梁新峰

[摘要] 目的 探討利福噴丁聯(lián)合左氧氟沙星對(duì)復(fù)治肺結(jié)核病患者化療的效果。 方法 采用隨機(jī)的分配方式將86例初治失敗轉(zhuǎn)復(fù)治或復(fù)發(fā)肺結(jié)核病患者平分為兩組，每組43例。治療組強(qiáng)化期予左氧氟沙星聯(lián)合利福噴丁、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇（3HRdZEL/6HRdL）治療，對(duì)照組強(qiáng)化期予左氧氟沙星聯(lián)合利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇（3HRZEL/6HRL）治療，繼續(xù)期兩組患者均停用吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇。通過(guò)治療2個(gè)月末及療程結(jié)束后的痰涂片陰轉(zhuǎn)率、療程結(jié)束后痰培養(yǎng)陽(yáng)性率、肺部病灶吸收情況及空洞閉合率的比較，而得出兩組患者治療效果的差異。 結(jié)果 經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核方案治療9個(gè)月，即療程結(jié)束后，兩組共有12例患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其中3例因反應(yīng)較重退出實(shí)驗(yàn)，另9例經(jīng)積極處理后堅(jiān)持完成療程。按各項(xiàng)輔助檢查進(jìn)行比較分析。治療組2個(gè)月末及療程結(jié)束后的痰涂片陰性率均較對(duì)照組高。療程結(jié)束后，對(duì)照組改良羅氏培養(yǎng)基痰培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性率較治療組高。療程結(jié)束后，治療組在病灶總吸收率及空洞閉合率方面均較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 含左氧氟沙星聯(lián)合利福噴丁抗結(jié)核化療方案在復(fù)治肺結(jié)核病治療中，更加有助于痰涂片陰轉(zhuǎn)、病灶吸收及空洞閉合，能夠提高治愈率。

[關(guān)鍵詞] 復(fù)治肺結(jié)核；左氧氟沙星；利福噴??；利福平

[中圖分類號(hào)] R521 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）23-0080-04

[Abstract] Objective To compare the effect of levofloxacin combined with levofloxacin on chemotherapy in patients with retreated tuberculosis. Methods A total of 86 patients with initial treatment failure and turning to re-treatment or recurrent pulmonary tuberculosis were divided into two groups by random matching， with 43 cases in each group. The treatment group received levofloxacin combined with rifapentine， isoniazid， pyrazinamide， ethambutol hydrochloride （3HRdZEL/6HRdL）therapy during intensive phase. The control group was treated with levofloxacin combined with rifampicin， isoniazid， pyrazinamide and ethambutol hydrochloride（3HRZEL/6HRL） therapy during intensive phase. Two groups of patients discontinued pyrazinamide and ethambutol hydrochloride in continuation phase. The difference of the curative effect between the two groups was obtained by comparing the negative rate of sputum smear after two months of treatment and the completion of treatment course， the positive rate of sputum culture， the absorption of lung lesions and the rate of empty closure after the completion of treatment course. Results After 9-month course of regular anti-tuberculosis treatment， the auxiliary examinations between the two groups were comparatively analyzed. A total of 12 cases of adverse drug reactions occurred in the two groups， 3 cases exited the experiment due to heavy reaction， and the other 9 cases adhered to complete the course of treatment after active treatment. After two months of treatment and the completion of treatment course， the negative rate of sputum smear was higher in the treatment group than that of the control group. At the end of the treatment course， the positive rate of sputum culture results of modified Roche culture in the control group was significantly higher than that in the control group. After the completion of the treatment course， the treatment group was higher than the control group in both the total absorption rate of lesion and the closure rate of empty cavity， and there was significant difference. Conclusion Levofloxacin combined with rifapentine anti-tuberculosis chemotherapy regimen in the treatment of tuberculosis， is more conducive to sputum smear conversion， lesion absorption and the closure of empty cavity， and can improve the cure rate.

[Key words] Retreatd tuberculosis； Levofloxacin； Rifapentine； Rifampicin

我國(guó)人口眾多且為發(fā)展中國(guó)家，是結(jié)核病疫情大國(guó)。2015年新發(fā)肺結(jié)核病患者數(shù)約為93萬(wàn)例，位居全球第3位，結(jié)核病控制仍然任重道遠(yuǎn)。近年來(lái)存在抗結(jié)核藥物臨床應(yīng)用不合理的問(wèn)題，這導(dǎo)致肺結(jié)核獲得性耐藥逐年增多[1]。本次研究比較利福噴丁聯(lián)合左氧氟沙星同利福平聯(lián)合左氧氟沙星在復(fù)治肺結(jié)核患者化療中的臨床治療效果，為結(jié)核科醫(yī)生科學(xué)合理地選用抗結(jié)核藥物提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

