應(yīng)穎 黃海燕 鄒榮鑫 李曉可 陳勇

尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)遺傳易感性關(guān)系的薈萃分析

應(yīng)穎 黃海燕 鄒榮鑫 李曉可 陳勇

目的探討尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的相關(guān)性。方法檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)中英文文獻(xiàn)，收集尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)易感性的相關(guān)研究，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取資料。使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行薈萃統(tǒng)計(jì)分析，敏感性分析及發(fā)表偏倚分析。結(jié)果共10 386例原發(fā)性痛風(fēng)患者和21 076例對(duì)照者納入分析，薈萃分析結(jié)果顯示，SLC2A9 rs3733591[OR（95%CI）=0.76（0.66，0.89），P＜0.05]、SLC2A9 rs16890979[OR（95%CI）=0.33（0.18，0.58），P＜0.05]、SLC2A9 rs6855911[OR（95%CI）=0.66（0.56，0.77），P＜0.05]、SLC2A9 rs13124007[OR（95%CI）=1.49（1.17，1.91），P＜0.05]、SLC2A9 rs1014290[OR（95%CI）=0.69（0.53，0.89），P＜0.05]和ABCG2 rs2231142[OR（95%CI）=2.13（1.81，2.50），P＜0.05]這六個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)易感性相關(guān)。結(jié)論SLC2A9（rs3733591、rs16890979、rs6855911、rs13124007和rs1014290）和ABCG2（rs2231142）的多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)易感性相關(guān)。

痛風(fēng)SLC2A9ABCG2SLC17A3LRRC16A薈萃分析單核苷酸多態(tài)性

原發(fā)性痛風(fēng)是指沉積在滑液和相鄰結(jié)締組織中的尿酸鹽晶體引起的急性關(guān)節(jié)炎，其中高尿酸血癥是其高危因素。高尿酸血癥病因主要為嘌呤代謝障礙和尿酸排泄障礙，其中90%是由尿酸排泄障礙引起[1]。流行病學(xué)研究報(bào)道，在很多國(guó)家高尿酸血癥和原發(fā)性痛風(fēng)的患病率逐年增加。有薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，在2000—2014年中國(guó)大陸高尿酸血癥的患病率約為13.3%，而原發(fā)性痛風(fēng)為1.1%[2]。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的數(shù)據(jù)已證實(shí)很多基因的單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的易感性有關(guān)，該項(xiàng)研究成果可能在臨床上有助于個(gè)性化的疾病治療[3]。已有大量的病例對(duì)照研究探討了尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的相關(guān)性，然而結(jié)論不一、種族不同、樣本量不同抑或?qū)嶒?yàn)方法不同都會(huì)影響最后的結(jié)果[4-5]。因此為明確兩者之間的關(guān)系，筆者收集2006—2016年已發(fā)表的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因與原發(fā)性痛風(fēng)的研究報(bào)道，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)采用薈萃分析方法進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索通過(guò)全面檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2006-2016年公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)易感性相關(guān)性的文獻(xiàn)，并采用參考文獻(xiàn)追溯的方法尋找更多的文章。英文關(guān)鍵詞包括“hyperuricemia”、“gout”、“SNP（單核苷酸多態(tài)性）”、“Single nucleotide polymorphism”和“mutation”；中文關(guān)鍵詞包括：“高尿酸血癥”、“痛風(fēng)”、“多態(tài)性”及“突變”。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)為2006—2016年公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)危險(xiǎn)性的病例對(duì)照研究；（2）原發(fā)性痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1977年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）有四格表基本數(shù)據(jù)或者未校正的效應(yīng)量比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）；（4）被研究位點(diǎn)在對(duì)照人群中符合Hardy-Weinberg平衡（HWE）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)中有重復(fù)的數(shù)據(jù)；（2）研究中對(duì)照組人群的基因型分布不符合HWE定律；（3）基于家系的研究；（4）數(shù)據(jù)不全或者研究樣本資料描述不清。

