔入藥品種為第1種，三藥檳榔植物常作為觀葉植物?！吨袊幍洹纷?953年版即收載，至2015年版已歷經(jīng)9次修訂，檳榔的臨床標準已趨于成熟。

古代文獻中未涉及檳榔毒性記載，普遍認為無毒，僅少數(shù)典籍提及“發(fā)熱、傷元氣、損真氣”副作用，使用宜忌中有提及氣虛體弱者不宜用、非其適應癥者勿用之。如《食療本草》：“多食發(fā)熱”；《本草匯言》：“多用大傷元氣”；《本草蒙筌》：“檳榔，久服則損真氣，多服則瀉至高之氣”；《本草經(jīng)疏》：“性能墜諸氣至于下極，病屬氣虛者忌之，脾胃虛雖有積滯者不宜用，下利非后重者不宜用，心腹痛無留結及非蟲攻咬者不宜用，瘧疾非山嵐瘴氣者不宜用，凡病屬陰陽兩虛，中氣不足，而非腸胃壅滯宿食脹滿者，奚在所忌”；《得配本草》：“瘧非瘴氣，氣虛下陷，似痢非痢者，禁用”；《本草分經(jīng)審治（通行經(jīng)絡》：“凡氣虛下陷者宜慎用”?？v觀古代醫(yī)籍，檳榔相關的毒性論述并不多見。

2臨床安全性相關記載與病例報告分析

本文采用中國生物醫(yī)學光盤數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）檢索中文題錄，以“檳榔”或“四磨湯”合并“副作用”、“不良反應”或“毒性”或“中毒”或“安全性”為主題檢索詞，系統(tǒng)全面檢索1987—2017年醫(yī)藥期刊中有關檳榔及其制劑的安全性相關文獻284篇，通過閱讀題錄及摘要，將所需文獻通過中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫獲取全文；英文文獻利用PubMed進行檢索，以"Areca catechu" or "Areca" or "Simotang oral liquid" or "Simo Decoction"為主題詞，限定研究對象為人類，檢索出1946—2017年共1 559篇文獻，但未篩選到有關檳榔及其制劑的不良反應病例報告的文獻。最終納入明確使用藥材檳榔及其制劑的臨床報道文獻，排除綜述性文獻、重復性病例報告，共檢索到與中藥檳榔相關的臨床安全性病例報告僅5篇，由于均為個案的不良事件報道，臨床表現(xiàn)各異，因而難以統(tǒng)計其不良反應所占比例。而目前國內(nèi)外有關嚼食檳榔與口腔黏膜病變、口腔癌等口腔健康問題的流行病學研究則較為廣泛，且已證實嚼食檳榔與口腔癌等口腔病變有著直接關聯(lián)[23]，以及誘發(fā)如過敏反應、哮喘、帕金森等多種表現(xiàn)的個案病例報道。因嚼食檳榔與藥用檳榔之間存在多方面顯著差異，兩者間的安全性問題應區(qū)別對待。endprint

21現(xiàn)代文獻安全性相關病例報告

2013年4月25日多家新聞媒體相繼報道“漢森制藥四磨湯含一級致癌物檳榔為嬰幼兒廣泛用藥”[4]事件，指出該藥方中所含檳榔曾在2003年被世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究中心（IARC）認定為一級致癌物[5]，而引發(fā)了國內(nèi)對檳榔致癌問題的高度關注。值得區(qū)別對待的是，IARC認定的檳榔致癌性是基于多個國家和地區(qū)的檳榔研究報告，針對的是長期嚼食（暴露）檳榔條件下所致，從而使得醫(yī)學界長期以來懷疑嚼食檳榔與致癌之間的因果關系得到確認。檳榔有食用與藥用之分，早在20世紀60年代食用檳榔已被證實可誘發(fā)口腔病變、口腔癌[6]，此后關于檳榔“三致（致癌、致畸、致突變）”作用逐漸引起人們關注。但藥用檳榔與食用檳榔在安全性風險因素的諸多方面存在較大差異，因而結局也不同。目前現(xiàn)代文獻記載中未見中藥檳榔臨床使用有致癌等明顯毒性作用，僅為幾例臨床不良事件個案報道，具體如下。

