● 尚東方 楊爽 周鳳杰 楊琳 李冉冉 石顏慧 倉(cāng)順東

細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療初治晚期或復(fù)發(fā)卵巢癌的療效觀察

● 尚東方 楊爽 周鳳杰 楊琳 李冉冉 石顏慧 倉(cāng)順東

目的：探討腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（CRS）聯(lián)合術(shù)后順鉑腹腔熱灌注化療(HIPEC)治療初治晚期或復(fù)發(fā)卵巢上皮癌（EOC）的療效和安全性。方法：回顧分析河南省人民醫(yī)院2013年1月-2017年5月有完整隨訪資料的初治晚期或復(fù)發(fā)EOC患者83例，其中初治晚期EOC（FIGO分期IIIC-IV期初治卵巢癌）43例，復(fù)發(fā)EOC 40例，分析兩組總生存時(shí)間、無疾病進(jìn)展時(shí)間及安全性。結(jié)果：初治晚期與復(fù)發(fā)EOC兩組中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為30.0個(gè)月與18.5個(gè)月（P=0.01）。中位總生存期（OS）分別是54.0個(gè)月與41.0個(gè)月（P=0.036）。腹膜癌指數(shù)（PCI）≤15和＞15的中位OS分別為61.0個(gè)月和35.0個(gè)月（P=0.001），減瘤程度（CCR）CC0-1與CC2-3中位OS分別為57.6個(gè)月與35.0個(gè)月（P＜0.001）；對(duì)于復(fù)發(fā)性EOC，鉑類敏感復(fù)發(fā)與鉑類耐藥復(fù)發(fā)中位OS分別為41.0個(gè)月和38.0個(gè)月（P=0.963），9例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，多因素分析顯示CC 0-1分、PCI＜15分、術(shù)后化療周期數(shù)≥6是改善生存的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論：腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療初治晚期及復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌可改善患者的預(yù)后，PFS與OS均得到顯著延長(zhǎng)且安全性好。

腹腔熱灌注化療；腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；卵巢上皮癌；靜脈化療

1 資料和方法

1.1 臨床病例資料

收集河南省人民醫(yī)院2012年1月-2017年5月83例初治晚期或復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌的臨床病例資料，其中IIIC-IV期卵巢癌患者43例，平均年齡（歲）：52.95±1.31，復(fù)發(fā)性卵巢癌40例，平均年齡（歲）：50.48±1.63。兩組年齡、腹膜癌指數(shù)、減瘤程度、病理類型等臨床病理特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（見表1）。

1.2 方法

1.2.1 化療方法：術(shù)后2周采用“紫杉醇+順鉑”方案化療，第1天紫杉醇135mg/m2，3h靜滴；第2天卡鉑用量為曲線下面積（AUC）5.0-7.0，靜滴；每3周一次。

1.2.2 腹腔熱灌注方法：按照吳印兵[3]等的方法，使用廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司生產(chǎn)的BR-TRG-Ⅰ型體腔熱灌注治療系統(tǒng)，入體溫度43℃，出體溫度41℃，流量400m l/m in，術(shù)后第1、3、5天開始“順鉑25mg/m2”腹腔熱灌注化療。

1.3 觀察與檢測(cè)指標(biāo)

采用門診或電話的方式隨訪，隨訪截止日期2017年5月31日，主要研究目標(biāo)OS是指從接受減瘤手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療開始至死亡或隨訪截止時(shí)間的這段時(shí)間。PFS是指減瘤手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療開始至疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間段。

次要研究目標(biāo)為治療期間的安全性，嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAEs）是指治療期間出現(xiàn)的腸瘺、腸梗阻、IV度骨髓抑制、局部或全身嚴(yán)重感染等危及患者生命的并發(fā)癥或本治療方案直接引起的死亡。

羅四強(qiáng)把阿里帶到阿東跟前時(shí)，阿東正捧著母親的骨灰壇沉痛地朝汽車停泊處行走?；鹪釄?chǎng)的儀仗隊(duì)吹打著樂器跟在他的身后。樂隊(duì)后面則是一群悼念的人們。音樂在火葬場(chǎng)上空回旋。旋律是《唱支山歌給黨聽》。

