鐘 霄(ZHONG Xiao), 周鵬程(ZHOU Peng-cheng), 范學(xué)工(FAN Xue-gong)

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 病毒性肝炎湖南省重點實驗室,湖南 長沙 410008)

2017-02-18

鐘霄(1989-)，女(漢族)，湖南省衡陽市人，碩士研究生，主要從事感染病研究。

范學(xué)工 E-mail:xgfan@hotmail.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.11.024

·綜述·

乙型肝炎病毒再激活概述

鐘 霄(ZHONG Xiao), 周鵬程(ZHOU Peng-cheng), 范學(xué)工(FAN Xue-gong)

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 病毒性肝炎湖南省重點實驗室,湖南 長沙 410008)

免疫抑制; 乙型肝炎病毒再激活; 預(yù)防抗病毒

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異較大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中3.5億人為慢性感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。其中，大部分人屬于HBV攜帶者，終生未發(fā)病，但部分患者因合并腫瘤、自身免疫性疾病、器官移植等而需運用免疫抑制劑或細胞毒性藥物，使其免疫功能狀態(tài)改變，可能導(dǎo)致HBV再激活，從而引起肝功能受損，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭或者死亡。1975年，Wands等[1]首次描述了進行化學(xué)治療(化療)/免疫抑制治療的慢性乙型肝炎患者的HBV再激活。美國肝病研究學(xué)會(AASLD)、歐洲肝病學(xué)會(EASL)、亞太肝病學(xué)會(APASL)等在近幾年來陸續(xù)提出并更新HBV再激活的推薦意見，HBV再激活得到越來越多的重視。HBV再激活本屬于感染科處理范疇，但這類患者往往最先就診于血液科、腎病科、腫瘤科、風(fēng)濕免疫科及移植科等非感染病科室，因此，HBV再激活是一個跨學(xué)科的臨床問題。在本文中，我們就HBV再激活的定義、特征、發(fā)生率、危險因素、防治及其管理等進行簡要綜述。

1 HBV再激活的定義與特征

近年來，有學(xué)者將HBV再激活定義為既往非活動性或隱匿性的HBV感染者HBV復(fù)制突然增加，通常伴隨肝臟損傷，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶的升高，有時可出現(xiàn)黃疸[2]。具體來說，在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性患者中，既往未檢測到乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)，但新近檢測到HBV DNA或者既往檢測到HBV DNA但新近檢測到的HBV DNA水平較基線升高10倍或1 log10的患者可定義為HBV再激活[3]。隱匿性HBV感染患者再激活定義為“逆向血清學(xué)轉(zhuǎn)換(reverse seroconversion)”為HBsAg陽性，即乙型肝炎病毒核心抗體(抗-HBc)陽性且HBsAg陰性患者重新出現(xiàn)HBsAg陽性[2]。HBV再激活的發(fā)生發(fā)展分為三個階段：第一階段，HBsAg患者HBV DNA復(fù)制增加或隱匿性HBV感染患者出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，這個時期通常不伴隨癥狀的發(fā)生；第二階段，由于免疫狀態(tài)的改變，再激活患者HBV DNA持續(xù)增加，轉(zhuǎn)氨酶水平升高。這個階段通常伴隨癥狀發(fā)生，可出現(xiàn)急性肝衰竭或者死亡；第三階段，恢復(fù)期，肝臟損傷得到修復(fù)，這與免疫系統(tǒng)重建(自發(fā)地或免疫抑制治療的中止)或者抗病毒藥物的應(yīng)用有關(guān)。大部分HBV再激活患者肝炎癥狀在此階段完全消退，但少部分HBsAg陽性患者可能會持續(xù)存在中高水平的病毒載量[4]。HBV再激活主要發(fā)生在接受免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療的患者中，包括癌癥化療、實體器官移植、骨髓或干細胞移植、免疫抑制治療(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病和炎性腸病)的患者[2]。

2 HBV再激活的危險因素與發(fā)生率

闡明接受細胞毒性藥物或免疫抑制治療的HBV再激活的風(fēng)險因素可能有助于確定應(yīng)接受抗病毒預(yù)防的患者。總體來說，與再激活相關(guān)的危險因素包括宿主因素、病毒因素和藥物因素[4]。

2.1 宿主因素 宿主因素即與宿主相關(guān)的機體特征、接受免疫抑制治療前的轉(zhuǎn)氨酶水平[4]和基礎(chǔ)疾病等。例如：和女性患者相比，男性患者HBV再激活的概率更高[5]；與其他類型的惡性腫瘤相比，淋巴瘤患者HBV再激活的風(fēng)險更高[5]。香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院Seto等[6]的一項前瞻性研究指出，隱匿性HBV攜帶者在接受異體造血干細胞移植(HSCT)后，2年內(nèi)的HBV累積再激活率高達40.8%，其中年齡≥50歲或患有慢性移植物抗宿主病的患者更易發(fā)生HBV再激活。