211藥材毒性

2111藥材相關的臨床不良反應病例報告嚴國維等[7]報道，患者女，15歲，因嚴重貧血、心功能不全及鉤蟲感染，采用中藥檳榔煎劑驅蟲，首次空腹口服60 g檳榔煎劑約300 mL后，即出現(xiàn)上腹不適，惡心、嘔吐，流涎、出汗，血壓升高，肌注阿托品05 mg后癥狀緩解。5 d后又空腹服30 g檳榔煎劑約100 mL，隨后腹痛、惡心、流涎、煩躁、呼吸急促、咳稀薄黏痰、尿急。予吸氧、地塞米松10 mg、阿托品05 mg靜脈注射后癥狀緩解。該中毒反應主要表現(xiàn)在消化、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和腺體分泌增加，并以消化道癥狀突出。搜索國內(nèi)外藥材檳榔致不良反應的臨床病例報告較少，僅檢索到此1例因過量服用檳榔煎劑后出現(xiàn)明顯惡心嘔吐、流涎出汗、腹痛等中毒反應案例，說明檳榔臨床應用毒副反應不明顯。

2112檳榔有效成分的臨床不良反應病例報告目前檳榔有效成分檳榔堿在臨床主要用于青光眼、急性白內(nèi)障的滴眼治療；檳榔的提取合成物氫溴酸檳榔堿性質穩(wěn)定，主要用于治療犬和家禽常見的絳蟲病，其不良反應文獻報道能使犬產(chǎn)生嘔吐癥狀[8]。但均未見檳榔有效成分的臨床相關不良反應案例報告。

其他檳榔相關不良事件報道均與食用檳榔誘發(fā)有關，如過敏反應[910]、口腔黏膜病變[11]、誘發(fā)哮喘[12]、癲癇[13]、帕金森[14]、腦梗死[15]、血清CEA含量升高[16]等，但這與藥用檳榔需嚴格區(qū)分。

212相關中成藥的安全性問題

文獻報道含檳榔相關制劑的不良反應案例，因不能完全排除檳榔安全性問題，現(xiàn)匯總如下。

2121四磨湯口服液①心悸胸悶：肖漢揚等[17]報道，患者男，62歲，素有慢性阻塞性肺疾病、心功能不全病等病史，因4 d未解大便服用四磨湯口服液10 mL bid口服，服藥1 h后出現(xiàn)心悸、胸悶，予吸氧處理后緩解。隔日患者再服該藥后又出現(xiàn)相同癥狀，考慮因四磨湯口服液引起的不良反應，予停藥、吸氧、休息處理后緩解。停用該藥后未再出現(xiàn)不良反應。②皮疹：曾敏珍等[18]報道，患者女，56歲，因盆腔占位行盆腔MRI檢查考慮左附件良性腫瘤，卵巢囊腺瘤可能，于麻醉下行腹式全子宮切除+雙側附件切除術，術后予頭孢替安1 g bid聯(lián)合奧硝唑05 g靜滴預防感染及腸外營養(yǎng)治療，術后2 d因患者進食后腹脹明顯，給予四磨湯口服液10 mL口服對癥治療，服藥2 h后患者突發(fā)皮疹，雙上肢為甚，伴瘙癢，迅速進展至全身，查體可見全身大片散在風團樣皮疹，凸出皮膚表面。予地塞米松10 mg靜脈注射、氯雷他定10 mg口服抗過敏治療后好轉，2 h后風團消退。停用四磨湯口服液，繼續(xù)予頭孢替安聯(lián)合奧硝唑靜滴預防感染及對癥治療，后未再出現(xiàn)皮疹現(xiàn)象。③國際標準化比值（INR）升高：榮春蕾等[19]報道，患者女，53歲，素有風濕性心臟病、二尖瓣狹窄及房顫病史，因胸悶心慌20年，加重伴腹脹入院。該患者入院20 d前開始服用華法林，服藥4 d后查INR為191；入院十余天前因腹脹而口服四磨湯口服液20 mL tid，服用3 d后腹脹好轉而停藥。服用華法林1周后復查INR為711，入院后急查INR為707，予停用華法林，維生素K 110 mg肌內(nèi)注射，第2天復查INR為479，第3天INR為182。由于四磨湯中去氫木香烴內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯和檳榔堿3種成分對凝血系統(tǒng)有一定的影響，而考慮患者INR的升高是由四磨湯口服液和華法林2種藥物聯(lián)用后引起。另外文獻中也提及目前多種中藥制劑及中藥可影響華法林抗凝作用，建議臨床醫(yī)生抗凝治療時要充分考慮多種中藥成分對華法林抗凝作用的影響。