1.3 方法由2位獨(dú)立研究人員分別從文獻(xiàn)中收集以下信息：（1）第一作者；（2）發(fā)表年份；（3）種族信息；（4）表型信息；（5）病例對(duì)照樣本的基因型個(gè)數(shù)和（或）等位基因個(gè)數(shù)。比較兩份摘入信息，如有爭(zhēng)議，通過(guò)討論或者征求第3位研究者的建議。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用Revman 5.3統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)各個(gè)研究中的基因型分布進(jìn)行HWE檢驗(yàn)，刪除不符的研究。設(shè)α=0.05為異質(zhì)性檢驗(yàn)分界標(biāo)，并用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：如P＞0.05且I2＜50%則采用M-H固定效應(yīng)模型；如P≤0.05或I2≥50%則采用D-L隨機(jī)效應(yīng)模型。病例組與對(duì)照組的比較采用OR值和95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)，繪制森林圖，并采用Z檢驗(yàn)對(duì)檢驗(yàn)計(jì)量進(jìn)行綜合分析。繪制出漏斗圖，根據(jù)漏斗圖的對(duì)稱情況來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚。用靈敏度分析比較依次排除各研究后的薈萃分析結(jié)果，剔除潛在導(dǎo)致異質(zhì)性的研究，并且根據(jù)被剔除的研究對(duì)合并的OR值得影響程度來(lái)判斷合并結(jié)果的穩(wěn)定性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入初檢出相關(guān)中英文文章共1 946篇，經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)閱讀及重復(fù)數(shù)據(jù)的刪除等逐層篩選尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)相關(guān)性研究26篇[6-31]，其中英文文章16篇，中文文章10篇（詳見(jiàn)表1）。

表1 納入薈萃分析的詳細(xì)數(shù)據(jù)資料

注:NA指沒(méi)有數(shù)據(jù)

經(jīng)過(guò)HWE遺傳平衡檢驗(yàn)，其中孫明霞等[10]的SLC2A9 rs3733591、葉德邵等[17]的SLC2A9 rs6855911、Urano等[6]的SLC2A9 rs6449213和Matsuo等[23]的ABCG2 rs2231142不符合遺傳平衡（均P＜0.05），因此不納入薈萃分析。最后，共有6個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行薈萃分析。其中，SLC2A9 rs3733591（6篇）[6-9，11-12]、SLC2A9 rs16890979（5篇）[6，9，12-14]、SLC2A9 rs6855911（3篇）[6，15-16]、SLC2A9 rs13124007（3篇）[18-20]、SLC2A9 rs1014290（3篇）[6-7，22]、ABCG2 rs2231142（12篇）[11-12，14-15，17-19，24-26，27-29]、SLC17A3 rs1165205（3篇）[11，14，30]和LRRC16A rs742132（3篇）[5，17，31]。累計(jì)共10 386例原發(fā)性痛風(fēng)患者和21 076例對(duì)照者。文獻(xiàn)篩選流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 薈萃分析對(duì)上述8個(gè)基因位點(diǎn)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，SLC2A9 rs6855911（I2=0%）和SLC2A9 rs13124007（I2=9%）存在較小異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型；而SLC2A9 rs3733591（I2=52%）、SLC2A9 rs16890979（I2=62%）、SLC2A9 rs1014290（I2=55%）、ABCG2 rs2231142（I2=74%）、SLC17A3 rs1165205（I2=59%）和LRRC16A rs742132（I2=55%）存在較大異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析發(fā)現(xiàn)，SLC2A9 rs 3733591[OR（95%CI）=0.76（0.66，0.89），P＜0.05]、SLC2A9 rs16890979[OR（95%CI）=0.33（0.18，0.58），P＜0.05]、SLC2A9 rs6855911[OR（95%CI）=0.66（0.56，0.77），P＜0.05]、SLC2A9 rs13124007[OR（95%CI）=1.49（1.17，1.91），P＜0.05]、SLC2A9 rs1014290[OR（95%CI）=0.69（0.53，0.89），P＜0.05]和ABCG2 rs2231142[OR（95%CI）=2.13（1.81，2.50），P＜0.05]這6個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病相關(guān)。但是，未發(fā)現(xiàn)SLC17A3 rs1165205[OR（95%CI）=0.98（0.53，0.89），P＞0.05]和LRRC16A rs742132[OR（95%CI）=0.99（0.83，1.18），P＞0.05）]這兩個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病有關(guān)。對(duì)SLC2A9 rs3733591、SLC2A9 rs16890979和ABCG2 rs2231142位點(diǎn)進(jìn)行亞洲人群及非亞洲人群的亞組分析，亞洲人群的SLC2A9 rs3733591位點(diǎn)多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病相關(guān)[OR（95%CI）=0.66（0.57，0.76），P＜0.05]，然而非亞洲人群該位點(diǎn)的多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病無(wú)關(guān)[OR（95%CI）=0.90（0.76，1.06），P＞0.05]。SLC2A9 rs16890979和ABCG2 rs2231142的多態(tài)性在亞洲人群及非亞洲人群中均與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病密切相關(guān)。詳見(jiàn)圖2。