2.2 病毒因素 HBV再激活的發(fā)生與患者血清病毒學(xué)狀態(tài)密切相關(guān)。HBV DNA處于高水平的患者最有可能發(fā)生HBV再激活，HBsAg陽性患者比HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者發(fā)生HBV再激活的概率高達8倍[3, 7]。在應(yīng)用免疫抑制或細胞毒性藥物治療后，HBsAg陽性患者HBV再激活的發(fā)生率約為24%～88%，隱匿性HBV感染患者HBV再激活的發(fā)生率約為3%～25%[8-11]。在前利妥昔單抗時代，100例接受多種化療方案的非霍奇金淋巴瘤患者中，HBsAg陽性患者、抗-HBc陽性患者和無HBV感染證據(jù)者的HBV再激活發(fā)生率分別為48%、4%和0，再激活相關(guān)肝衰竭的發(fā)生率分別為7%、2%和0，HBV再激活患者的總病死率達20%[12]。在HBsAg陽性患者中，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性患者比HBeAg陰性患者HBV再激活的可能性更高[3]。HBV基因型也是HBV再激活的危險因素，HBV基因型C和B(在東亞流行，但在白種人中罕見)與HBV再激活相關(guān)[3, 11]。在最近意大利的一項對93例慢性乙型肝炎患者HBsAg遺傳特征的分析研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HBV再激活的患者中76%出現(xiàn)HBsAg免疫活性區(qū)域的HBsAg突變，而未發(fā)生HBV再激活的對照組中僅為3.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)[13]。

2.3 藥物因素 不同免疫抑制治療的藥物對HBV再激活發(fā)生率的影響差異很大。化療方案中含皮質(zhì)類固醇、某些單克隆抗體及蒽環(huán)類抗生素可增加HBV的再激活率。標(biāo)準(zhǔn)細胞毒化療(無皮質(zhì)類固醇)和含皮質(zhì)類固醇的細胞毒化療的HBV再激活發(fā)生率分別為38%和73%[5]?？鼓[瘤壞死因子(TNF)制劑治療的HBsAg陽性患者和抗TNF制劑治療的隱匿性HBV感染患者HBV再激活的發(fā)生率分別為15%～35%和3%[14]。利妥昔單抗治療的HBsAg陽性患者HBV再激活的發(fā)生率為40%～59%[15-16]。不同免疫抑制藥物引起HBsAg陽性患者及HBV隱性感染者HBV再激活的風(fēng)險[3, 5]見表1。

表1 免疫抑制藥物和相應(yīng)HBV再激活風(fēng)險

3 HBV再激活的發(fā)病機制

大多數(shù)乙型肝炎的康復(fù)并不代表HBV的完全消除。即使在HBsAg(-)/抗-HBc(+)患者中，HBV還可以在大部分肝臟或外周血單核細胞中復(fù)制。HBV共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的長期存在，意味著一旦感染HBV就可能持續(xù)一生。盡管HBV再激活發(fā)生的確切機制尚不清楚，但普遍認為起始因素是機體失去對病毒復(fù)制的免疫控制。當(dāng)給予免疫抑制劑或化療藥物時，淋巴細胞功能被抑制，細胞因子(如IFN-γ和TNF-α)產(chǎn)生減少[12]。由此，HBV復(fù)制增加，感染的肝細胞表面病毒蛋白表達增加。細胞毒性T細胞識別表達病毒蛋白的肝細胞，并引起不同程度的肝細胞損傷和壞死[17]，發(fā)生HBV再激活。而在癌癥化療停止后或給藥周期間，淋巴細胞功能改善，免疫系統(tǒng)重建。

