黃燕娣

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江省臨床體外診斷技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州310000)

血清硫酸去氫表雄酮在前列腺癌中的臨床應(yīng)用

黃燕娣

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江省臨床體外診斷技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州310000)

目的 探討硫酸去氫表雄酮（DHEAS）在前列腺癌患者血清中的變化及其臨床意義。方法 選擇184例前列腺癌初診患者和50例健康體檢男性，用化學(xué)發(fā)光方法測(cè)定其血清硫酸去氫表雄酮（DHEAS）、雄烯二酮（AND）、總睪酮（TT）、總前列腺特異性抗原（TPSA）、游離前列腺特異性抗原（FPSA）等指標(biāo)，并分析其臨床意義。結(jié)果 前列腺癌組患者血清中DHEAS、TT水平均明顯低于正常對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；前列腺癌組患者血清中TPSA、FPSA水平均明顯高于正常對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；前列腺癌低危組患者血清中AND、DHEAS、TT、TPSA、FPSA水平均明顯低于前列腺癌中危組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；前列腺癌中危組患者血清中AND、TT、TPSA、FPSA水平均明顯低于前列腺癌高危組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。前列腺癌組患者血清中DHEAS水平與TPSA、FPSA的水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.437，P＜0.05；r=-0.335，P＜0.05），與TT水平呈正相關(guān)（r=0.339，P＜0.05）。結(jié)論 前列腺癌患者血清DHEAS水平降低，對(duì)診斷前列腺癌、評(píng)估其危險(xiǎn)性有一定臨床價(jià)值。

硫酸去氫表雄酮；雄激素；前列腺癌

前列腺癌是男性常見(jiàn)的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。2016年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的中國(guó)最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，城市男性前列腺癌的發(fā)病率僅次于肺癌和部分消化道癌癥，位列第六，嚴(yán)重威脅中老年患者的健康和生命[1]。作為一個(gè)雄激素敏感的器官，前列腺的生理過(guò)程和病理增生都有雄激素及雄激素受體的參與，越來(lái)越多的證據(jù)表明，前列腺癌是一種激素依賴性腫瘤[2]。

本研究通過(guò)檢測(cè)前列腺癌患者血清中硫酸去氫表雄酮（dehydroepiandrosteronesulfate，DHEAS）、雄烯二酮（androstenedione，AND）、總睪酮 （testosterone，TT）、總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，TPSA）、游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen，F(xiàn)PSA）等指標(biāo)的變化，結(jié)合臨床和病理診斷結(jié)果，進(jìn)一步探討這些指標(biāo)在前列腺癌中的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床診斷前列腺癌的診斷，主要通過(guò)以下方法：經(jīng)直腸指檢，前列腺液檢查，B超檢查，影像學(xué)檢查（X 線、CT、MRI、ECT 檢查），血清前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）測(cè)定，前列腺穿刺活檢法等。前列腺癌的病理分級(jí)使用Gleason評(píng)分系統(tǒng)[3]；根據(jù)前列腺癌患者血清PSA、Gleason評(píng)分和臨床分期，將前列腺癌分為低危、中危、高危三個(gè)等級(jí)，低危（PSA＜10ng/ml，Gleason 評(píng)分≤6，臨床分期≤T2a）、中危（PSA10～20ng/ml，Gleason 評(píng)分7，臨床分期 T2b）、高危（PSA＞20ng/ml，Gleason 評(píng)分≥8，臨床分期≥T2c）。

1.2 研究對(duì)象連續(xù)選取浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院2015年9月至2016年2月門(mén)診及住院的前列腺癌(prostatic cancer，PCa)患者 184 例，年齡47～79 歲，平均年齡(63.6±11.9)歲，患者均經(jīng)臨床和病理確診，參照2014版《中華泌尿外科疾病診斷治療指南》[3]。選取50例健康體檢者作為正常對(duì)照組，年齡 46～80 歲，平均年齡(63.2±12.0)歲；兩組間年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。并進(jìn)一步將前列腺癌組分為低危、中危、高危三組進(jìn)行結(jié)果分析。