以上案例提示對于老幼孕婦及患有心功能不全等多種疾病的特殊人群，在服用四磨湯口服液時，應對其用藥全程監(jiān)護，密切觀察，發(fā)生異常時及時停藥并給以對癥處理，確保臨床用藥安全。另外四磨湯等一系列可能影響凝血系統(tǒng)的中藥制劑應盡量避免與華法林等抗凝藥物同時使用，在無法避免情況下，密切監(jiān)測INR，若出現(xiàn)INR升高等異常情況時及時處理。

2122檳榔四消丸頡立文[20]報道，患兒男，3歲，因便秘于2日內(nèi)服用檳榔四消丸3丸，于第3日出現(xiàn)肉眼血尿，呈洗肉水樣。實驗室檢查：尿常規(guī)：高倍鏡下白細胞0～2個，紅血球滿視野，蛋白（+），潛血（）；大便潛血（）。血常規(guī)：血色素130 g·L-1，白血球109×109個/L，中性粒細胞57%，淋巴細胞43%，血小板144×109個/L，余結果正常。經(jīng)止血治療后第3日血尿消失，實驗室化驗結果正常。

已上市含檳榔的其他制劑還有木香檳榔丸（片），目前尚未檢索到相關不良反應病例報道。

3化學成分及相關毒性基礎研究

31化學成分

檳榔主要化學成分為生物堿、脂肪酸、鞣質和氨基酸，以及多糖[21]、黃酮類、檳榔紅色素及皂苷等成分[22]。檳榔種子中含總生物堿03%～06%，主要為檳榔堿，其余為檳榔次堿、去甲基檳榔次堿、去甲基檳榔堿、檳榔副堿、高檳榔堿及異去甲基檳榔次堿等[23]，均與鞣酸結合的形式存在。含鞣質約15%，內(nèi)有右旋兒茶素，左旋表兒茶素，原矢車菊素等[24]。含脂肪約14%，主要脂肪酸有月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕桐酸、油酸、亞油酸、辛酸、癸酸等。檳榔中含有多種人體必需的微量元素鐵（Fe）、銅（Cu）、錳（Mn）、鋅（Zn）和常量礦質元素鉀（K）、鈣（Ca）、鎂（Mg）[25]。中藥志記載檳榔所含自由氨基酸中脯氨酸占15%以上、酪氨酸10%以上，并含苯丙氨酸、精氨酸及少量色氨酸和甲硫氨酸等[26]。另外含甘露糖、半乳糖、無色花青素、皂苷 [22]等多種物質。endprint

32毒性成分

大量文獻研究表明，檳榔中的生物堿是其主要藥理保健活性成分，有一定的藥用價值，但同時也有一定的毒副作用[27]。目前國內(nèi)外研究檳榔毒性多集中于檳榔提取物檳榔堿及通過檳榔提取分離后合成的氫溴酸檳榔堿。由于檳榔中檳榔堿含量較低，且其性質不穩(wěn)定，研究者采用乙醇、氯仿等溶劑將檳榔中的檳榔堿成分提取出來，再通過滴加氫溴酸合成檳榔堿氫溴酸鹽結晶，其性質較為穩(wěn)定，用于替代檳榔堿的實驗研究較為方便[28]。檳榔堿為膽堿受體激動劑，與毛果蕓香堿相似，能興奮M膽堿受體，對正常人體細胞有細胞毒性，可使細胞周期停滯，誘導內(nèi)皮細胞凋亡、抑制生長[29] ，造成DNA損傷、抑制其修復[30]，致突變[3132]等的作用?，F(xiàn)代毒性研究顯示檳榔堿可造成對口腔[33]、肝臟[34]、腎臟[35]、免疫[36]、神經(jīng)[37]、泌尿生殖系統(tǒng)[3839]等器官的損害及劑量過高情況下對實驗動物的致死作用，并提示在檳榔堿過量或機體衰弱情況下使用，可導致多系統(tǒng)、器官組織、細胞相應的毒性反應。