隨機(jī)選取2011年6月～2015年6月間在本所確診為復(fù)治肺結(jié)核病的患者，患者均為成人，共86例。經(jīng)詳細(xì)溝通后，患者均自愿簽署協(xié)議同意積極配合本次長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月的臨床試驗(yàn)。將所有患者采取隨機(jī)盲分法平均分為兩組，即觀察組與對(duì)照組。病情較重的患者，如合并空洞或狀態(tài)較差者亦分別平分，力求取得最真實(shí)合理的觀察效果。治療組43例，男性、女性分別23例、20例，年齡區(qū)間為19～68歲，平均（31.6±5.7）歲。對(duì)照組43例，男性、女性分別為22例、21例，年齡區(qū)間為21～69歲，平均年齡（33.5±5.4）歲。兩組患者各有25例肺部影像有空洞形成，其中11例為慢纖洞患者（治療組5例，對(duì)照組6例）?；颊呔?jīng)痰結(jié)核菌涂片檢查為陽(yáng)性，亦伴有肺部明顯的結(jié)核病灶改變（主要為繼發(fā)性肺結(jié)核，少數(shù)為慢纖洞）?；颊呓?jīng)篩選均無(wú)明顯重要臟器合并癥，如心、肝、腎及免疫缺陷病；無(wú)矽肺、糖尿病、癲癇、精神病史等；近期3年內(nèi)所有患者未使用激素及其它免疫抑制劑。經(jīng)詢問(wèn)病史患者均無(wú)左氧氟沙星藥物過(guò)敏史。治療組、觀察組患者在一般資料上給與仔細(xì)均等分配，力求達(dá)到年齡、性別、患者一般狀況及病情輕重程度相近，其一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

1.2兩組肺結(jié)核化療方案

1.2.1 治療組 強(qiáng)化期3個(gè)月，采用口服異煙肼片（0.3 g，每日1次）、鹽酸乙胺丁醇膠囊（0.75 g，每日1次）、吡嗪酰胺片（早0.75 g，晚0.50 g）、利福噴丁膠囊（0.6 g，每周2次）聯(lián)合左氧氟沙星片（0.6 g，日1次頓服）；繼續(xù)期6個(gè)月，口服異煙肼片（0.3 g，每日1次）、利福噴丁膠囊（0.6 g，每周2次）聯(lián)合左氧氟沙星片（0.6 g，日1次頓服）化療方案化療。

1.2.2 對(duì)照組 強(qiáng)化期為3個(gè)月，采用異煙肼片（0.3 g，每日1次）、鹽酸乙胺丁醇膠囊（0.75 g，每日1次）、吡嗪酰胺片（早0.75 g，晚0.5 g）、利福平膠囊（0.45 g，每日1次）合用左氧氟沙星片（0.6 g，每日1次）方案；繼續(xù)期6個(gè)月，采用異煙肼片（0.3 g，每日1次）、利福平膠囊（0.45 g，每日1次）合用左氧氟沙星片（0.6 g，每日1次）化療方案化療。

兩組患者療程均為9個(gè)月，兩組患者全程用水飛薊賓葡甲胺片（0.3 g/d）護(hù)肝治療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室痰涂片 兩組患者均于治療之前痰涂片檢查3次，每次均為陽(yáng)性。治療期間同實(shí)驗(yàn)室溝通嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)室痰檢質(zhì)量，痰涂片結(jié)果均經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)員二次復(fù)查，結(jié)果一致方可上報(bào)。相對(duì)普通患者增加痰檢次數(shù)達(dá)到每月1次，直至療程結(jié)束。療程結(jié)束后痰培養(yǎng)統(tǒng)一采用國(guó)際普遍采用的改良羅氏培養(yǎng)基并嚴(yán)格注意脫污染及離心技術(shù)操作，并給與耐藥性檢測(cè)。

1.3.2 肺部影像學(xué)檢查 請(qǐng)多名影像科經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師幫助仔細(xì)閱片，觀點(diǎn)均較為一致。治療前經(jīng)肺部胸片及CT檢查，所有患者肺部均有明顯結(jié)核病灶，9個(gè)月當(dāng)中，根據(jù)患者不同肺部影像學(xué)特點(diǎn)每隔2個(gè)月行肺部CT或高質(zhì)量X光片檢查，便于觀察病灶吸收效果，療程結(jié)束后經(jīng)肺CT檢查原有空洞消失為閉合，空洞存在或縮小為未閉合。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室生化檢查 治療前及治療過(guò)程中定期予于實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查，包括肝功生化、血尿素氮、肌酐、血尿酸檢測(cè)，及血RT、尿RT，便RT未檢。