2.3 異質(zhì)性分析（亞組分析和敏感性分析）和發(fā)表偏倚評(píng)估對(duì)異質(zhì)性較大的SLC2A9 rs3733591進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)被分成亞洲人群（I2=0%）及非亞洲人群（I2=32%）后，原本較大的異質(zhì)性（I2=52%）明顯減小，提示該位點(diǎn)的異質(zhì)性主要由種族不同導(dǎo)致的。而對(duì)其他異質(zhì)性較大的位點(diǎn)進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性未明顯減小。依次去除每一項(xiàng)納入薈萃分析的研究進(jìn)行敏感性分析，分別觀察剩余研究的合并OR值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)合并的OR值影響不顯著，提示研究的穩(wěn)定性較好。該8個(gè)位點(diǎn)的研究均勻分布在中線的兩邊，提示沒(méi)有發(fā)表性偏倚，詳見(jiàn)圖3。

3 討論

對(duì)于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)易感性是否具有關(guān)聯(lián)，不同研究有不同的結(jié)論。本研究對(duì)已經(jīng)公開(kāi)發(fā)表的中英文文章進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明，SLC2A9（rs3733591、rs16890979、rs6855911、rs13124007和rs1014290）和ABCG2（rs2231142）的多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病相關(guān)，其中SLC2A9-rs3733591-T、SLC2A9-rs16890979-T、SLC2A9-rs6855911-G和SLC2A9-rs101 4290-C是原發(fā)性痛風(fēng)的保護(hù)因素；而SLC2A9-rs131 24007-C和ABCG2-rs2231142-A是原發(fā)性痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素。

基因溶質(zhì)載體家族2成員9（SLC2A9）編碼的蛋白質(zhì)為葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）。GLUT9是重要的尿酸重吸收相關(guān)蛋白，GLUT9L將細(xì)胞內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)入小管間質(zhì)（此為最主要），GLUT9S將尿酸從小管腔中轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)[32-34]。在本研究的總?cè)巳悍治鲋?SLC2A9基因5個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性在都與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病相關(guān)，但是，當(dāng)SLC2A9 rs3733591進(jìn)行亞洲人群及非亞洲人群亞組分析發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)在亞洲人群中，多態(tài)性與疾病發(fā)病相關(guān)；而非亞洲人群卻無(wú)聯(lián)系，并且該位點(diǎn)的異質(zhì)性亦由種族不同而導(dǎo)致的。

圖2 8個(gè)基因位點(diǎn)的森林圖

基因三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2（ABCG2）編碼的蛋白質(zhì)與基因同名，是ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員之一。ABCG2表達(dá)于胎盤(pán)、心臟、乳腺、結(jié)腸、小腸、腎臟、膽囊和肝臟等器官，在腎臟中，表達(dá)在近端小管上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)[35-36]。ABCG2 rs2231142該位點(diǎn)的研究在國(guó)內(nèi)外亦非常多，但是結(jié)果卻是迥然的。在Phipps-Green[25]的研究中，在毛利人群和波利尼西亞?wèn)|部人群中，該位點(diǎn)多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病無(wú)關(guān)，而在其他人群抑或其他研究中，該位點(diǎn)多態(tài)性與疾病密切相關(guān)?；蛉苜|(zhì)載體家族17成員3（SLC17A3）編碼鈉依賴的磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（NPT4），NPT4集中分布在肝臟及腎近端小管細(xì)胞膜上端。NPT4被認(rèn)為是目前最新的電壓門控有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在尿酸的分泌過(guò)程中起著重要的作用[37]。SLC17A3 rs1165205在本研究中納入中國(guó)的三個(gè)研究，但是三個(gè)研究都未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的易感性相關(guān)，可能與樣本量的不足有關(guān)。目前國(guó)外仍無(wú)關(guān)于該基因的報(bào)道，可能在其他人群中可能存在相關(guān)性。

富含亮氨酸的蛋白質(zhì)16A（LRRC16A）基因編碼肌球蛋白-I接頭（CARMIL）。CARMIL豐富表達(dá)于腎臟和其他上皮組織中，是異二聚肌動(dòng)蛋白封端蛋白的抑制劑，能結(jié)合肌動(dòng)蛋白絲的倒鉤末端并調(diào)節(jié)其聚合，是肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的一個(gè)基本要素，該蛋白亦被Sakiyama等[31，38-39]證實(shí)與尿酸的濃縮相關(guān)。同樣，LRRC16A rs742132的納入的三個(gè)研究中，均與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病不相關(guān)，在后期研究中，可以加大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

