徐建華，李永凱，楊建英，高偉娜，喬曉嵐，白雪飛

·預防醫(yī)學·

幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹相關性的Meta分析

徐建華，李永凱，楊建英，高偉娜，喬曉嵐，白雪飛

目的 探討幽門螺桿菌（Hp）感染與慢性蕁麻疹（CU）之間的相關性。方法 通過在萬方數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文期刊數據庫（VIP）以及Pubmed中檢索相關文獻，根據文獻納入排除標準，剔除和篩選所有文獻后進行質量評價，運用Meta分析方法綜合判斷兩者的相關性，運用RevMan 5.2軟件計算合并OR值和95%CI。結果 入選的文獻共有30篇，其中英文有7篇，中文有23篇，累計慢性蕁麻疹病人3 401人，健康對照組4 214人。蕁麻疹患者組中幽門螺桿菌感染的陽性率明顯高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論 幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹間存在相關性。

幽門螺桿菌；慢性蕁麻疹；Meta分析；相關性

Abstract：Objective To investigate the association between Helicobacter pylori infection and chronic urticaria. Methods The literatures were searched in Wanfang，CNKI，CQVIP databanks and PubMed.The quality of all the remaining literatures was evaluated according to the inclusion and exclusion criteria.Then，using Mate analysis method to determine the correlation between the Helicobacter pylori infection and Chronic urticaria.The OR value and 95%CI were calculated by using RevMan 5.2 software. Results 30 articles were selected，including 7 in English and 23 in Chinese.There were 3 401 patients with chronic urticaria and 4 214 healthy controls.The positive rate of Helicobacter pylori was higher in the Chronic Urticaria group than that in the healthy control group.The difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion There was a certain correlation between Helicobacter pylori infection and Chronic Urticaria.

Key words：Helicobacter pylori；Chronic Urticaria；Meta-analysis；correlation

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種彎曲呈螺旋形的革蘭陰性桿菌，營養(yǎng)要求嚴格，存在于人體胃竇部，主要引起胃炎、胃潰瘍、胃癌等。近年來，越來越多的學者認為幽門螺桿菌感染可能會誘發(fā)慢性蕁麻疹癥狀（chronic urticaria，CU）的出現，但是兩者的相關性仍然有爭議。本研究為探索幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹之間的相關性，檢索了從1998年至2017年國內外已發(fā)表的相關文獻，運用Meta分析方法進行分析，以期進一步了解兩者的相關性，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 文獻來源 ①在萬方數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文期刊數據庫（VIP）中，以幽門螺桿菌（或Hp）和慢性蕁麻疹為檢索詞，進行題目、摘要、關鍵詞檢索；②在 PubMed數據庫中以Helicobacter pylori或 H·pylori、chronic urticaria或 CU為檢索詞，進行題目、摘要、關鍵詞檢索，選取全中、英文發(fā)表的病例對照研究文獻。截止時間2017年5月19日。

1.2 文獻納入標準與質量控制 納入標準：①文獻為幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹的相關性研究；②研究對象排除其他系統(tǒng)疾病和皮膚過敏性疾病，排除上呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道炎癥；③病例組為明確診斷的慢性蕁麻疹病例，健康對照組為沒有慢性蕁麻疹病史而且沒有系統(tǒng)性疾病的健康人群。剔除標準：①排除沒有按照病例對照設計的文獻、重復多次發(fā)表的文獻、數據不完整的文獻、質量方法學低的文獻；②排除綜述、講座、評論類以及非科技類文獻；③4周內研究參與者服用抗生素、H2阻滯劑、質子泵抑制劑或已經有嚴重的系統(tǒng)性疾病。質量控制：根據納入和剔除標準仔細閱讀全文后確定文獻是否入選。如果有文獻數據信息不全的，應與作者聯(lián)系確定文獻是否入選。質量評價應由兩名研究者共同獨立進行，意見不同時應由第三名研究者評判決定。

1.3 數據提取 從每項研究中提取文獻發(fā)表的年份、第一作者、國家、地區(qū)、檢測方法、蕁麻疹病例人數、蕁麻疹組中Hp陽性人數、正常對照組人數、正常對照組中Hp陽性人數。

1.4 統(tǒng)計分析

1.4.1 Meta分析 采用 RevMan5.2軟件。

1.4.2 效應量選擇 運用二分類變量，計算各項研究文獻中慢性蕁麻疹組與健康對照組中Hp的比值比（odds ratio，OR），用 95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。