1.3.4 隨時(shí)觀察藥物不良反應(yīng)情況，并進(jìn)行支持性治療及其他相關(guān)檢查。

1.4 療效判定

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室痰涂片檢查 每個(gè)月均予痰菌檢查，標(biāo)記各組患者在治療2個(gè)月末、9個(gè)月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率及患者9個(gè)月療程結(jié)束后痰培養(yǎng)陽(yáng)性率。

1.4.2 肺部影像學(xué)檢查 經(jīng)胸片或CT檢查顯示，病灶吸收≥1/2為明顯吸收，肺部病灶有吸收但未及全部1/2者為有吸收但不明顯，“明顯吸收”同“有吸收但不明顯”合計(jì)為“總吸收”，病灶較上次無(wú)明顯變化者則定為“未見(jiàn)明顯變化”，肺部結(jié)核病灶有增加則定為“病情加重”。

1.4.3 空洞閉合情況判定 按肺部影像空洞吸收情況分四種：全部閉合、變小、空洞無(wú)變化、空洞增大。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0 FOR WINDOWS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和處理，計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1不良反應(yīng)情況

兩組患者在治療過(guò)程中均有藥物不良反應(yīng)發(fā)生，如藥物性過(guò)敏、頭痛頭暈、四肢乏力及消化道癥狀，肝功能損害、轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高達(dá)17例（19.7%），經(jīng)過(guò)積極處理加強(qiáng)護(hù)肝、調(diào)整生活方式后肝功均有所改善，個(gè)別患者經(jīng)消化科醫(yī)生會(huì)診后調(diào)整護(hù)肝治療方案，達(dá)到繼續(xù)抗結(jié)核治療標(biāo)準(zhǔn)，未斷藥。在兩組的86例肺結(jié)核患者中，有3例因藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重及患有其他嚴(yán)重合并癥，不能堅(jiān)持完成標(biāo)準(zhǔn)療程，失去評(píng)判價(jià)值而退出了實(shí)驗(yàn)。其中對(duì)照組2例（肝損1例，粒細(xì)胞減少1例），治療組1例（肝損）。剩余全部患者均能堅(jiān)持完成療程至實(shí)驗(yàn)圓滿結(jié)束?；颊叱鲈汉蠹彝セ熎陂g均每日在鄉(xiāng)村防癆醫(yī)生或社區(qū)醫(yī)生直視督導(dǎo)下規(guī)律服藥，無(wú)錯(cuò)服漏服現(xiàn)象。

2.2兩組患者痰涂片轉(zhuǎn)陰率比較

治療組42例肺結(jié)核患者中化療2個(gè)月末及療程結(jié)束后的痰涂片陰轉(zhuǎn)率均較對(duì)照組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者療程結(jié)束時(shí)痰菌培養(yǎng)陽(yáng)性率比較

治療組患者化療結(jié)束時(shí)，痰結(jié)核菌在改良羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng)仍為陽(yáng)性的病例數(shù)為1例，陽(yáng)性率為2.3%，明顯少于對(duì)照組培養(yǎng)陽(yáng)性病例數(shù)（6例，14.6%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者治療結(jié)束時(shí)病灶總吸收率比較

治療組化療結(jié)束時(shí)肺部結(jié)核病灶大多吸收效果良好，未有惡化；對(duì)照組患者病灶吸收效果明顯不及治療組，但未有惡化，相對(duì)治療組療效不佳。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.5 兩組患者空洞閉合率比較

治療結(jié)束時(shí)，治療組患者空洞全部閉合35例（83.3%），變小5例（11.9%），無(wú)變化2例（4.8%）；而對(duì)照組空洞全部閉合21例（51.2%），變小11例（26.8%），無(wú)變化9例（22.0%）；兩組患者療程結(jié)束后空洞均無(wú)增大。對(duì)照組空洞閉合率明顯不及治療組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

肺結(jié)核是幾千年來(lái)嚴(yán)重威脅人類健康的一種慢性呼吸道傳染性疾病。2015年國(guó)內(nèi)外在結(jié)核病預(yù)防控制，基礎(chǔ)和臨床方面研究，進(jìn)展迅速，亮點(diǎn)紛呈[2]。這些年來(lái)，世界衛(wèi)生組織相繼出臺(tái)了一系列相關(guān)的技術(shù)策略、指南和標(biāo)準(zhǔn)，各國(guó)學(xué)者在結(jié)核病預(yù)防控制方面也積極開(kāi)展了很多探索性的研究工作?，F(xiàn)階段，全球結(jié)核病防治從“千年發(fā)展目標(biāo)”到“可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)”，聯(lián)合國(guó)千年發(fā)展目標(biāo)中結(jié)核病相關(guān)指標(biāo)基本完成[3]。在結(jié)核病的治療方面，近年來(lái)初治肺結(jié)核病患者有較高治愈率，但部分復(fù)治患者療效不是很滿意，容易導(dǎo)致耐藥肺結(jié)核發(fā)生[4]。正確選擇抗結(jié)核藥物，制定合理治療方案，是治療復(fù)發(fā)肺結(jié)核防止產(chǎn)生耐藥結(jié)核病的關(guān)鍵[5]。一個(gè)科學(xué)的治療過(guò)程包括制定正確的化療方案和認(rèn)真實(shí)施化療方案，合理化療是治愈患者，消除傳染和控制結(jié)核病流行的最有效措施[6]。方案的選擇應(yīng)視患者的病情，既往用藥情況，藥物敏感種類等具體情況而定[7]。化學(xué)治療的成功還受多種因素干擾，但以不規(guī)律用藥為主[8]。因不規(guī)律化療及抗結(jié)核臨床藥物應(yīng)用不合理而形成耐多藥甚至廣泛耐藥性的肺結(jié)核，則常用一線抗結(jié)核藥物的治療不能取得滿意的療效[9]。肺結(jié)核病在臨床治療上應(yīng)嚴(yán)格合理選擇臨床抗結(jié)核藥和制定合理的化療方案，因此找尋一些未發(fā)掘新藥物和新的化療方案已成為當(dāng)前學(xué)者研究的熱點(diǎn)[10]。

