陳松森

作者單位：361021 福建 廈門，廈門市第二醫(yī)院放射影像科

導(dǎo)管溶栓治療下肢深靜脈血栓形成不同給藥方式療效比較

陳松森

作者單位：361021 福建 廈門，廈門市第二醫(yī)院放射影像科

目的 比較脈沖式和持續(xù)性應(yīng)用尿激酶置管溶栓兩種方式治療下肢深靜脈血栓形成的近期療效及不良事件發(fā)生情況，探討兩種置管溶栓給藥方式治療下肢深靜脈血栓形成的臨床療效及安全性。方法 收集2013年1月—2016年6月廈門市第二醫(yī)院收治的62例急性下肢深靜脈血栓形成患者，根據(jù)置管溶栓治療時給藥方式的不同分為脈沖式給藥組32例和持續(xù)性給藥組30例，比較兩組溶栓治療前1天及治療后第1、3、5、7天血漿D-二聚體水平變化情況，比較兩組臨床、血管造影結(jié)果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者溶栓治療前血漿D-二聚體水平、大腿和小腿腿圍差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；溶栓治療后兩組血漿D-二聚體水平均先升高后下降，但脈沖式給藥組D-二聚體水平高峰出現(xiàn)的時間早于持續(xù)性給藥組，而溶栓3 d后脈沖式給藥組D-二聚體水平均值低于持續(xù)性給藥組(P＜0.05)；溶栓治療后兩組大腿圍周徑差和小腿腿圍周徑差均縮小，組內(nèi)與組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；脈沖式給藥組溶栓顯效率為78.1%，持續(xù)性給藥組溶栓顯效率為40.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；脈沖式給藥組不良反應(yīng)發(fā)生率為21.9%，持續(xù)性給藥組不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 與持續(xù)性應(yīng)用尿激酶置管溶栓治療下肢深靜脈血栓形成相比，脈沖式給藥方式可提高溶栓效果，且不增加溶栓治療并發(fā)癥。

導(dǎo)管溶栓；下肢深靜脈血栓形成；脈沖式給藥；持續(xù)性給藥

下肢深靜脈血栓形成是臨床常見的血管疾病，肺栓塞和血栓形成后綜合征是其主要危害，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅其生命[1]。快速、最大程度地溶解靜脈血栓，對預(yù)防血栓延伸，降低并發(fā)癥發(fā)生率，恢復(fù)靜脈血流及最大程度上保護深靜脈瓣膜不受破壞具有重要意義。隨著介入技術(shù)不斷發(fā)展，置管溶栓因具有溶栓效果好、創(chuàng)傷小、可減少溶栓藥物用量、減少出血并發(fā)癥低及保護靜脈瓣膜功能等優(yōu)勢[2]，被廣泛應(yīng)用于臨床工作中。但置管溶栓治療中溶栓藥物的給藥方式不盡相同。本研究通過比較脈沖式和持續(xù)性應(yīng)用尿激酶置管溶栓兩種方式治療下肢深靜脈血栓形成的近期療效及不良事件發(fā)生情況，旨在探討兩種置管溶栓給藥方式治療下肢深靜脈血栓形成的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月—2016年6月我院收治的62例急性下肢深靜脈血栓形成患者，所有患者均為單側(cè)肢體急性發(fā)病，均累及髂股靜脈，經(jīng)彩色多普勒超聲或靜脈造影確診。根據(jù)置管溶栓治療時給藥方式的不同分為脈沖式給藥組(32例)和持續(xù)性給藥組(30例)。脈沖式給藥組：男15例、女17例；年齡19～68歲，平均(50.7±8.3)歲；發(fā)病時間1～6 d，平均(3.1±1.2)d；其中累及左側(cè)23例、右側(cè)9例；中央型血栓23例、混合型9例；骨折或外科手術(shù)后19例、惡性腫瘤4例、妊娠期1例，其余均為無明顯誘因。持續(xù)性給藥組：男14例、女16例；年齡19～68歲，平均(51.4±8.2)歲；發(fā)病時間1～6 d，平均(3.0±0.9)d；其中累及左側(cè)24例、右側(cè)6例；中央型血栓22例、混合型8例；骨折或外科手術(shù)后18例、惡性腫瘤3例、妊娠期1例，其余均為無明顯誘因。排除存在抗凝、溶栓、造影禁忌，慢性下肢深靜脈血栓形成，合并惡性高血壓、肝腎功能嚴重不全、近3個月內(nèi)心腦血管意外病史等其他系統(tǒng)嚴重疾病不能耐受或配合治療患者。兩組患者年齡、性別、發(fā)病時間、部位、分型等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均予絕對臥床休息、抬高患肢、穿彈力襪或用彈力繃帶等一般處理。術(shù)前給予所有患者抗凝治療，除腎功能不全患者以外，均以低分子肝素鈣標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，低分子肝素鈣皮下注射1次/12 h，進一步確認患者手術(shù)適應(yīng)證及禁忌證，置管溶栓前予術(shù)前備皮，術(shù)前留置尿管。所有患者均采用局部麻醉。安裝OptEase下腔靜脈可回收濾器，采用8～10 mm直徑球囊對血管內(nèi)血栓全程擴張碎栓，置入Unifuse溶栓導(dǎo)管。