所有受試驗(yàn)者清晨空腹，用VACUETTE血清管采取血液5ml，4000r/min離心8min分離血清后進(jìn)行檢測(cè)。采集血標(biāo)本前一周均避免直腸指檢、經(jīng)尿道器械檢查及前列腺活檢等。同時(shí)收集包括臨床癥狀、B超引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢等結(jié)果。患者均經(jīng)臨床和病理確診，且未經(jīng)臨床治療。

1.3 檢測(cè)方法采用化學(xué)發(fā)光法分別檢測(cè)標(biāo)本血清的 DHEAS、AND、TT、TPSA 及 FPSA。 定標(biāo)、質(zhì)控和樣本檢測(cè)均嚴(yán)格按照廠家說(shuō)明書(shū)操作，DHEAS、TT在SIEMENS ADVIA Centaur XP化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上檢測(cè)，AND在SIEMENS IMMULITE 2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上檢測(cè)，TPSA、FPSA在Abbott i4000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上檢測(cè)。試劑均為公司提供的原裝配套試劑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPS 21.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用單因素方差分析（LSD-t檢驗(yàn)）；非正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(Qr)]表示。相互間的關(guān)系采用直線回歸分析，多因素分析采用多元線性逐步回歸及Logistic回歸分析，以年齡為控制變量行偏相關(guān)分析（pearson相關(guān)分析）；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 前列腺癌組和正常對(duì)照組的DHEAS、AND、TT、TPSA、FPSA檢測(cè)結(jié)果前列腺癌組患者血清中DHEAS、TT水平均明顯低于正常對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；前列腺癌組患者血清中TPSA、FPSA水平均明顯高于正常對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間AND水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

2.2 前列腺癌各組 DHEAS、AND、TT、TPSA、FPSA檢測(cè)結(jié)果前列腺癌低危組患者血清中DHEAS、AND、TT、TPSA、FPSA水平均明顯低于前列腺癌中危組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；前列腺癌中危組患者血清中 AND、TT、TPSA、FPSA水平均明顯低于前列腺癌高危組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而前列腺癌中危組患者血清中DHEAS水平與前列腺癌高危組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 以年齡為控制變量行偏相關(guān)分析前列腺癌組患者血清中DHEAS水平與TPSA、FPSA水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.437，P＜0.05；r=-0.335，P＜0.05），與 TT水平呈正相關(guān)（r=0.339，P＜0.05）。

表1 兩組血清AND、DHEAS、TT、TPSA、FPSA結(jié)果比較

表2 前列腺癌各組血清AND、DHEAS、TT、TPSA、FPSA結(jié)果比較

3 討論

雄激素是人體特別是男性維持正常生理功能的重要激素，與人體生長(zhǎng)、代謝、生殖等均存在密切關(guān)系。硫酸去氫表雄酮(DHEAS)雖然是一種很弱的雄激素，但它在性激素代謝中占據(jù)了重要地位，可以轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的雙氫睪酮、睪酮和雄烯二酮，并且不會(huì)與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，也不存在明顯的日變化[4]。目前，前列腺癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，與遺傳、年齡、飲食、環(huán)境等均存在一定的關(guān)系。雄激素在前列腺細(xì)胞中的合成、消除和生物利用度已被證明是導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)生、維持和惡化的主要原因之一，如果DHEAS異常偏低，意味著產(chǎn)生雄烯二酮、睪酮和雌性二醇的底物減少，將導(dǎo)致這些激素產(chǎn)生減少，這在激素敏感的癌癥，如前列腺癌中起著至關(guān)重要的作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，雄激素可能通過(guò)神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體通路影響激素敏感的腫瘤細(xì)胞 （如前列腺癌和腸癌）[5]。因此，DHEAS極有可能是前列腺癌的潛在特異性指標(biāo)。