圖3 8個(gè)基因位點(diǎn)的漏斗圖

在進(jìn)行本文的薈萃分析前期，我們檢索到了其他一些尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)的基因，例如PDZ包含域1（PDZK1）、溶質(zhì)載體家族22成員12（SLC22A12）及溶質(zhì)載體家族17成員1（SLC17A1）等，上述基因編碼的蛋白在尿酸的排泄中亦起到十分重要的作用[8,29]。但是由于相同位點(diǎn)的研究不足3篇而未被進(jìn)行進(jìn)一步的薈萃分析。既往關(guān)于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的薈萃分析有4篇，但是都只是針對(duì)ABCG2 rs2231142位點(diǎn)的，并且納入的研究個(gè)數(shù)都較少[40-43]。在Dong等[40]的薈萃分析中，納入了Guan等的一篇還未發(fā)表的研究，但對(duì)于該研究的可靠性未知，因此本研究未納入[40]。由于一些研究只有調(diào)整后的OR值，因此我們沒(méi)有納入Lv等[41]的薈萃分析中Abbas等的研究。

本研究共檢索到符合要求的研究26篇，但其中Sun等的SLC2A9 rs3733591、DS Ye等的SLC2A9 rs6855911、Urano等的SLC2A9 rs6449213和Matsuo等的ABCG2 rs2231142不符合HWE遺傳平衡檢驗(yàn)，因此未納入薈萃分析。盡管部分位點(diǎn)（SLC2A9rs3733591，SLC2A9rs16890979、SLC2A9rs1014290、ABCG2rs231142、SLC17A3rs1165205及LRRC16A rs742132）的異質(zhì)性較大，然而敏感性分析提示該研究的穩(wěn)定性較好。同時(shí)，發(fā)表偏倚評(píng)估顯示未存在明顯的發(fā)表偏倚。因此，本研究具有一定的可靠性和有效性。但是本研究仍有一些不足之處：（1）薈萃分析只研究了發(fā)表的文章，因此未發(fā)表的文章的數(shù)據(jù)未被納入；（2）納入研究的文章只是中文和英文，其他語(yǔ)言的文獻(xiàn)未被納入；（3）原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病與性別、年齡和飲食相關(guān)，但是本研究缺少該項(xiàng)的資料分析。

總之，SLC2A9（rs3733591、rs16890979、rs6855911、rs13124007和rs1014290）和ABCG2（rs2231142）的多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病相關(guān)，其中SLC2A9-rs3733591-T、SLC2A9-rs16890979-T、SLC2A9-rs6855911-G和SLC2A9-rs1014290-C是原發(fā)性痛風(fēng)的保護(hù)因素；而SLC2A9-rs13124007-C和ABCG2-rs2231142-A是原發(fā)性痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素。該結(jié)果具有一定的臨床意義，指導(dǎo)我們可以從基因多態(tài)性上來(lái)尋找及防治原發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)生。

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Association of single nucleotide polymorphisms of uric acid transporter protein gene with risk of primary gout:a meta-analysis

YING Ying，HUANG Haiyan,ZOU Rongxin,et al.

Department of Rheumatology,Ningbo Second Municipal Hospital,Ningbo 315010,China

ObjectiveTo assess the association of uric acid transporter protein gene single nucleotide polymorphisms with the risk of primary gout.MethodsStudies on uric acid transporter-related gene polymorphisms with primary gout were searched in PubMed,EMBASE,CNKI and China Wanfang literature databases.Information was extracted according to inclusion and exclusion criteria.REVMAN 5.3 software was applied to perform meta-analysis,sensitivity analysis and publication bias analysis.ResultsTotal 10,386 cases and 21,076 controls were included for the current meta-analyses.The results showed that SLC2A9 rs3733591(OR=0.76,95%CI:0.66,0.89,P＜0.05),SLC2A9 rs16890979(OR=0.33,95%CI:0.18,0.58,P＜0.05),SLC2A9 rs6855911(OR=0.66,95%CI:0.56,0.77,P＜0.05),SLC2A9 rs13124007(OR=1.49,95%CI:1.17,1.91,P＜0.05),SLC2A9 rs1014290(OR=0.69,95%CI:0.53,0.89,P＜0.05)and ABCG2 rs2231142(OR=2.13,95%CI:1.81,2.50,P＜0.05)were significantly associated with the risk of primary gout.ConclusionOur results showed six genetic variants SLC2A9 rs3733591,rs16890979,rs6855911,rs13124007,rs1014290 and ABCG2 rs2231142 are significantly associated with primary gout.

GoutSLC2A9ABCG2SLC17A3LRRC16A Meta-analysis Single nucleotide polymorphism

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2017-2019

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生基金項(xiàng)目（2015KYB346、2017KY589）

315010寧波市第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（應(yīng)穎、陳勇）；寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（黃海燕、鄒榮鑫、李曉可）

陳勇，E-mail：nbdeyycy@163.com

2016-12-02）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）