雷易萌，韓芳，石玉秀

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)1. 臨床醫(yī)學(xué)七年制；2. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織與胚胎學(xué)教研室PTSD研究室，沈陽(yáng) 110122）

·綜述·

免疫球蛋白超家族成員CNTN5的研究進(jìn)展

雷易萌1，韓芳2，石玉秀2

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)1. 臨床醫(yī)學(xué)七年制；2. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織與胚胎學(xué)教研室PTSD研究室，沈陽(yáng) 110122）

接觸蛋白 5（CNTN5）屬免疫球蛋白超家族成員，高度表達(dá)于人腦的杏仁核區(qū)及枕葉區(qū)，在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的谷氨酸能神經(jīng)元突觸前末端表達(dá)豐富。近幾年，人們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CNTN5的生物學(xué)功能以及其與自閉癥、阿爾茲海默癥、神經(jīng)性厭食癥等精神障礙相關(guān)性疾病的聯(lián)系。另外免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CNTN5在下丘腦中只表達(dá)于谷氨酸能神經(jīng)元，谷氨酸能神經(jīng)元減少可導(dǎo)致突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，而長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)又是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的重要機(jī)制，這提示CNTN5基因突變是PTSD發(fā)生的機(jī)制之一。本文總結(jié)了CNTN5的研究進(jìn)展，旨在找到CNTN5的未來(lái)研究方向。

接觸蛋白5；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；自閉癥；谷氨酸能神經(jīng)元；基因突變

接觸蛋白（contactin，CNTN）家族屬于細(xì)胞黏附分子之一——免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）超家族的成員［1］。其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，由 6 個(gè) Ig結(jié)構(gòu)域和 4 個(gè)纖連蛋白Ⅲ結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。與其他Ig超家族成員不同，CNTN缺少胞內(nèi)區(qū)及跨膜區(qū)，而通過(guò)糖基磷脂酰基醇錨定與細(xì)胞膜連接［2］。CNTN 成員間結(jié)構(gòu)相似，有40%～60%的相同氨基酸序列［2］。CNTN 包括 6 個(gè)成員，CNTN1 與 CNTN2 屬于 CNTN 中的典型成員，CNTN3～CNTN6主要存在于感覺(jué)神經(jīng)元。

接觸蛋白 CNTN5 作為 CNTN 的成員之一，由CNTN5基因表達(dá)，主要存在于聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元［3］。在小鼠和大鼠的CNTN5基因敲除及轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)中，發(fā)現(xiàn)CNTN5蛋白對(duì)突觸的形成及成熟起著重要的作用［4］。CNTN5 在傳遞跨膜信號(hào)時(shí)，可通過(guò)與其在同一細(xì)胞膜上的跨膜蛋白結(jié)合而發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，CNTN5與蛋白酪氨酸磷酸酶受體γ連接成復(fù)合體［5］，蛋白酪氨酸磷酸酶受體 γ 在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及有絲分裂過(guò)程中都起到重要作用［6］。也有報(bào)道［7］稱，CNTN5與接觸蛋白相關(guān)蛋白4連接成的復(fù)合體可穩(wěn)定脊髓處感覺(jué)神經(jīng)元軸突與軸突間的連接。CNTN5還可與淀粉樣前體蛋白 1 相結(jié)合發(fā)揮作用［8］。本文總結(jié)了 CNTN5 已知的基因突變類型、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)功能、與精神障礙相關(guān)性疾病的關(guān)系以及在谷氨酸能神經(jīng)元的表達(dá)這四個(gè)方面的最新研究進(jìn)展。

1 CNTN5已知的基因突變

在染色體 11q21-q22.2 處可見(jiàn) CNTN5（NB-2）基因［3］（圖 1）。主要位于染色體 11q22.1 處，有 26 個(gè)外顯子。RefSeq數(shù)據(jù)庫(kù)2011年指出，CNTN5基因存在可變剪接轉(zhuǎn)錄，可產(chǎn)生若干具有不同結(jié)構(gòu)與功能的蛋白異構(gòu)體，這些剪接變異體與某些疾病的病變位點(diǎn)有關(guān)［9］。