1.4.3 異質性檢驗和Meta分析 對文獻數據進行χ2檢驗，如果文獻數據間不存在異質性（P＞0.05），則選擇固定效應模型進行下一步的統(tǒng)計分析；如果文獻數據間存在異質性（P＜0.05），則選擇隨機效應模型進行下一步的統(tǒng)計分析。

1.4.4 亞組分析 為進一步尋找產生異質性的原因，可進行亞組分析，從而判斷異質性的來源對統(tǒng)計分析結果的影響。本文考慮異質性的來源可能因為是檢測方法和地區(qū)來源地的不同，因此對檢測方法和地區(qū)來源地分別進行了亞組分析。

1.4.5 敏感性分析 如果進行敏感性分析后分析結果與之前一致，說明結論更具有可靠性。

1.4.6 發(fā)表性偏倚分析 ①用漏斗圖進行分析，如果漏斗圖顯示結果基本對稱，則說明可能不存在發(fā)表性偏倚。②用 stata軟件進行 Begg′s和 Egger′s檢測，若兩者 P＞0.05，說明結果不具有統(tǒng)計學意義，不存在發(fā)表偏倚，否則相反。

2 結果

2.1 文獻基本情況 共檢索到466篇文獻，中文324篇，英文142篇，根據題目和摘要排除與幽門螺桿菌感染和慢性蕁麻疹相關性無關的文獻共416篇，通過閱讀全文排除試驗對象有胃腸道疾病的文獻共15篇，排除非科技類文獻5篇。最后，共納入30篇文獻，其中8篇采用免疫層析法，13篇采用尿素呼氣試驗法（urea breath test，UBT），8篇采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法，1篇采用組織學法，1篇采用組織學和免疫層析結合法；從地區(qū)方面來看，其中24篇來自東亞，4篇來自中東，1篇來自歐洲，1篇來自東南亞，其中莫慧芳使用了兩種檢測方法，分別是 UBT和ELISA法。累計病例共3 401例，健康對照共4 214例，具體情況見表1。

表1 納入研究的具體情況

（續(xù)表）

2.2 異質性檢驗 納入的文獻都對Hp感染進行了檢測，其中3 401名慢性蕁麻疹患者中有1 923名存在Hp感染，平均陽性率為 56.54%，檢出率為12.50%～87.25%。4 214名健康對照組中有1 637名存在 Hp感染，平均陽性率為38.85%，檢出率為0%～66.00%，病例組中平均陽性率和檢出率明顯高于健康對照組。同時，進行異質性檢驗，發(fā)現納入的30項研究之間存在異質性，其中 χ2＝152.70，P＜0.000 01，I2＝80%，故選擇隨機效應模型進行 Meta分析，結果顯示合并效應量為 OR＝2.65，95%CI：2.02～3.48，Z檢 驗 結 果 顯 示 Z＝7.04，P＜0.000 01，說明病例組與對照組間的差異具有統(tǒng)計學意義，慢性蕁麻疹與幽門螺桿菌感染有關。

2.3 亞組分析

納入的30項研究異質性較大，考慮可能為檢測方法和地區(qū)來源地的不同，因此根據檢測方法和地區(qū)來源地的不同進行亞組分析。

2.3.1 根據檢測方法不同進行亞組分析

以胃黏膜組織病理學和免疫層析相結合的聯(lián)合方法及單用胃黏膜組織病理學為檢測方法的研究分別都只有1篇，不能進行 Meta分析，但兩者結果均顯示慢性蕁麻疹中幽門螺桿菌感染的陽性率分別為66.67%、57.14%，高于對照組陽性率（36.67%、40.00%），兩者的研究差異也具有統(tǒng)計學意義［OR＝3.455、95%CI（2.013～5.875）；OR＝2.000、95%CI（0.478～8.369）］。

以尿素呼氣試驗檢測的研究共有13篇，異質性分析結果顯示，χ2＝58.84、P＜0.000 01、I2＝80%，各研究間存在明顯的統(tǒng)計學異質性。因此選擇隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，結果顯示：OR＝2.43、95%CI（1.55～3.82）、Z＝3.86、P＜0.000 01，說明慢性蕁麻疹中幽門螺桿菌感染陽性率高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。

用ELISA法檢測的研究共有8篇，異質性分析結果顯示，χ2＝15.41、P＝0.03、I2＝55%，各研究間沒有統(tǒng)計學異質性，因此選擇隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，結果顯示：OR＝2.95、95%CI（2.02～4.31）、Z＝5.58、P＜0.000 01，說明慢性蕁麻疹中幽門螺桿菌感染陽性率高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。