脈沖式給藥組：患者經(jīng)導(dǎo)管及鞘管持續(xù)泵入肝素鹽水，尿激酶30萬單位加入50 mL生理鹽水于50 mL注射器中，三通管一端與溶栓導(dǎo)管相連，對側(cè)端連接2 mL注射器，另一端連接50 mL注射器，調(diào)節(jié)三通開關(guān)閥門，抽入2 mL注射器內(nèi)，調(diào)節(jié)閥門，并猛力推注入體內(nèi)，直至30萬單位尿激酶注完，每天隔4 h注射1次，每次結(jié)束后泵入肝素。

持續(xù)性給藥組：經(jīng)鞘管持續(xù)泵入肝素鹽水，速度為5萬U/h，溶栓治療開始后，停低分子肝素注射，溶栓導(dǎo)管及血管鞘泵入肝素鹽水(6 250單位肝素溶于0.9%氯化鈉液)，均監(jiān)測APTT，調(diào)節(jié)肝素鹽水泵入速度，使其延長至正常值的1.0～1.5 倍。

監(jiān)測纖維蛋白原(FIB)、血常規(guī)、D-二聚體。CDT過程中每隔24 h復(fù)查靜脈造影，根據(jù)血栓溶解情況，調(diào)節(jié)溶栓導(dǎo)管位置，保證溶栓段位于血栓中，連續(xù)溶栓7 d結(jié)束溶栓過程。

停藥標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈造影提示血管完全通暢，血栓完全溶解；②患肢癥狀、體征無明顯改變，前后兩次造影血栓無變化；③溶栓中出現(xiàn)消化道出血、腦出血及嚴重凝血障礙等并發(fā)癥；④溶栓治療＞7 d；⑤纖維蛋白原＜1.00 g/L 時，暫停尿激酶泵入。

1.3 觀察指標(biāo) 溶栓治療前1 d及治療后第1、3、5、7天測定血漿D-二聚體水平；治療前后每日測量兩組患者患側(cè)大腿圍、小腿圍(膝上下各15 cm)，觀察患者疼痛、腫脹等臨床癥狀改善情況，每日彩超監(jiān)測血栓溶解情況，記錄治療期間出血等并發(fā)癥發(fā)生情況；治療前及治療7 d后行血管造影，了解血管再通情況，根據(jù)血栓溶解比例不同分為三級，血栓溶解＜50%為Ⅰ級，溶解50%～99%為Ⅱ級，溶解100%為Ⅲ級，其中Ⅱ級和Ⅲ級為顯效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及血管造影結(jié)果 脈沖式給藥組溶栓顯效率為78.1%，持續(xù)性給藥組溶栓顯效率為40.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組D-二聚體水平變化比較 兩組患者溶栓治療前血漿D-二聚體水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；溶栓治療后兩組血漿D-二聚體水平均先升高后下降，但脈沖式給藥組D-二聚體水平高峰出現(xiàn)的時間早于持續(xù)性給藥組，而溶栓3 d后脈沖式給藥組D-二聚體水平均值低于持續(xù)性給藥組(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組患者腿圍周徑差比較 兩組患者溶栓治療前大腿圍周徑差和小腿腿圍周徑差比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；溶栓治療后兩組大腿圍周徑差和小腿腿圍周徑差均縮小，組內(nèi)與組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

