唐津天，王伯慶，唐澤天，佟慶，薛峰，徐林，易超，晏冬

（1. 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，烏魯木齊 830011；2. 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，烏魯木齊 830002）

循環(huán) miR-106a/b 表達水平在肝細胞癌的診斷及預(yù)后中的作用

唐津天1，王伯慶1，唐澤天2，佟慶1，薛峰1，徐林1，易超1，晏冬1

（1. 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，烏魯木齊 830011；2. 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，烏魯木齊 830002）

目的評估循環(huán) miR-106a/b 表達水平在肝細胞癌（HCC）診斷及預(yù)后中的作用。方法納入 108 例 HCC 患者和 54 例健康志愿者（HCs），采集受試者外周血，并采用實時熒光定量 PCR 進行 miR-106a/b 表達水平的檢測。對 HCC 患者進行隨訪，并記錄其總體生存期（OS）。結(jié)果HCC 患者中血漿 miR-106a 表達水平顯著高于 HCs（P ＜ 0.001）。血漿 miR-106b 在 HCC 患者中表達同樣升高（P ＜ 0.001）。受試者工作特征曲線顯示 miR-106a/b 的診斷效能較好，曲線下面積分別為 0.670（95%CI：0.573～0.768）和 0.684（95%CI：0.593～0.776）。HCC 患者中循環(huán) miR-106a 表達量與乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）（P=0.028）、病理分化（P=0.025）、腫瘤大?。≒=0.002）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.028）以及 TNM 分級（P=0.037）正相關(guān)；miR-106b 表達量與 HBsAg（P=0.003）、AFP（P=0.031）以及腫瘤大?。≒=0.005）正相關(guān)。Kaplan-Meier曲線分析顯示，血漿 miR-106a高水平的 HCC 患者具有較差的 OS（P=0.013）。多因素 Cox 回歸模型分析顯示，miR-106a 高表達是 HCC 患者 OS 差的獨立預(yù)測因素（P=0.038）。結(jié)論循環(huán) miR-106a/b 表達水平可作為 HCC 患者的診斷標(biāo)志物，且循環(huán)miR-106a高表達是 HCC 患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素。

循環(huán)；miR-106a/b；肝細胞癌；診斷；預(yù)后

肝細 胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］，其起病隱匿，確診時通常已是中期或晚期，因此 HCC 患者的預(yù)后差，生存率低［2-3］。多數(shù) HCC 由慢性肝病發(fā)展而來，包括肝硬化及病毒性肝炎，其中 乙 型 肝 炎 病 毒（hepatitis B virus，HBV）感 染 是HCC 發(fā)病最主要的風(fēng)險因素［1，4］。microRNAs（miRNA）是一類小分子非編碼RNA，近年來已被證實可以通過調(diào)控細胞的增殖分化、凋亡以及轉(zhuǎn)移，在HCC的發(fā)病中發(fā)揮重要作用［5-7］。microRNA-106（miR-106）屬于 miR-17 家族，包括 miR-106a 和 miR-106b，已有一系列研究［8-9］顯示 miR-106 在一些腫瘤中存在不同程度的表達失調(diào)。然而，miR-106a/b 在 HCC 診斷及預(yù)后中的作用尚不明確。因此，本研究旨在探究循環(huán) miR-106a/b 表達水平在 HCC 診斷及預(yù)后中的作用。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2010年10月至2012年9月于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科經(jīng)組織病理學(xué)確診為HCC，并且確診后未接受化療、放療及手術(shù)治療的患者 108 例。病例排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）有其他惡性腫瘤病史者；（2）合并認知損害的患者；（3）合并嚴(yán)重感染的患者；（4）依從性差或無法理解研究流程者。同時納入54例體檢中心年齡與性別匹配的健康志愿者作為健康對照組。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 樣本采集與處理

采集HCC患者及健康志愿者外周血樣本，并保存于 乙 二胺 四 乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）管中。達到室溫 2 h 后，將樣本置于 4 ℃3 000 r/min 離 心 10 min，取 得 血 漿 后 立 即 于 4 ℃12 000 r/min 離心 10 min，并將血漿置于-80 ℃冰箱中待用。