腹膜癌指數(shù)（PCI）按照Sugarbaker等的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)腹膜腫瘤的分布和大小進(jìn)行評(píng)分。通過兩條縱線（鎖骨中線）和兩條橫 線（兩側(cè)肋弓下緣的連線和髂前上棘的連線）將腹部分為13個(gè)區(qū)域。每個(gè)區(qū)域根據(jù)腫瘤大小進(jìn)行評(píng)分：0分：無肉眼可見腫瘤；1分：腫瘤直徑≤0.5cm；2分：腫瘤直徑0.5-5.0cm；3分：腫瘤直徑＞5cm或融合。每個(gè)區(qū)域的評(píng)分相加總和即患者的PCI，總共39分（13×3）。

減瘤程度根據(jù)Sugarbaker等制定的細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，CC 0：減瘤術(shù)后無腹膜殘存瘤；CC 1：殘余瘤直徑＜2.5 mm；CC 2：殘余瘤直徑2.5 mm～2.5 cm；CC 3 分：殘余瘤＞2.5 cm，或存在無法切除的瘤灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

表1 接受CRS+HIPEC治療的83例中晚期及復(fù)發(fā)卵巢癌的臨床病理資料特征

應(yīng)用SPSS24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料的差異，t檢驗(yàn)比較計(jì)量資料均值的差異，Logistic回歸研究SAE與治療參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)和Cox回歸對(duì)可能影響卵巢癌患者預(yù)后的因素進(jìn)行單因素及多因素分析。單因素分析中與預(yù)后明顯相關(guān)的因素納入多因素Cox回歸模型，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 生存分析

2.1 近期療效分析(PFS)

83例患者中位PFS為25.0個(gè)月（95%CI 18.53-31.47），初治晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌兩組中位PFS分別為30.0個(gè)月（95%CI 26.13-33.87）與18.5個(gè)月（95%CI 16.02-20.98），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。

2.2 遠(yuǎn)期療效分析(OS)

患者平均隨訪時(shí)間為49.1個(gè)月，83例患者的3、5年生存率分別為61.4%、31.3%，中位OS為48.0個(gè)月（95%CI 37.54-58.46）。初治與復(fù)發(fā)卵巢上皮癌3年生存率分別為67.4%與55.0%，5年生存率分別為41.9%與20.0%，中位OS分別是54.0個(gè)月（95%CI 46.62-61.38）與41.0個(gè)月（95%CI 29.53-52.47），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036）。低PCI(PCI＜15，n=43）和高PCI(PCI＞15，n=40）的中位OS分別為61.0個(gè)月（95%CI 51.47-70.53）和35.0個(gè)月（95%CI 27.43-42.57），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。CC 0-1與CC 2-3中位OS分別為57.6個(gè)月（95%CI 49.88-65.32）與35.0個(gè)月（95%CI 34.29-35.71），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌，鉑類敏感復(fù)發(fā)（n=18）與鉑類耐藥復(fù)發(fā)(n=22)中位總生存期分別為41.0個(gè)月（95%CI 25.62-56.38）和34.0個(gè)月（95%CI 26.51-49.49），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.963.

3 影響總體生存的單因素與多因素分析

3.1 單因素分析

對(duì)可能影響患者預(yù)后的因素包括年齡、CC score、術(shù)后化療周期數(shù)、腹水量、分組、腹膜癌指數(shù)、分化程度、淋巴結(jié)情況進(jìn)行單因素分析，結(jié)果表明CC score、術(shù)后化療周期數(shù)、腹水量、分組、腹膜癌指數(shù)是影響預(yù)后的因素。

3.2 COX回歸模型分析

將單因素分析中與預(yù)后顯著相關(guān)的因素（P＜0.05）納入多因素Cox回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)CC 0-1、術(shù)后化療周期數(shù)≥6、腹膜癌指數(shù)（PCI）≤15是預(yù)后較好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