用免疫層析法檢測的研究有8篇，異質性結果顯示，χ2＝69.25、P＜0.000 01、I2＝90%，各研究間存在明顯的統(tǒng)計學異質性，因此選擇隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，結果顯示：OR＝2.71、95%CI（1.42～5.18）、Z＝3.01、P＝0.003，說明慢性蕁麻疹中幽門螺桿菌感染陽性率高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。

2.3.2 根據地區(qū)來源地不同進行亞組分析

發(fā)表于歐洲以及南亞和東南亞兩地的研究分別只有1篇，不能進行 Meta分析，但兩者結果均顯示慢性蕁麻疹中幽門螺桿菌感染的陽性率分別為54.17%、12.50%，高于對照組陽性率（50.00%、0.00%），兩者的研究差異也具有統(tǒng)計學意義［OR＝1.182、95%CI（0.347～4.019）；OR＝5.69、95%CI（0.252～128.496）］。

發(fā)表于東亞研究有24篇，異質性結果顯示，χ2＝150.99、P＜0.000 01、I2＝84%，各研究間存在明顯統(tǒng)計學異質性，因此選擇隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，結果顯示 OR＝2.80、95%CI（2.06～3.82）、Z＝6.53、P＜0.000 01，說明慢性蕁麻疹中幽門螺桿菌感染陽性率高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。

發(fā)表于中東的研究文獻有4篇，異質性結果顯示，χ2＝0.20、P＝0.98、I2＝0%，各研究間沒有統(tǒng)計學異質性，因此選擇固定效應模型進行統(tǒng)計分析，結果：OR＝2.04、95%CI（1.35～3.09）、Z＝3.37、P＝0.000 7，說明慢性蕁麻疹中幽門螺桿菌感染陽性率高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。

2.3.3 敏感性分析

剔出樣本總量低于60的研究，對剩余的25篇文獻研究進行敏感性分析，異質性檢驗顯示，χ2＝148.89、P＜0.000 01、I2＝83%，各研究間存在明顯統(tǒng)計學異質性，因此選擇隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，結果顯示 OR＝2.84、95%CI（2.12～3.81）、Z＝6.99、P＜0.000 01，說明慢性蕁麻疹中幽門螺桿菌感染陽性率高于對照組具有統(tǒng)計學意義，支持原結果。

2.3.4 發(fā)表偏倚性分析

對所有研究進行漏斗圖分析，結果顯示：研究結果基本對稱，沒有明顯的發(fā)表偏倚，具體內容見。Begg′s檢測結果顯示 P＝0.234，Egger′s檢測結果顯示P＝0.157說明結果沒有統(tǒng)計學意義，不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本文對30項研究進行 Meta分析，從檢測方法上來看，采用UBT檢測Hp的研究居多，亞組分析結果顯示采用ELISA法檢測的研究間沒有統(tǒng)計學異質性，其余幾種檢測方法間都存在統(tǒng)計學異質性，但是不同檢測方法組間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；從地區(qū)方面來看，除東亞外來自其他地區(qū)的研究較少，亞組分析結果顯示來自中東地區(qū)的研究間具有同質性，其余幾個地區(qū)間都存在統(tǒng)計學異質性，但是不同地區(qū)組間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），因此可能由于樣本量較少而出現異質性；從整體研究結果來看，慢性蕁麻疹組中幽門螺桿菌感染的陽性率高于對照組，Z檢驗說明病例組與對照組間的差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），幽門螺桿菌感染可能是慢性蕁麻疹發(fā)病的潛在危險因素。在剔除5項樣本總量低于60的研究后，原結果仍未改變，同時漏斗圖顯示基本對稱，Begg′s和 Egger′s均顯示P＞0.05，沒有明顯的發(fā)表偏倚，說明幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹間具有相關性。