1.3 實時熒光定量PCR

采用 TRIzol LS Reagent（美 國 Invitrogen 公司）試劑盒抽提血漿總RNA，并采用分光光度計測定總RNA 的濃度和純度。嚴(yán)格按照操作說明使用 PrimerScript Real-time 試劑盒（日本 TaKaRa 公司）進行RNA 逆轉(zhuǎn)錄，miRNA 表達水平定量測定采用 SYBR Premix Ex TaqTMⅡ（日本 TaKaRa 公司）試劑盒。采用U6作為內(nèi)參對照，每個孔設(shè)3個復(fù)孔，取3個復(fù)孔的平均 Ct值為最終 Ct值，并采用 2-△△Ct法計算目標(biāo)基因的相對含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用 SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。數(shù)據(jù)表示為計數(shù)、中位值（25～75分位值）。組間差異比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗。行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲 線進 行 miR-106a/b 對 HCC 發(fā)病的風(fēng)險分析，采用 Kaplan-Meier方法和 log-rank 分析 miR-106a/b 與 HCC 患者總體生存率（overall survival，OS）的關(guān)系，采用單因素、多因素Cox風(fēng)險比回歸分析模型評估患者基線期特征對OS的影響，單因素分析中P＜ 0.1的因素進一步納入多因素回歸模型分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者基本信息

108例HCC患者中，≥60歲者52例（48%），＜60歲者 56 例（52%）；男83例（77%），女 25 例（23%）。臨床病理特征：低分化52例（48%），中/高分化56例（52%）；TNM 分級：Ⅰ/Ⅱ級 56 例（54%），Ⅲ/Ⅳ級 50例（46%）。見表1。

2.2 血漿 miR-106a/b 表達量與 HCC 患者臨床、病理特征的關(guān)系

HCC 患者中 miR-106a 表達量與乙型肝炎病毒表 面 抗 原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）（P= 0.028）、病理分化（P=0.025）、腫瘤大?。≒=0.002）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.028）以及 TNM 分級（P=0.037）呈正相關(guān)，與年齡、性別、甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）等 無 關(guān) ；miR-106b 表 達 量 與 HBsAg（P= 0.003）、AFP（P=0.031）以及腫瘤大?。≒=0.005）呈正相關(guān)，與年齡、性別、病理分化以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等無關(guān)，見表1。

2.3 血漿 miR-106a/b 在 HCC 患者中高表達

相對于健康志愿者，血漿 miR-106a在 HCC患者中 的 表 達 顯 著 升 高［4.936（3.371～5.651）vs 3.001（2.168～5.251），P ＜ 0.001］；同時，血漿 miR-106b 在HCC 患者中表達同樣升高（5.159（4.423～6.771）vs 3.995（3.271～5.637），P＜ 0.001］。

進一步采用 ROC 曲線分析表明，miR-106a可區(qū)分 HCC 與 健 康 人 群 ，曲 線 下 面 積（area under the curve，AUC）為 0.670（95%CI：0.573～0.768）；miR-106b同樣可以區(qū)分 HCC 與健康人群，AUC 為 0.684（95% CI：0.593～0.776），見圖 1。

2.4 血漿 miR-106a/b 表達水平與 HCC 患者 OS 的關(guān)系

按照 miR-106a在所有 HCC 患者中表達量的中位值 4.396，將 HCC 患者分為 2 組：miR-106a≥ 4.396為高表達組，miR-106a＜4.396 為低表達組；按照 miR-106b 在所有 HCC 患者中表達量的中位值 5.159，將HCC 患者分為 2 組：miR-106b≥ 5.159 為高表達組，miR-106b＜5.159 為低表達組。采用 Kaplan-Meier曲線和 log-rank 檢驗，發(fā)現(xiàn) miR-106a 高表達組的 OS 顯著低于低表達組（P=0.013）；然而 miR-106b 高表達組和低表達組的 OS 無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.107），見圖2。

表1 血漿 miR-106 a/b 表達量與 HCC 患者臨床病理特征的關(guān)聯(lián)Tab.1 Correlations of plasma miR-106 a/b expression with clinicopathological features in patients with HCC

2.5 血漿 miR-106a高表達是預(yù)測 HCC 患者預(yù)后差的獨立風(fēng)險因素

采用單因素Cox回歸模型分析基線期HCC患者的 miR-106a/b 表達量及臨床、病理特征對于患者 OS的影響，發(fā)現(xiàn) miR-106a 高表達與患者 OS 差顯著相關(guān)（HR=1.635，95%CI：1.096～2.441，P=0.016），此外，腫瘤大?。℉R=1.685，95%CI：1.130～2.513，P= 0.011）、淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移（HR=1.849，95%CI：1.060～3.227，P=0.030）以 及 TNM 分 級（HR=1.536，95% CI：1.032～2.288，P=0.035）也是 OS 差的預(yù)測因素；miR-106b的表達水平與患者 OS不相關(guān)，見表 2。