2.4 不良反應(yīng) 脈沖式給藥組發(fā)生輕微出血事件5例、輕度過敏反應(yīng)1例、低血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.9%；持續(xù)性給藥組發(fā)生輕微出血事件4例、輕度過敏反應(yīng)3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%；兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血或其他重要臟器出血等嚴重出血情況，無呼吸困難 、咯血等肺栓塞表現(xiàn)。

表3 兩組患者腿圍周徑差比較(cm)

3 討論

D-二聚體是體內(nèi)繼發(fā)纖溶的一種標(biāo)記物。溶栓藥物可加速交聯(lián)纖維蛋白降解分離，增加血漿中D-二聚體濃度。臨床上可通過動態(tài)監(jiān)測D-二聚體水平變化，了解溶栓治療過程中患者體內(nèi)血栓溶解效果，評價溶栓療效[3]。

本研究結(jié)果顯示，溶栓治療后兩組血漿D-二聚體水平均先升高后下降，但脈沖式給藥組D-二聚體水平高峰出現(xiàn)的時間早于持續(xù)性給藥組，而溶栓結(jié)束后脈沖式給藥組D-二聚體水平均值低于持續(xù)性給藥組，提示置管溶栓治療下肢深靜脈血栓形成時，脈沖式給藥方式藥物達最大效果的時間早于持續(xù)性給藥，前者的溶栓效果亦優(yōu)于后者，這與兩組的血管造影結(jié)果也一致。分析其原因與尿激酶的作用機理有關(guān)。尿激酶通過直接作用于內(nèi)源性纖溶蛋白系統(tǒng)，激活纖溶酶原成為有活性的纖溶酶，后者可使纖維蛋白裂解，降低血液中的纖維蛋白原及凝血因子含量，從而發(fā)揮溶栓作用[4]。脈沖式給藥方式可在短時間內(nèi)迅速提高血栓中尿激酶的濃度，增加藥物與血栓的接觸面積，最大限度發(fā)揮尿激酶溶栓活性[5]，因此，提高了溶栓效果，縮短了溶栓治療時間。

然而尿激酶溶栓缺乏特異性，易導(dǎo)致出血等嚴重不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，脈沖式給藥組和持續(xù)性給藥組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，與姜坤等[6-8]研究結(jié)果一致，提示脈沖式給藥方式溶栓在提高溶栓效果的同時，并不會增加溶栓治療并發(fā)癥。

導(dǎo)管溶栓治療，導(dǎo)管灌注段盡可能與血栓長度一致，有利于使注入的藥物與血栓充分接觸，達到更好的溶栓效果，如果血栓過長，可以將導(dǎo)管置于血栓的近端，在溶栓的過程中，可以逐漸回撤導(dǎo)管，同時可減少導(dǎo)管所致感染的發(fā)生。但放置溶栓導(dǎo)管過程，溶栓段側(cè)孔如位于無血栓段靜脈內(nèi)，注入的溶栓藥物“流失”進入血液循環(huán)，不能達到局部溶栓作用，可增加出血風(fēng)險。

對于脈沖式給藥和連續(xù)性給藥的研究較少，目前尚無規(guī)范化指南。兩種給藥方式，溶栓過程中，體位均無特殊限制，均適合肥胖或患肢嚴重水腫的患者，以及年老體弱行動不便的患者。出現(xiàn)輕微出血事件，應(yīng)適當(dāng)降低給藥速度；出現(xiàn)輕度過敏反應(yīng)，遵醫(yī)囑可更換液體，嚴重者根據(jù)需要靜脈注射氟美松5 mg；低血壓患者給予多巴胺靜脈滴注，速度根據(jù)血壓情況調(diào)整。