本研究中采用左氧氟沙星聯(lián)合利福噴丁治療復(fù)治肺結(jié)核病，治療組結(jié)核病患者的痰涂片陰轉(zhuǎn)率、肺部病灶總吸收率及肺部空洞閉合率均明顯高于對(duì)照組，且在9個(gè)月療程完成后改良羅氏培養(yǎng)基結(jié)核菌培養(yǎng)陽(yáng)性率明顯較左氧氟沙星聯(lián)合利福平為低。利福噴丁為長(zhǎng)效類利福霉素類抗生素，抗菌譜同利福霉平相似，但抗菌活性高于利福平，抗結(jié)核桿菌的作用比利福平強(qiáng)2～10倍，其原因在于利福噴丁的最低抑菌濃度，最低殺菌濃度均比利福平為好[11]，是一種療效較為肯定的利福霉素類抗結(jié)核藥，為半合成藥品。藥物作用機(jī)制為：與依賴DNA的RNA多聚酶的亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA合成，防止該酶與DNA鏈接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，使DNA和蛋白的合成停止。其藥代動(dòng)力學(xué)為在腸道吸收緩慢且不完全，血藥峰濃度平均5.13 mg/L，血消除半衰期14.1 h，蛋白結(jié)合率>98%，口服5～15 h后血濃度可達(dá)高峰。體內(nèi)分布廣，不易通過(guò)血腦屏障，主要在肝內(nèi)去乙?；蔀?5-去乙酰利福平，具有長(zhǎng)效性，作用時(shí)間持久。且經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，利福噴丁較利福平具有更高的脂溶性，減少血脂對(duì)其藥效的減弱[12]。本次實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，左氧氟沙星聯(lián)合利福噴丁方案在對(duì)復(fù)治肺結(jié)核病化療中，有助于痰菌快速陰轉(zhuǎn)、療程結(jié)束時(shí)痰培養(yǎng)陽(yáng)性率低，癥狀緩解明顯，肺部影像吸收良好，治療效果滿意。原因主要為左氧氟沙星聯(lián)合利福噴丁治療復(fù)治肺結(jié)核患者方面所體現(xiàn)的強(qiáng)大的效果，兩種抗結(jié)核藥物在不同環(huán)節(jié)聯(lián)合發(fā)揮抗結(jié)核菌的作用，發(fā)揮強(qiáng)大的協(xié)同作用，有效殺滅結(jié)核桿菌，達(dá)到抗菌作用[13]，左氧氟沙星為高代喹諾酮類藥物，有著顯著的抗結(jié)核分支桿菌性能，亦可用于非結(jié)核分枝桿菌病的治療，其作用機(jī)理為，阻礙結(jié)核分枝桿菌DNA的復(fù)制，轉(zhuǎn)錄而殺菌，與其他喹諾酮類藥物有不完全的耐藥性[14]。左氧氟沙星同利福噴丁聯(lián)合用藥后增加了利福噴丁對(duì)結(jié)核桿菌的親和吸附能力，幫助并提高利福噴丁對(duì)結(jié)核分枝桿菌的敏感性，增加了治療結(jié)核病的療效，同時(shí)減少了結(jié)核菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥性的概率。

利福噴丁作為重要的全價(jià)殺菌劑，較利福平有著更優(yōu)越的實(shí)用性，殺菌作用強(qiáng)，服用方便，不良反應(yīng)輕，長(zhǎng)效穩(wěn)定，患者的耐受性好[15]，同左氧氟沙星聯(lián)用較普通利福平有更高的抗結(jié)核治愈率，為合理制定抗結(jié)核方案提供更好的依據(jù)。

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（收稿日期：2017-06-10）