目前臨床的關(guān)注焦點(diǎn)主要集中于雄激素在前列腺癌治療中的作用。Tamae D等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，在接受去勢(shì)治療的前列腺癌患者血清中，DHEA可顯著降低，但DHEAS仍可大量存在，其轉(zhuǎn)換成TT和DHT，可作為雄激素受體的配體，導(dǎo)致去勢(shì)抵抗型前列腺癌的產(chǎn)生。而Harshman LC等[7，8]的研究表明，他汀類藥物具有減緩進(jìn)行去勢(shì)治療的前列腺癌患者的疾病惡化的作用，主要機(jī)制為通過(guò)降低前列腺癌患者DHEAS的吸收，從而有效地減少可用的瘤內(nèi)雄激素池。這些研究均間接證實(shí)了DHEAS在前列腺癌中的作用。

本研究結(jié)合前列腺疾病患者臨床和病理結(jié)果，通過(guò)檢測(cè)血清硫酸去氫表雄酮（DHEAS）、雄烯二酮（AND）、總睪酮（TT）、總前列腺特異性抗原（TPSA）、游離前列腺特異性抗原（FPSA）等指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，探討這些指標(biāo)在前列腺疾患中的臨床意義。研究結(jié)果顯示，前列腺癌組患者血清中DHEAS、TT水平均明顯低于正常對(duì)照組，表明患者的雄激素分泌能力明顯降低。因?yàn)槿梭w內(nèi)的DHEAS幾乎全部由腎上腺分泌，因此，前列腺疾病患者體內(nèi)雄激素的減少可能有腎上腺和睪丸兩方面的因素。而AND水平在兩組人群中未表現(xiàn)出明顯差異，與Debono M等[4]的研究結(jié)論 “TT和DHEAS均與AND不呈相關(guān)關(guān)系”一致。前列腺癌分組中，前列腺癌低危組患者血清中AND、DHEAS、TT、TPSA、FPSA 水平均明顯低于前列腺癌中危組，前列腺癌中危組患者血清中AND、TT、TPSA、FPSA水平均明顯低于前列腺癌高危組，說(shuō)明DHEAS和TT在前列腺良惡性腫瘤的鑒別和前列腺癌的危險(xiǎn)程度區(qū)分中亦有一定的價(jià)值。由于30歲以后隨著年齡的增加，DHEAS在體內(nèi)的含量越來(lái)越少[9]，故本研究以年齡為控制變量行偏相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者血清中DHEAS水平與TPSA、FPSA水平呈負(fù)相關(guān)。眾所周知，PSA是目前國(guó)際公認(rèn)的前列腺疾病血清標(biāo)志物[10-12]，以上結(jié)果進(jìn)一步提示血清DHEAS的降低與前列腺癌的發(fā)生有一定關(guān)系，與陳愷杰等[13]的研究結(jié)果一致。值得注意的是，與正常對(duì)照組相比，前列腺癌患者血清DHEAS顯著降低，但中危組和高危組前列腺癌患者血清DHEAS濃度與低危組相比卻顯著升高。這可能與中、高危組前列腺癌患者的前列腺腫瘤微環(huán)境改變有關(guān)，如癌細(xì)胞內(nèi)某些生物合成酶濃度發(fā)生變化，使DHEAS到其他激素的轉(zhuǎn)化作用減弱等；另外，中、高危組前列腺癌患者的前列腺組織與血液間的屏障破壞較低危組患者更嚴(yán)重，使DHEAS釋放入血增多，也可引起血清DHEAS的增高[14]。

目前，國(guó)內(nèi)鮮少有關(guān)于DHEAS與前列腺癌之間關(guān)系的報(bào)道。本研究提示前列腺癌患者血清DHEAS水平降低，對(duì)診斷前列腺癌，評(píng)估其危險(xiǎn)性有一定臨床價(jià)值，但其在前列腺癌中的醫(yī)學(xué)決定水平及其特異性和敏感性尚待進(jìn)一步研究。

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2017-04-19；

2017-07-29)