33毒性和機制研究

通過文獻檢索發(fā)現(xiàn)有關藥材檳榔的毒性實驗研究較少，據(jù)目前檳榔提取液的動物實驗研究及檳榔毒理研究進展提示檳榔有致肝細胞[40]毒性及促使腺體分泌增加、呼吸困難[41]等中毒反應，尚未見其他靶器官的毒性研究。另外文獻報道對口腔、生殖、免疫、肝臟、神經(jīng)等組織的細胞毒性均與嚼食檳榔有關[4243]。有關檳榔堿或氫溴酸檳榔堿的毒性研究較多，涉及損傷肝腎、生殖遺傳、神經(jīng)、免疫等組織器官的功能及導致胃腸道和肺臟出血、肝脾變色、腫大等急性毒性表現(xiàn)。此外，目前有關檳榔的毒性詳細機制均尚未闡明。

331藥材毒性相關試驗

鄒霞輝等[41]研究檳榔提取物（1 g提取物相當于原藥材的20 g）予SPF 級NIH小鼠禁食16 h，自由飲水，按體質量隨機分藥品組5組，每組10只，分別予241，302，370，473，591 g·kg-1灌胃給藥，給藥體積為40 mL·kg-1及空白對照組10只予相同體積的生理鹽水，給藥1次后連續(xù)觀察14 d內(nèi)動物的反應情況，記錄實驗結果發(fā)現(xiàn)藥品組動物給藥后30 min出現(xiàn)出汗、流涎、全身顫抖和震顫、頭朝上、呼吸困難、糞便不成形的中毒癥狀，并且呈現(xiàn)出劑量效應關系，劑量越大，中毒癥狀越明顯，LD50=367 g·kg-1，95%置信區(qū)間為328～412 g·kg-1，實驗結果表明檳榔對小鼠有明顯的毒性，且劑量越大，毒性越明顯，其毒性反應集中于腺體分泌增加及消化和呼吸系統(tǒng)癥狀。

332毒性成分的相關實驗

3321肝毒性古桂花等[40]按檳榔堿5，20 mg·kg-1及檳榔粗提取物5，20 mg·kg-1的劑量給SPF級昆明種小鼠連續(xù)灌胃20 d。結果顯示與正常組比較，實驗組小鼠的血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）與堿性磷酸酶（ALP）均有顯著性升高，升高程度呈現(xiàn)劑量依賴性，血清總膽紅素（TBiL）和膽堿磷酸酶（ChE）沒有顯著變化。4組實驗組小鼠肝臟均呈現(xiàn)不同程度的肝組織受損，結構紊亂，炎細胞浸潤等。純檳榔堿組與粗提物組的細胞凋亡率均有顯著性升高，并呈現(xiàn)劑量依賴性且同等劑量的檳榔堿比粗提物能更大程度的促進肝細胞凋亡。提示檳榔粗提物與檳榔堿對小鼠的肝臟都有損傷作用，都能促進肝細胞的凋亡，但純檳榔堿比粗提物對肝臟的毒性可能更大。

肖潤梅等[44]按每日4，20，100 mg·kg-1的劑量給SPF級雄性健康Wistar大鼠連續(xù)灌胃1周氫溴酸檳榔堿（溶于生理鹽水）。結果顯示，與正常對照組相比，灌藥組大鼠肝臟中過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）活性以及還原性谷胱甘肽（GSH）的量降低，且高劑量組肝臟中CAT，GSHPx的活性明顯下降，其中GSH量的降低呈現(xiàn)劑量性依賴?？紤]氫溴酸檳榔堿使得肝臟中自由基增多，組織細胞受到自由基攻擊的程度升高，而損傷肝臟。

3322生殖遺傳毒性Liu S T等[45]在雌性小鼠交配后45 d以0，02，2，20，200 μg檳榔堿置予01 mL生理鹽水中，連續(xù)灌胃3 d后處死小鼠，觀察小鼠子宮、記錄植入胚胎數(shù)量。結果發(fā)現(xiàn)懷孕小鼠囊胚的大小隨著檳榔堿劑量的增加而減小，劑量增加也明顯減少懷孕小鼠中植入的胚胎數(shù)量。結果表明檳榔堿具有一定胚胎毒性和胚泡毒性，對小鼠胚胎早期發(fā)育不利。檳榔堿引起其細胞毒性和遺傳毒性的作用機制目前未確定，推測檳榔堿可能通過DNA損傷、誘導細胞周期阻滯或細胞死亡引起。