在研究納入各文獻資料時還發(fā)現，有大量的文獻對根除幽門螺桿菌感染是否能夠提高慢性蕁麻疹的診療進行了進一步研究。Mogaddam MR等［2］選擇100例蕁麻疹患者和100例健康對照組，感染幽門螺桿菌的患者在2周內接受奧美拉唑、阿莫西林、鉍亞硝酸鹽和克拉霉素治療?？?Hp結束后6周內重復檢測每個患者體內的幽門螺桿菌，治療3個月后評估幽門螺桿菌根除治療的有效性。結果36%的CU患者感染幽門螺桿菌，而對照組中有23%。在根除幽門螺桿菌的36例蕁麻疹患者中，有33例（91.67%）患者根除治療反應明顯，有3例（8.33%）患者無反應。3個月后臨床隨訪33例治療的患者，發(fā)現蕁麻疹完全緩解 54.5%，部分緩解 18.2%，27.3%沒有改善；Yoshimasu T等［31］將 65例慢性蕁麻疹患者根據滴度差異分為3組，所有高滴度組（≥40 U· mL-1）和低滴度組（≥10 U· mL-1且40＜U· mL-1）中滴度超過20 U· mL-1的病人給予一線治療，如果一線治療后幽門螺桿菌仍然存在，則繼續(xù)二線療法，低滴度組滴度低于20 U· mL-1和陰性組（＜10 U· mL-1）患者只服用抗組胺藥，沒有進行根除治療。每個病人的客觀反應用3個變量判斷：完全緩解（CR：不需要抗組胺藥），部分緩解（PR：需要抗組胺藥每周至少1～6 d），沒有緩解（NR：每天需要抗組胺藥，或抗組胺藥無效）。結果發(fā)現高滴度組中幽門螺桿菌陽性率為100%（20／20）。單用抗組胺藥的CR在高滴度組中為0%（0／20），低滴度組為 27.2%（3／11），陰性組中為 38.2%（13／34）。使用抗組胺劑的 CR或 PR在高滴度下為70%（14／20），低滴度組為 81.8%（9／11），陰性組為97.1%（33／34）。成功根除 Hp后在高滴度組中，CR升高至56%（9／16）。所以認為提高存在幽門螺桿菌感染的蕁麻疹的診斷標準是非常有必要的，強烈推薦進行根除治療；綜上可以看出，通過抗幽門螺桿菌治療，在一定程度上可以緩解蕁麻疹的病情，對于久治不愈的蕁麻疹患者可以考慮檢測是否有幽門螺桿菌感染。

慢性蕁麻疹是一種反復發(fā)作的皮膚黏膜過敏性疾病，以產生大小不等的風團和斑塊為主要特征，癥狀有時可能出現在面部、四肢和全身，給患者生活帶來諸多不便，大多數蕁麻疹的病因很難確定，且一般的抗組胺藥治療效果差。幽門螺桿菌感染引起慢性蕁麻疹的機制尚不清楚，可能與以下幾個因素有關［32］：①Hp可以使胃黏膜的通透性發(fā)生改變；②Hp感染可誘導胃黏膜組胺的釋放；③Hp感染會導致機體免疫應答發(fā)生失衡；④Hp感染可激活嗜酸粒細胞，釋放有毒陽離子蛋白和主要堿性蛋白，從而調節(jié)組胺的釋放。隨著對慢性蕁麻疹研究的不斷深入，其免疫機制需要進一步的明確。

本篇Meta分析還存在一定的局限性，因為有多篇文獻沒有提及是否隨機選擇研究對象，所有納入的研究沒有提及是否采用盲法進行結局測量，所有研究的檢測方法，使用的試劑盒、材料等均不相同，所以存在實驗偏倚和測量偏倚。本文僅收錄萬方、CNKI、VIP以及PubMed中所有相關的中文和英文文獻，可能存在有其他語種的相關文獻研究沒有納入，所以可能有語言偏倚；納入研究的數量較少，檢測方法不統(tǒng)一，如 UBT、胃黏膜組織病理法、快速尿素酶試驗、免疫層析以及ELISA等，所以可能存在混雜偏倚等，因此幽門螺桿菌感染與慢性蕁麻疹間的相關性還有待進一步的研究。

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Meta Analysis of the Relationship between Helicobacter Pylori Infection and Chronic Urticaria

XU Jian-hua，LI Yong-kai，YANG Jian-ying，GAO Wei-na，QIAO Xiao-lan，BAI Xue-fei
（Medical Technology and Engineering Institute，Henan University of Science and Technology，Luoyang 471023，China）

R758.24

A

1672-688X（2017）03-0210-06

10.15926／j.cnki.issn1672-688x.2017.03.015

國家自然科學基金（31201119）國家留學基金（201408410288）河南科技大學博士啟動基金（13480016）

2017-06-18

河南科技大學醫(yī)學技術與工程學院，河南洛陽471023

徐建華（1992—），女，河南信陽人，從事醫(yī)學檢驗工作。

李永凱，男，博士，E-mail：liyongkai＠haust.edu.cn