4 嚴(yán)重不良事件

無圍手術(shù)期死亡病例，治療過程中9例出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，包括4例（4.8%）患者出現(xiàn)腸梗阻，2例（2.4%）出現(xiàn)腸瘺，2例（2.4%）出現(xiàn)敗血癥，1例出現(xiàn)腹瀉（1.2%），經(jīng)積極治療后9例患者均恢復(fù)。詳細(xì)資料見表2，應(yīng)用Logistic回歸研究SAE與治療參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果示SAEs與年齡，病理類型、PCI指數(shù)、CC評(píng)分、腹水無明顯相關(guān)性。

5 討論

近三十年來，國(guó)際上進(jìn)行了多項(xiàng)研究探討CRS+HIPEC治療初治晚期及復(fù)發(fā)卵巢癌的有效性和安全性，越來越多的證據(jù)支持使用腹腔熱灌注化療，兩項(xiàng)前瞻性III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究[4]表明，較傳統(tǒng)治療，CRS+H IPEC治療初治晚期或復(fù)發(fā)卵巢癌可帶來更大生存獲益，一項(xiàng)Meta分析[4]也表明對(duì)于初治及復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，熱灌注化療較靜脈化療可改善患者總生存率，一項(xiàng)包含1167例晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌的綜述[4]表明，接受CRS+HIPEC治療的初治晚期卵巢癌中位PFS 13-56個(gè)月，中位OS 14～60個(gè)月，5年生存率35%～70%，圍手術(shù)期死亡率0%～5%。對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，中位PFS為13～24個(gè)月，總生存23～49個(gè)月，5年生存率12%～54%。圍手術(shù)期死亡率0%～10%。CRS+H IPEC治療初治晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌可改善患者預(yù)后且安全性可接受。

本研究分析了我院CRS+H IPEC治療的83例晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌，總體中位PFS為25.0個(gè)月，其中初治晚期與復(fù)發(fā)卵巢癌中位30.0個(gè)月與18.5個(gè)月（P=0.01）；總體中位OS為48.0個(gè)月，初治晚期與復(fù)發(fā)卵巢癌中位OS分別是54.0個(gè)月與41.0個(gè)月（P=0.036），3年生存率分別為67.4%與55.0%，5年生存率分別為41.9%與20.0%，對(duì)于復(fù)發(fā)卵巢癌，鉑敏感組與耐藥組中位OS分別為41.0個(gè)月和38.0個(gè)月（P=0.963），與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似，本研究結(jié)果提示該治療延長(zhǎng)了晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌的PFS，提高了5年生存率，明顯改善了患者的預(yù)后，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

PCI反映了腹膜癌嚴(yán)重的程度，是決定CRS+HIPEC治療療效的最重要的因素之一，本研究中，43例（51.8%）患者PCI≤15，40例（48.2%）患者PCI＞15。PCI≤15的患者中位OS為61.0個(gè)月，而PCI＞15的患者中位OS僅 35.0個(gè)月（ P=0.001），同時(shí)多因素分析也表明PCI≤15是預(yù)后較好的獨(dú)立因素，與文獻(xiàn)報(bào)道[4]的結(jié)論一致。

本研究無圍手術(shù)期死亡，但治療過程中9例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良事件，盡管Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)SAE與患者臨床特征無明顯相關(guān)性，但以下因素值得注意：第一、腹膜癌指數(shù)，9例患者PCI均較高，8例患者PCI＞15，只有1例患者PCI為10。第二、減瘤程度CC score，9例患者CC score均偏高，7例患者CC 2-3，其余2例CC1。第三，該9例患者預(yù)后較差，只有1例生存期超過5年，因此，對(duì)接受CRS+HIPEC治療的患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，同時(shí)強(qiáng)化圍手術(shù)期治療，使術(shù)后嚴(yán)重不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。腹腔熱灌注化療為晚期及復(fù)發(fā)卵巢癌的治療帶來了新希望，但高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍不多，需要更多大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)。

（作者單位：鄭州大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

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（通訊作者：倉(cāng)順東）

尚東方（1990～），男，在讀研究生。

△通訊作者：倉(cāng)順東（1975～），博士，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)閻盒阅[瘤的表觀遺傳學(xué)。

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目：經(jīng)皮微創(chuàng)精確控溫腹腔持續(xù)熱灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移癌的研究（編號(hào)：201204073）。