Tzer Min Kuo等[46]以0，100，200，300，400 μmol·L-1氫溴酸檳榔堿對小鼠睪丸TM4細胞進行處理，觀察10，60 min和6，12，24 h后，對TM4細胞基因表達或信號激活通路以及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factoralpha，TNFalpha）和緊密連接蛋白1（zonula occludens1，ZO1）的影響。結果顯示經(jīng)檳榔堿處理的TM4細胞通過激發(fā)ERK1/2 MAPKs信號通路，誘導TNFalpha產(chǎn)生，致難溶性ZO1減少、可溶性ZO1增加而使ZO1再分布。該研究基于檳榔堿可通過血腦屏障原理，類比于血睪屏障，進一步說明檳榔堿可損害生殖細胞、使精子質量和數(shù)量下降而導致生殖功能障礙。

鄧潔等[47]報道40 mg·kg-1檳榔堿小鼠灌胃6～8周能對胎鼠外周血DNA造成一定程度的損傷，提高畸形率，并對胎鼠的各項生長發(fā)育指標包括身長、體質量、尾長均有影響，提示檳榔堿在體內(nèi)可以抑制胚胎的生長發(fā)育，具有胚胎發(fā)育毒性，推測可能是檳榔堿或其代謝產(chǎn)物對胚胎的毒性作用，或檳榔堿損傷胎盤所致。

3323腎毒性曾薇等[48]按每日5，10，20 mg·kg-1的氫溴酸檳榔堿（溶于生理鹽水）給SPF級昆明種小鼠連續(xù)給藥28 d。檢測小鼠血清中血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）以及尿素氮/肌酐比值（BUN/Cr）含量的變化及觀察腎臟形態(tài)、病理組織學、質量的改變。結果顯示，相比正常對照組，實驗組的Cr，BUN水平均顯著升高，升高程度呈現(xiàn)劑量依賴性。BUN/Cr在檳榔堿高劑量組中有顯著升高。3組實驗組均可見腎小球呈退變萎縮性改變，腎小球旁血管擴張、充血或出血，腎髓質內(nèi)集合管間擴張充血或出血，炎細胞浸潤。提示檳榔堿能造成腎毒性，毒性機制尚不明確。endprint

3324急性毒性周緒正等[49]按劑量4，512，66，7，10，125 g·kg-1的氫溴酸檳榔堿片劑給SD健康大白鼠經(jīng)口一次性灌胃給藥，觀察到所有劑量組試驗動物在給藥后迅速出現(xiàn)皮膚青紫、全身顫抖、翹尾、腹部貼地的癥狀，后出現(xiàn)精神沉郁、呼吸短促等癥狀，對刺激無反應后逐漸衰竭而死，死前無明顯的掙扎現(xiàn)象。氫溴酸檳榔堿片劑對小鼠的口服LD50 為6 545 mg·kg-1，95%可信區(qū)間為5 534～7 740 mg·kg-1，對大鼠最大耐受量大于10 g·kg-1，為臨床推薦用量（1～5 mg·kg-1）的數(shù)百倍，用于臨床較安全。該實驗顯示氫溴酸檳榔堿中毒主要表現(xiàn)在胃腸道，死亡動物都有胃腸道充血、出血，肝脾變色和體積增大，肺臟出血，最終因呼吸器官麻痹死亡。