圖1 血漿 miR-106a/b 對 HCC 診斷價值的 ROC 曲線Fig.1 ROC curve of Plasma miR-106a/b for diagnosing HCC

進一步采用多因素Cox回歸模型分析HCC患者OS 的預(yù)測因素，結(jié)果顯示 miR-106a高表達是患者OS 差 的 獨立預(yù)測因素（HR=1.528，95%CI：1.024～ 2.280，P=0.038）。 除 此 之 外 ，淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移（HR= 1.984，95%CI：1.074～3.665，P=0.029）和 TNM 分級（HR=1.649，95%CI：1.108～2.456，P=0.014）也是 OS差的獨立預(yù)測因素。

3 討論

本研究通過檢測 HCC 患者血漿中 miR-106a/b的表達水平，分析其與臨床、病理特征的關(guān)聯(lián)，并探討 miR-106a/b 在 HCC 診斷及預(yù)后中的作用。結(jié)果表明：（1）相對于健康志愿者，HCC患者血漿miR-106a/b的表達水平均顯著升高。進一步ROC曲線分析顯示，miR-106a/b 具有較好的 HCC 診斷效能。（2）HCC患者血漿 miR-106a的表達量與 HBsAg、病理分化、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM分級正相關(guān)，而miR-106b 的表達量僅與 HBsAg、AFP 以及腫瘤大小正相關(guān)。（3）血漿 miR-106a 高表達與較差的 OS 相關(guān)，并且miR-106a是 HCC 患者預(yù)后差的獨立風(fēng)險因素。

圖2 miR-106a/b 表達量與 OS 的關(guān)系（K-M 曲線）Fig.2 Correlation of miR-106a/b Expression with OS（K-M curve）

HCC是目前世界上引發(fā)癌癥相關(guān)死亡的主要癌癥之一，并且是絕大部分肝硬化患者的最終死亡原因［1，10］。盡管 目 前的診斷和治療手段 已 有所改進，HCC的早期診斷以及預(yù)后改善仍存在較大的困難［3］。miRNA 是一類長度為 13～25 個核苷酸的小分子非編碼RNA，它能通過與靶基因3’端非翻譯序列結(jié)合來促進靶基因降解或抑制翻譯過程，從而抑制靶基因表達［11］。已有越來越多的研究［12-13］證明，miRNA 可以通過調(diào)控多種生物活性物質(zhì)參與HCC的發(fā)病機制，如自噬相關(guān)基因 7（autophagy-related gene 7，ATG7）、絲裂原激活的蛋白激酶/MAP 激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）以 及 細 胞周期調(diào)控因子。

miR-106a屬于 miR-106a-163 基因簇，近年來已有 研 究［14］顯示其在不同的腫 瘤 中發(fā)揮致癌作用。ZHU 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，miR-106a 可以通過促進細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，在胃癌中發(fā)揮“促癌基因”的功能。另有 1 項研究［16］顯示，miR-106a 能夠調(diào)控磷酸酶及張力蛋白同源物，并且通過這個機制來促進卵巢癌細胞的分化和轉(zhuǎn)移。本研究中，miR-106a的表達水平在 HCC 患者的血漿中顯著上調(diào)，并且與 HBsAg、病理分化、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM分級正相關(guān)，這與其他幾項關(guān)于胃癌、胰腺癌以及膽管癌的基 礎(chǔ) 研 究［17-19］結(jié) 果 一 致 。 與 此 同時 ，已 有多 項研究［20］結(jié)果顯示，miR-106a 與癌癥的預(yù)后有關(guān)。1 項采用直接定量法的實驗結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血 miR-106a水平升高，提示其是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后因素。另外，有研究［21］認為，miR-106a或可以作為結(jié)直腸癌未轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物，并且外周血高表達的 miR-106a 與結(jié)直腸癌的不良預(yù)后密切相關(guān)。本研究中，血漿 miR-106a高表達的 HCC 患者具有較差的OS，單因素以及多因素Cox回歸分析顯示，miR-106a高表達是 HCC 患者預(yù)后差的獨立風(fēng)險因素，這可能由于 miR-106a 高表達促進腫瘤分化、增殖、遷徙；miR-106a高表達可以抑制化療敏感度［22］。