圖1 CNTN5基因位點(diǎn)圖Fig.1 Location of CNTN5

目前發(fā)現(xiàn)的有關(guān)CNTN5的基因突變類型有3種：堿基對(duì)的缺失、重復(fù)以及單核苷酸變異。在美國(guó)國(guó)家生物信息技術(shù)中心網(wǎng)站上，詳細(xì)記錄了CNTN5的突變位點(diǎn)及臨床癥狀［9］。其中，堿基對(duì)缺失引起的基因突變有 8 種。染色體 11q22.1 處不同位點(diǎn)堿基對(duì)缺失的患者分別表現(xiàn)為妊娠期糖尿病、主動(dòng)脈關(guān)閉不全、發(fā)育遲緩，染色體 11q14.1-22.2 處堿基對(duì)缺失的患者表現(xiàn)為臉部畸形、肌張力減退，染色體 11q14.3-22.3 及 11q22.1-22.3 處堿基對(duì)缺失的患者表現(xiàn)為發(fā)育遲緩。堿基對(duì)重復(fù)引起的基因突變有 5 種，集中于染色體 11q22.1 處，患者主要表現(xiàn)為胎齡變小、并指畸形、發(fā)育遲緩。另外，在染色體 11q22.1 處存在單核苷酸變異，患者表現(xiàn)為先天性巨結(jié)腸癥。由表1可知，11號(hào)染色體上CNTN5基因突變近年受到研究的關(guān)注，CNTN5突變后患者發(fā)育遲緩為最明顯的癥狀，提示CNTN5基因可能與人的生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)。

表1 CNTN5已知的基因突變類型、突變位點(diǎn)、患者癥狀、最新研究年份匯總Tab.1 A summary of genetic mutations，variation loci，patients’symptoms，and the year of the latest review about CNTN5

2 CNTN5的生物學(xué)功能

CNTN5基因廣泛存在于黑猩猩、恒河猴、狗、小鼠、大鼠、雞、斑馬魚(yú)以及青蛙體內(nèi)［9］，這些動(dòng)物均可以作為研究CNTN5基因的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，但目前基因敲除及轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)多數(shù)使用大鼠及小鼠，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CNTN5的生物學(xué)功能。

將 Tau-LacZ基因敲入大鼠 CNTN5基因位點(diǎn)［10］，LacZ基因編碼 β-半乳糖苷酶，由于 β-半乳糖苷酶化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定且染色后呈藍(lán)色，可將β-半乳糖苷酶作為CNTN5基因的標(biāo)志物。通過(guò)免疫組化結(jié)果觀察到β-半乳糖苷酶在下丘腦的谷氨酸能神經(jīng)元細(xì)胞中有表達(dá)。二次標(biāo)記后發(fā)現(xiàn)，β-半乳糖苷酶表達(dá)于丘腦—皮層軸突處，信號(hào)由丘腦核流動(dòng)到大腦皮層，在丘腦核及輸入接收皮層中也可見(jiàn)β-半乳糖苷酶的表達(dá)［10］。感覺(jué)沖動(dòng)便是通過(guò)丘腦—皮層特異投射系統(tǒng)，由丘腦傳向大腦皮層的特定區(qū)域。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示CNTN5蛋白表達(dá)于下丘腦的谷氨酸能神經(jīng)元內(nèi)，可能控制丘腦—皮層特異投射系統(tǒng)，影響感覺(jué)沖動(dòng)的傳遞。另外，研究人員認(rèn)為CNTN5蛋白可能在胎兒發(fā)育時(shí)期丘腦束的形成中發(fā)揮作用［10］。

使用一些抗CNTN5的單克隆抗體（如3G12）將小鼠的 CNTN5基因功能封閉［11］，發(fā)現(xiàn)小鼠腦干部位的 突 觸 數(shù) 量 減 少［10］，并 且 其 谷 氨 酸 受 體 發(fā) 生 改變［12］。另外，通過(guò) c-Fos免疫組化實(shí)驗(yàn)檢測(cè) CNTN5基因突變的小鼠，在驚厥測(cè)試后，其下丘腦背部及外部皮層的神經(jīng)元興奮性明顯減弱［13］。另外，在雞的微陣列分析中發(fā)現(xiàn)，CNTN5蛋白在突觸形成過(guò)程中表達(dá)上調(diào)［14］。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示 CNTN5 蛋白可促進(jìn)突觸的形成，也可影響應(yīng)激后下丘腦神經(jīng)元的興奮性。

通過(guò) Western blotting 檢測(cè)小鼠腦中 CNTN5 蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn) CNTN5 從胚胎期 15 d 開(kāi)始表達(dá)［10］，且在小鼠出生后不久在其小腦及大腦均可檢測(cè)到CNTN5的表達(dá)。產(chǎn)后第3天CNTN5停止在小腦中的表達(dá)，但在大腦中的表達(dá)卻可以延續(xù)到成年階段［15］。這提示 CNTN5 蛋白對(duì)大腦內(nèi)突觸形成及大腦皮層對(duì)感覺(jué)沖動(dòng)接收的影響可能持續(xù)到人的成年階段。

3 CNTN5與精神障礙相關(guān)性疾病的關(guān)系

3.1 CNTN5與自閉癥的關(guān)系

在CNTN5與精神障礙類疾病關(guān)系的研究中，最廣泛的是CNTN5基因突變與自閉癥發(fā)生機(jī)制的研究。早期有研究［16］稱 CNTN5的基因拷貝數(shù)變異與自閉癥譜系障礙有關(guān)。也有人指出，CNTN基因突變的研究重點(diǎn)都集中在基因拷貝數(shù)變異上，而對(duì)其他突變機(jī)制有所忽略，所以近年研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)為重點(diǎn)基因的關(guān)聯(lián)研究［17］。