趙成瑩等[50]按7個不同劑量的檳榔堿組、6個不同劑量的氫溴酸檳榔堿組給實驗小鼠經(jīng)口一次性灌胃給藥，連續(xù)觀察7 d。觀察到檳榔堿組小鼠隨著劑量加大腹痛、流涎癥狀明顯，腹瀉癥狀出現(xiàn)的時間越短；氫溴酸檳榔堿組所有小鼠均有全身顫抖，翹尾，腹部貼地表現(xiàn)，亦有隨著劑量加大腹痛癥狀明顯，躁動等表現(xiàn)。所有死亡小鼠剖檢，器官的主要病理變化有：肝臟色澤變?yōu)樯詈稚蛲咙S色，質脆易碎；脾臟色澤變深，體積增大；胃、十二指腸，甚至整個小腸充血、出血，內(nèi)容物呈煤焦油狀；肺臟有的呈肺氣腫樣，有出血斑（點），有的甚至布滿針尖狀的出血點。結果表明檳榔堿的LD50 為17471 mg·kg-1，其95%可信區(qū)間為14522～21014 mg·kg-1；氫溴酸檳榔堿的LD50為69183 mg·kg-1，其95%可信區(qū)間為64292～74447 mg·kg-1；檳榔堿的毒性為其氫溴酸鹽的4倍。檳榔堿和氫溴酸檳榔堿中毒主要病理變化表現(xiàn)在胃腸道，死亡動物均胃腸道充血、出血，肝脾臟變色、體積增大，肺臟出血，最終因呼吸器官麻痹死亡。

肖冰梅等[51]對KM小鼠以質量濃度為1，05，025，0125，0062 5 g·L-1檳榔堿溶液（溶于生理鹽水），參照《中華人民共和國國家標準急性毒性試驗GB1519332003》，以霍恩法進行急性毒性實驗，試驗結果顯示LD0 464 mg·kg-1，LD100 1 000 mg·kg-1，確定LD50為430 mg·kg-1，95%可信區(qū)間為295～626 mg·kg-1。根據(jù)急性毒性劑量分級，應屬于中等毒范疇。中毒死亡小鼠的肝臟比正常小鼠的肝臟紅潤、腫大，脾臟顏色變深、體積變大，肺部顏色略變深、有出血現(xiàn)象，腸內(nèi)有空泡樣。

3325免疫毒性Wang C C等[52]以質量濃度為40，60 mg·L-1的檳榔提取液孵育小鼠脾細胞，發(fā)現(xiàn)檳榔提取液能抑制脾細胞代謝，具有免疫細胞毒性。其主要作用機制是通過抑制白細胞介素2（IL2）和干擾素γ（IFNγ） 的生成，增高脾T淋巴細胞活性氧（ROS）水平，而T細胞抑制作用很有可能與誘導氧化應激有關。

Dasgupta R等[36]將24只Swiss小鼠隨機分為4組，其中3組分別按5，10，20 mg·kg-1的劑量予氫溴酸檳榔堿（溶于生理鹽水）腹腔注射，剩余1組予生理鹽水作為對照組，連續(xù)注射14 d。對脾細胞數(shù)量、周期、肝功、肝細胞結構及抗氧化系統(tǒng)進行監(jiān)測，結果顯示檳榔堿能減少脾單核細胞數(shù)量，阻滯細胞周期，且劑量越大細胞凋亡數(shù)量越多；檳榔堿處理組的小鼠血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和堿性磷酸酶含量明顯上升，肝細胞超微結構被破壞，細胞核變小，內(nèi)質網(wǎng)脹大，脂肪滴堆積；檳榔堿也導致超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶活性下降，谷胱甘肽（glutathione，GSH）、谷胱甘肽S轉移酶（glutathioneStransferase，GST）含量減少。這些監(jiān)測指標的改變都與檳榔堿含量呈一定的劑量相關性，提示檳榔堿具有抑制細胞免疫和抗氧化系統(tǒng)及肝毒性作用。

34配伍、炮制對療效的影響和機制探討

341配伍

3411與南瓜子合用治療絳蟲病李芹翠等[53]以檳榔、南瓜子對比吡喹酮治療絳蟲病療效，結果治療組服藥后1周內(nèi)排含頭節(jié)蟲體144例，見蟲率為9796%；對照組服藥后1周內(nèi)排含頭節(jié)蟲體113例，見蟲率為6726%，且對照組副反應較明顯。

3412與氯硝柳胺合用滅釘螺徐叔軍等[54]研究氫溴酸檳榔堿與氯硝柳胺合用滅釘螺作用時在01，02 mg·L-1的氯硝柳胺溶液中分別加入01 mg·L-1的檳榔堿，結果24 h釘螺的死亡率分別由25%，40%增加至90%，100%。提示檳榔堿與氯硝柳胺聯(lián)合滅釘螺，具有降低滅釘螺藥的劑量、減少化學藥物對水生物毒性、增強滅釘螺效果的作用。