4 HBV再激活的臨床表現(xiàn)和危害

HBV再激活可對人體造成不同程度的危害，臨床表現(xiàn)差異較大，輕者無癥狀，部分出現(xiàn)典型的肝炎癥狀，包括疲乏、黃疸、腹腔積液、肝性腦病和凝血功能紊亂，重者可出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭，甚至死亡[18]。2013年舉行的HBV再激活主題會議提出將HBV再激活按程度分為五級(5-point grading system)[19]：(1)無丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平增加；(2)血清ALT水平上升但無黃疸(輕度)；(3)血清ALT水平上升且有黃疸(中度)；(4)有黃疸和肝衰竭臨床表現(xiàn)(重度)；(5)致命。其中，(1)為HBV隱性再激活，2～5級為HBV顯性再激活。大多數(shù)HBV再激活發(fā)生在免疫抑制治療后，高病毒載量的HBsAg陽性患者也可以發(fā)生在免疫抑制治療期間。HBV再激活不僅可導(dǎo)致肝臟的不良后果，并可使進一步的化療中斷，影響基礎(chǔ)疾病的治療。一項來自香港的前瞻性研究，共納入41例乳腺癌患者，有17例(41%)發(fā)生了HBV再激活，其中12例(71%)患者治療中斷，未發(fā)生HBV再激活的24例患者只有8例(33%)患者治療中斷(P=0.019)[20]。

5 HBV再激活的預(yù)防與管理

預(yù)防性抗病毒可減少HBV再激活及其不良結(jié)局的發(fā)生。有研究[21-25]探討了預(yù)防性使用抗病毒藥物對免疫抑制治療患者HBV再激活的影響，結(jié)果表明，預(yù)防性使用抗病毒藥物組發(fā)生HBV再激活和肝炎的風(fēng)險更低，總體風(fēng)險比RR分別為0.13(0.06-0.30)和0.16(0.06-0.42)[26]。其中，一項隨機對照試驗將血清學(xué)示HBsAg(-)的CD20陽性淋巴瘤患者隨機分配到接受化療前1周恩替卡韋預(yù)防組或接受化療但未預(yù)防用抗病毒藥物的對照組(如發(fā)生HBV再激活再行恩替卡韋治療)[23]，在平均18個月的隨訪期間，恩替卡韋預(yù)防組和對照組HBV再激活發(fā)生率分別為2.4%和17.9%。在另外四項隨機對照研究中，均將HBsAg(+)患者作為研究對象，結(jié)果表明拉米夫定預(yù)防組有更低的HBV再激活發(fā)生率和HBV相關(guān)肝炎發(fā)生，減少治療的患者發(fā)生重型肝炎和死亡的可能高于預(yù)防性抗病毒治療的患者[27]，當(dāng)檢測到ALT升高時，開始使用拉米夫定抗病毒治療而不改變HBV再激活的自然進程[21]。然而，預(yù)防HBV再激活的幾個問題仍未得到廣泛共識，包括：篩查的最佳人群，預(yù)防性用藥的適用人群，最佳的特異性治療藥物，預(yù)防性用藥持續(xù)時間，對預(yù)防性用藥的高危人群進行監(jiān)測的持續(xù)時間。

5.1 HBV再激活的篩查 AASLD建議患者在使用化療藥物或免疫抑制劑之前常規(guī)篩查HBsAg和乙型肝炎核心抗體(HBcAb)[28]?？紤]到亞太地區(qū)為HBV高發(fā)區(qū)域，APASL建議常規(guī)篩查HBsAg，準(zhǔn)備接受生物制劑治療如抗CD20利妥昔單抗或依那西昔(TNF-α抑制劑)的患者，需要篩檢抗-HBc[29]。而從經(jīng)濟效益的角度來看，HBV DNA檢測不推薦作為常規(guī)的篩查項目。血清學(xué)均陰性的患者需接種乙型肝炎疫苗。由于原發(fā)病治療的緊迫性，來不及采用常規(guī)的0-l-6月方案，可采用0-7-21-360 d方案可以獲得較好的保護性。由于腫瘤患者存在免疫抑制現(xiàn)象或合并有HIV感染，接種劑量可以加倍，以增加對疫苗的應(yīng)答率[30]。自2009年3月開始，美國一大型癌癥中心紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)對所有要接受免疫抑制治療的患者進行HBV篩查。12 688例患者在開始化療前接受了HBV篩查：78例患者(0.61%)呈HBsAg陽性，1 039例患者(8.2%)呈抗-HBc陽性。HBV篩查率從強制篩選實施前的約15%增加到目前的90%。在實施該要求后，未觀察到HBV再激活的病例[2]。

5.2 HBV再激活預(yù)防性用藥的適用人群 一旦確定患者為HBsAg血清陽性，有證據(jù)表明在開始化療或接受免疫抑制劑之前接受乙型肝炎的抗病毒治療對患者是有利的[2]。對于HBsAg(-)/抗-HBc(+)患者，其所用治療藥物免疫抑制程度較低時，需對患者進行嚴(yán)密監(jiān)測，一旦檢測到HBV DNA，立即抗病毒治療。而接受抗CD20治療和正在進行造血干細胞移植或?qū)嶓w器官移植的患者常規(guī)預(yù)防性抗病毒治療。此外，由于HBV再激活有延遲發(fā)生的風(fēng)險，應(yīng)該在免疫抑制治療停止后持續(xù)監(jiān)測6個月，在接受造血干細胞移植或接受利妥昔單抗治療的患者中持續(xù)監(jiān)測更長時間[2]。