總之，與持續(xù)性應(yīng)用尿激酶置管溶栓治療下肢深靜脈血栓形成相比，脈沖式給藥方式可提高溶栓效果，且不增加溶栓治療并發(fā)癥。

[1] 潘晶晶．急性下肢深靜脈血栓的腔內(nèi)治療現(xiàn)狀及進展[J]．醫(yī)學(xué)綜述，2013，19(20)：3726-3728．

[2] 孫吉峰，徐兆訓(xùn)，高成，等．置管溶栓與系統(tǒng)溶栓治療下肢深靜脈血栓形成的臨床分析[J]．中國醫(yī)藥，2014，9(6)：839-843．

[3] 吳昊，汪永新，李全才，等．D-二聚體動態(tài)監(jiān)測對預(yù)測神經(jīng)脊柱修復(fù)術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的意義[J]．中國組織工程研究，2016，20(26)：3863-3869．

[4] 劉國平，葛美葉，李琳，等．經(jīng)導(dǎo)管直接溶栓治療下肢深靜脈血栓形成的尿激酶量效分析[J]．中國介入影像與治療學(xué)，2013，10(1)：11-14．

[5] 徐琳，吳性江，范欣馨，等．導(dǎo)管介入溶栓治療下肢深靜脈血栓形成不同給藥方式的療效分析[J]．外科理論與實踐，2009，14(5)：534-537．

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[7] 鄭時康，舒娟，任暉，等．不同方式治療下肢深靜脈血栓形成的臨床療效比較[J]．嶺南心血管病雜志，2015，21(6)：788-790，814．

[8] 李偉，仇麗霞．導(dǎo)管溶栓術(shù)與手術(shù)取栓治療下肢深靜脈血栓形成的療效比較[J]．世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2015，15(50)：62，65．

Effect of Different Administration Ways of Catheter-directed Thrombolysis in Lower Extremity Deep Venous Thrombosis

CHEN Songsen

(Radiology and Imaging Department, Second Hospital of Xiamen, Xiamen 361021, Fujian Province,China)

Objective To compare the short-term effects and adverse reaction of pulsed drug delivery and continuous administration of catheter-directed urokinase thrombolysis in lower extremity deep venous thrombosis and explore the clinical effect and safety of the two different administration ways. Methods 62 cases with acute lower extremity deep venous thrombosis from Jan. 2013 to Jun. 2016 were selected and divided into pulsed drug delivery group (n=32) and continuous administration group (n=30). The fl uctuation of plasma D-dimer levels were compared 1 day prior to thrombolysis for the two groups, and 1, 3, 5 and 7 days afterwards. The clinical effects, angiography results and adverse reactions of the two groups were also compared. Results There was no statistical signif i cance in plasma D dimer levels and differences in thigh and calf circumferences prior to thrombolysis for the two groups (P＞0.05). After thrombolysis, plasma D dimmer levels of the two groups both go up and then go down. But the peak of plasma D-dimer level in pulsed drug delivery group came earlier than continuous administration group. The average value of plasma D dimer level in pulsed drug delivery group was lower than continuous administration group 3 days after thrombolysis (P＜0.05). Both the thigh circumference and calf circumference of the two groups were reduced after thrombolysis, and both within-group difference and between-group difference were statistically significant(P＜0.05). The obvious effective rate of thrombolysis in pulsed drug delivery group was 78.1% while it was 40.0% in continuous administration group. Thus there was a statistically signif i cant result in the difference (P＜0.05). The rate of adverse reaction in pulsed drug delivery group was 21.9%, whereas in continuous administration group, it was 23.3%.Hence there was no statistical significance in the difference (P＞0.05).Conclusion Compared with continuous administration of catheter-directed urokinase thrombolysis in lower extremity deep venous thrombosis, pulsed drug delivery can improve the thrombolysis effect without an increased risk of thrombolysis complications.

Catheter-directed Thrombolysis, CDT; Lower Extremity Deep Venous Thrombosis, LEDVT; Pulsed Drug Delivery; Continuous Administration

R543

A

1672-7185（2017）09-0049-04

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.09.019

2017-06-12)