3413與青蒿配伍增毒鄒霞輝等[41]以不同濃度的檳榔溶液、青蒿溶液、檳榔和青蒿的混合液，通過灌胃給藥做小鼠的急性毒性實驗，給藥體積為40 mg·kg-1，給藥1次后連續(xù)觀察14 d。結果顯示檳榔組對實驗小鼠有明顯的毒性作用；青蒿溶液組沒有小鼠死亡；混合液組對實驗小鼠呈明顯的毒性作用，且兩者配伍使用時其毒性比單獨使用時顯著增加，且呈正相關的量效關系，因而檳榔與青蒿配伍使用時其毒性會明顯增強，且呈一定的量效關系。

342炮制

檳榔的活性化學成分主要為生物堿，2015年版《中國藥典》中檳榔有生用、炒用和焦檳榔3種，規(guī)定干燥形態(tài)下的生檳榔、炒檳榔含有不少于02%以上的檳榔堿，焦檳榔含檳榔堿不得少于01%，可見藥典規(guī)定的藥材檳榔比未經(jīng)炮制的檳榔所含檳榔堿含量下降了01%～05%。檳榔炮制后可緩和藥性，減少藥品活性成分而減毒，免于耗傷正氣，減輕或祛除服藥后惡心、腹瀉、腹痛等副作用。檳榔生品作用較猛，用以殺蟲降氣，行水消腫，截瘧力勝；焦檳榔與炒檳榔長于消積行滯，但炒檳榔的伐正氣作用強于焦檳榔[55]。因此檳榔的加工炮制既要符合國家藥典標準，又不超出安全范圍，根據(jù)臨床用藥不同需求，選擇合適的炮制藥材。研究顯示隨著炮制及煎煮時間延長和溫度的升高，檳榔中有效活性成分檳榔堿的含量逐漸下降，毒性作用也逐漸降低。古桂花[56]研究在不同烘烤、煮沸時間下的檳榔皮、核中生物堿含量的變化，結果顯示經(jīng)100 ℃烘烤8 h后檳榔生物堿的損失率約50%，煮沸05 h后損失率高達80%，表明生物堿的含量隨烘烤或煎煮時間的延長而降低。陳翠美[57]對檳榔的5種炮制品進行了檳榔堿的含量測定，試驗結果表明隨著受熱溫度和時間的增加，檳榔堿含量逐漸降低。檳榔堿含量由高到低依次為檳榔顆粒<陰干品<曝曬品<焦檳榔<檳榔炭。何曉燕[58]研究炒制檳榔緩和藥性的毒性試驗，發(fā)現(xiàn)隨著檳榔炒制程度的加深，其毒性逐漸降低，檳榔飲片（生品）LD50 6569 g·kg-1，炒黃后LD50 6718 g·kg-1，焦品的LD50 7183 g·kg-1，炭品未出現(xiàn)小鼠死亡?？偨Y各品急性毒性大小依次為檳榔飲片（生品）>檳榔炒黃>焦檳榔>檳榔炒炭。endprint

4討論

41與檳榔安全性相關病例臨床特點分析

結合目前文獻涉及的病例報告及實驗研究，與檳榔相關安全性問題主要表現(xiàn)為臨床用藥過量或素體體虛患者服用后出現(xiàn)惡心嘔吐、流涎出汗、腹痛的消化道癥狀和腺體分泌增加以及嚼食檳榔誘發(fā)口腔黏膜病變、過敏等一系列表現(xiàn)；服用含檳榔的制劑后出現(xiàn)心慌胸悶、煩躁的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、少見血尿及與華法林合用后出現(xiàn)INR明顯升高等不良事件。檳榔及其活性成分引起的肝腎、生殖遺傳及免疫毒性僅為動物實驗研究，目前文獻中相關的病例報告甚少，建議臨床應用過程中應注意加強不良反應監(jiān)察，及時反饋。