5.3 抗病毒治療藥物選擇 一項關(guān)于拉米夫定預(yù)防HBsAg陽性患者乙型肝炎再激活的薈萃分析，回顧了14項研究，共納入275例接受拉米夫定預(yù)防抗病毒的患者和485例未給予拉米夫定的患者。拉米夫定預(yù)防抗病毒使HBV再激活和HBV相關(guān)肝炎發(fā)生率減少80%～100%，且沒有HBV相關(guān)肝衰竭發(fā)生。同時通過減少化療延遲或中斷的發(fā)生也降低了癌癥相關(guān)病死率[12]。恩替卡韋和替諾福韋酯由于強大的抗病毒作用和極低的耐藥率已經(jīng)作為治療慢性乙型肝炎的一線藥物，同時也是HBV再激活的首選抗病毒藥物。一項對接受含抗CD20制劑化療方案的HBsAg陰性，抗-HBc陽性患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，接受恩替卡韋預(yù)防抗病毒治療組中HBV再激活發(fā)生率為2%，而對照組為18%(P<0.05)[2]。但中國的一項隨機臨床研究顯示，在接受化療開始前一周至化療結(jié)束后6個月，分別給予HBsAg(+)患者恩替卡韋0.5 mg/d或拉米夫定100 mg/d預(yù)防抗病毒，恩替卡韋組HBV再激活發(fā)生率和HBV相關(guān)肝炎發(fā)生率分別為6.6%和0，拉米夫定組則為30%和13.3%[31]。

5.4 預(yù)防性抗病毒治療時機和持續(xù)時間 美國、韓國、香港、臺灣等地進行的一系列隨機試驗[23, 32]表明，在化療之前或同時開始預(yù)防性抗病毒治療比當(dāng)HBV DNA水平開始上升或臨床癥狀出現(xiàn)時抗病毒治療能更有效地預(yù)防HBV再激活。預(yù)防性抗病毒治療的最佳起點，目前還未達成共識。有研究認為，最好在免疫抑制治療前2～3周開始服用抗病毒治療藥物，建議不遲于免疫抑制治療當(dāng)日[33]。對于抗病毒治療的終點，建議化療完成后繼續(xù)抗病毒給藥6～12個月[34-35]。對活動性肝炎患者，可能需要長期或無限期地使用抗病毒藥物。對接受實體器官移植或造血干細胞移植的患者，可能也需要長期預(yù)防性抗病毒[2]。接受免疫抑制或細胞毒治療的患者預(yù)防HBV再激活的策略流程，見圖1。

圖1 接受免疫抑制或細胞毒治療的患者預(yù)防HBV再激活的策略流程圖

6 小結(jié)

隨著免疫抑制及細胞毒藥物在臨床上應(yīng)用的增多，HBV再激活已經(jīng)成為慢性非活動性HBV感染者或隱匿性HBV患者面臨的重要問題。HBV再激活的預(yù)防與管理需要感染科醫(yī)生與非感染科醫(yī)生的跨學(xué)科合作，強調(diào)規(guī)范化處理此類臨床問題，重點在于免疫抑制治療前的嚴(yán)格篩選，以及在免疫抑制治療期間和之后治療或監(jiān)測HBV DNA水平，即使乙型肝炎表面抗體(HBsAb)陽性者仍有可能發(fā)生HBV再激活。通過篩查和監(jiān)測的實施，可以在很大程度上防止HBV再激活和其相關(guān)肝炎、肝衰竭甚至死亡的發(fā)生。目前，關(guān)于HBV再激活的相關(guān)研究很多，但在何時開始預(yù)防性抗病毒治療、預(yù)防性抗病毒治療的持續(xù)時間、對預(yù)防性用藥的高危人群進行監(jiān)測的持續(xù)時間上仍無統(tǒng)一意見，需要更多的研究工作來進一步揭示以指導(dǎo)臨床工作。

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AnoverviewofreactivationofhepatitisBvirus

(Hunan Key Laboratory of Viral Hepatitis, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

R512.6+2

A

1671-9638(2017)11-1089-06

(本文編輯：曾翠、陳玉華)

本文引用格式：李六億，鞏玉秀，付強，等. 醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第3部分：清洗消毒及滅菌效果

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DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2017.11.025

標(biāo)準(zhǔn)·規(guī)范·指南