表2 影響OS的基線期因素分析（單因素、多因素Cox回歸分析）Tab.2 Analysis of factors at baseline influencing OS（univariate and multivariate Cox regression analysis）

miR-106b 位于染色體 7q 22.1，屬于 miR-106b-25 基因簇［23］。miR-106b 的促癌作用同樣在近幾年的研究中得到了證實，1 項關(guān)于結(jié)腸癌的研究［24］結(jié)果顯示，miR-106b 通過靶向調(diào)控肌動蛋白輕鏈 1（dynein light chain 1，DLC1）促進細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲力。miR-106b 在 HBV 感染性 HCC 當(dāng)中同樣起著促進癌癥進展的作用［25］。本研究結(jié)果顯示，HCC 患者血漿 miR-106b 的表達水平與 HBsAg、AFP 以及腫瘤大小正相關(guān)，然而與其他的臨床、病理特征不相關(guān)，與患者OS也無關(guān)聯(lián)。

本研究存在一些不足：HCC患者的治療信息未進行詳細記錄和分析，這可能會影響患者預(yù)后分析的結(jié)果。然而，大部分HCC患者治療手段均為手術(shù)或化、放療，可能其偏倚不會太大。研究共納入HCC患者108例，樣本量相對較少，因此可能導(dǎo)致部分指標(biāo)統(tǒng)計缺乏效能而無法發(fā)現(xiàn)其統(tǒng)計學(xué)意義。miR-106a通過哪個靶基因影響 HCC 患者預(yù)后機制未進行研究。因此，本研究今后的研究方向為在擴大樣本量的基礎(chǔ)上評估 miR-106a以及靶基因的表達水平與HCC臨床病理特征以及預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，本研究表明，循環(huán) miR-106a/b 表達水平可作為 HCC 患者的診斷標(biāo)志物，并且循環(huán)miR-106a高表達是 HCC 患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素。

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（編輯 于 溪）

The Role of miR-106a/b Expression Levels in the Diagnosis and Prognosis of Hepatocellular Carcinoma

TANG Jintian1，WANG Boqing1，TANG Zetian2，TONG Qing1，XUE Feng1，XU Lin1，YI Chao1，YAN Dong1

（1.Department of Hepatopancreatobiliary Surgery，Xinjiang Medical University Affiliated Tumor Hospital，Urumchi 830011，China；2.Department of Urology，The Xinjiang Uygur Autonomous Region People’s Hospital，Urumchi 830002，China）

ObjectiveTo investigate the role of microRNA-106a and microRNA-106b（miR-106a/b）in diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma（HCC）.MethodsIn this study，108 HCC patients and 54 age-and sex-matched healthy controls were enrolled.Blood samples were collected from each participant，and total RNA was extracted from the plasma.We determined miR-106a/b expression levels using quantitative reverse transcription polymerase chain reaction（qRT-PCR）.ResultsThe miR-106a/b expression levels in HCC patients were elevated compared with the healthy controls（P ＜ 0.001）.The ROC curve analysis showed that miR-106a/b expression levels could be used to predict the risk of HCC，with AUC values of 0.670（95%CI：0.573-0.768）and 0.684（95%CI：0.593-0.776），respectively.The miR-106a expression level in HCC patients correlated positively with hepatitis B surface antigen（HBsAg）presence（P=0.028），differentiation（P=0.025），tumor size（P= 0.002），lymph node metastasis（P=0.028），and TNM stage（P=0.037）.The miR-106b expression level correlated positively with HBsAg presence（P=0.003），alpha-fetoprotein（AFP）level（P=0.031），and tumor size（P=0.005）.To further investigate the correlation of miR-106a/b expression levels with overall survival（OS），Kaplan-Meier curves were plotted.The results showed that HCC patients with high miR-106a expression displayed shorter OS（P=0.013）.In addition，univariate and multivariate Cox proportional hazards regression showed that miR-106a was an independent risk factor for HCC prognosis.ConclusionCirculating miR-106a/b expression levels could be used as diagnostic biomarkers for HCC，and a high circulating miR-106a expression level is an independent risk factor for poor prognosis of HCC patients.

circulating；miR-106a/b；hepatocellular carcinoma；diagnosis；prognosis

R735.7

A

0258-4646（2017）09-0830-06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20170906.1318.028.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.09.014

唐津天（1981-），男，主治醫(yī)師，博士研究生.

唐津天，E-mail：tangjintian120@163.com

2017-01-12

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2017-09-06 13:18