42風險因素分析

421食用與藥用檳榔安全性差異對比

嚼食檳榔不當可導致口腔黏膜病變，甚至口腔癌等不良后果，其在安全性風險因素等多方面與中藥檳榔有著顯著差異。食用檳榔多為新鮮幼果，經(jīng)涂抹石灰或牡蠣粉、包裹蔞葉直接嚼食，或經(jīng)烘干、切片、點鹵及加入調(diào)味品等多道加工工藝制作而嚼食，易產(chǎn)生口腔黏膜機械性損傷，進食量因個人嗜好而異，食用時間多為長期，乃至終生；藥用檳榔為干燥成熟種子，經(jīng)過水浸，有生用、炒用和炒焦3種炮制品，飲片煎湯口服，或制為中成藥，溫水送服，服藥時間短，有適應癥則用之。據(jù)此食用與藥用檳榔在使用部位、炮制、用法用量、療程、適應癥及檳榔堿含量等諸多方面存在顯著差異，所致不良后果的表現(xiàn)也不同，故食用與藥用檳榔的安全性風險應區(qū)別對待。

422藥用檳榔風險因素分析

患者體質和用藥劑量：古代文獻已記載中藥檳榔于脾胃虛弱、氣虛下陷者不宜用，若患者既往基礎疾病較多，素體虛弱，五臟虛損，尤其劑量過大的情況下易出現(xiàn)不耐受的中毒反應。配伍：檳榔與青蒿的配伍使用可造成增毒效應；含檳榔制劑與抗凝藥物合用可對抗凝效果和凝血系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響。儲存條件：儲存不當易導致真菌等致病菌滋長。制備工藝：因不同地區(qū)檳榔飲片質量差別較大，炮制工藝、切制方法不一，使得生物堿含量差異較大，臨床應用時難以保證藥效均一性。

43控制風險的相關政策

431標準化種植及炮制工藝的確立

中藥檳榔的產(chǎn)地分布于我國海南、福建、臺灣等地，由于中草藥及其制劑成分的復雜性，其飲片質量層次不一，因而需確立國際統(tǒng)一的中草藥飲片質量控制標準及藥用檳榔的標準化種植；同時有關部門加強藥品質量等方面的監(jiān)管。

432臨床醫(yī)師合理用藥

檳榔及其成方制劑需在醫(yī)師指導下用藥；臨床用藥時選用標準炮制后的藥材，盡量避免配伍青蒿等可能加重毒性的藥材，初次用藥盡量小劑量、短療程用藥并加強用藥監(jiān)測；體弱及基礎疾病較多者慎用；充分評估其成方制劑臨床使用中的安全性，與抗凝藥物（如華法林）等特殊類別藥物合用時需謹慎使用。

433加強基礎和臨床研究，充分發(fā)揮療效規(guī)避用藥風險

通過對檳榔安全性問題初步分析，發(fā)現(xiàn)檳榔及其制劑存在一定的安全隱患，尤其是臨床劑量過量時易產(chǎn)生不良反應，與患者個體差異也有關系，總體來看其風險具有可控性。目前國內(nèi)外有關檳榔種子毒性試驗研究均較少，主要集中于鮮檳榔、檳榔提取物和檳榔堿細胞毒性研究，尤以對口腔黏膜細胞毒性研究居多，建議加強對中藥檳榔的毒性靶器官研究。檳榔所含化成分種類較多，但目前集中于檳榔堿的毒性機制研究，且諸多機制尚不明確，建議完善其他化學成分毒性及機制研究，以明確其毒性的物質基礎、毒性機制和增效減毒措施。國內(nèi)尚無關于藥用檳榔的系統(tǒng)藥代動力學數(shù)據(jù)及臨床研究作用評價及其明顯毒性靶器官報道，因而沒有足夠證據(jù)以解釋檳榔的生物活性的具體化學機制，因此應進一步研究檳榔及其活性成分的藥代動力學和功能研究。關于檳榔及其活性成分的遺傳毒性研究較少，由于孕婦咀嚼檳榔可影響嬰兒低出生體重、早產(chǎn)，國內(nèi)外研究均顯示檳榔堿對胚胎著床、子宮質量造成一定損害[45、59]，有必要進一步加強中藥檳榔遺傳毒性方面的研究，以進一步指導妊娠婦女臨床安全用藥。同時，建議臨床用藥過程中加強檳榔相關制劑的安全性監(jiān)測與臨床研究，進一步明確其不良反應的特點和規(guī)律，客觀地評價其安全性問題。

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[責任編輯張燕]endprint