有研究［10］稱，在感覺(jué)形成的傳遞中（感覺(jué)皮質(zhì)區(qū)S1BF、V1、V2）有CNTN5蛋白的表達(dá)，而自閉癥譜系障礙表現(xiàn)出的異常語(yǔ)言能力、固執(zhí)的行為模式等癥狀與人腦中不正常的感覺(jué)信息處理相關(guān)，由此提示CNTN5基因的缺失影響了感覺(jué)信息的傳遞，從而導(dǎo)致自閉癥患者的臨床癥狀。另外也有研究［13］稱某些自閉癥譜系障礙患者的聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元興奮性明顯降低，而CNTN5基因缺失可導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元興奮性降低。這也提示自閉癥譜系障礙患者存在CNTN5基因突變。

VAN DAALEN 等［2］發(fā)現(xiàn)，一個(gè)自閉癥譜系障礙家庭中 3個(gè)患病男孩都有CNTN5基因的部分缺失。研究［13］表明，CNTN5基因的部分缺失可引起截短的CNTN5基因轉(zhuǎn)錄，也可引起無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解機(jī)制，導(dǎo)致不產(chǎn)生任何mRNA。這2種情況都將導(dǎo)致CNTN5的單倍劑量不足，從而致病。

CNTN5基因的部分缺失是如何遺傳的仍不清楚。有研究［2］發(fā)現(xiàn)，CNTN5的父系基因傳遞缺失是導(dǎo)致自閉癥譜系障礙的關(guān)鍵。但在近期的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有3個(gè)患病男孩是從他們母親的11號(hào)染色體遺傳了缺失的基因［16］。這與父系遺傳的理論相悖，需要進(jìn)一步的研究求證。

3.2 CNTN5與阿爾茲海默癥的關(guān)系

淀粉樣前體蛋白是淀粉樣蛋白Aβ的前體，而淀粉樣蛋白Aβ是阿爾茲海默癥老年斑的重要組成成 分［18］。 已 知 CNTN 的 其 他 2 個(gè) 成 員 CNTN2 和CNTN4與淀粉樣前體蛋白結(jié)合發(fā)揮作用，而CNTN5與淀粉樣前體蛋白 1 結(jié)合發(fā)揮作用［16］。這里淀粉樣前體蛋白與淀粉樣前體蛋白1都被認(rèn)為與突觸生長(zhǎng)有關(guān)。另外，CNTN5與淀粉樣前體蛋白1在突觸前末端順式結(jié)合，這提示CNTN5可通過(guò)影響淀粉樣前體蛋白1的二聚化，從而影響淀粉樣前體蛋白1的功能［8］。早年有學(xué)者稱由于淀粉樣前體蛋白 1 的改變或者過(guò)度生成可影響淀粉樣前體蛋白的全部加工過(guò)程，淀粉樣前體蛋白的異常會(huì)打破淀粉樣蛋白Aβ的動(dòng)態(tài)平衡，引起淀粉樣蛋白Aβ在腦內(nèi)的過(guò)度沉積，導(dǎo)致阿爾茲海默癥。另外，研究人員也進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，力求找出與阿爾茲海默癥相關(guān)的基因［19］。

3.3 CNTN5與其他精神障礙相關(guān)性疾病的關(guān)系

通過(guò)單倍型關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，染色體11q22及染色體 1q41 上的基因片段與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)［20］。其中染色體11q22上的基因片段有CNTN5基因的第 8 個(gè)和第 9 個(gè)內(nèi)含子。同時(shí) Northern blotting 分析發(fā)現(xiàn)，CNTN5 蛋白在人腦及甲狀腺處均有表達(dá)［20］。也有研究［2］證明，額葉—丘腦系統(tǒng)興奮性降低后患者出現(xiàn)厭食癥狀。這提示神經(jīng)性厭食癥患者除心理因素外，可能也受大腦額葉—丘腦系統(tǒng)影響，而CNTN5在人腦的額葉區(qū)及丘腦均有表達(dá)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，CNTN5基因缺失導(dǎo)致大腦額葉—丘腦系統(tǒng)發(fā)育受影響，從而誘導(dǎo)神經(jīng)性厭食癥的發(fā)生。

研究［3］發(fā)現(xiàn)，11 號(hào)染色體異?？蓪?dǎo)致 JACOBSEN綜合征。JACOBSEN 綜合征是一種罕見(jiàn)疾病，近年多篇研究報(bào)道了JACOBSEN綜合征。該病患者一般表現(xiàn)為智力缺陷、面部畸形、語(yǔ)言發(fā)育延遲等癥狀［21］，有些 JACOBSEN 綜合征患兒還有注意力異常、行為缺陷的癥狀［22］。其中 11 號(hào)染色體異常包括家族性11號(hào)染色體不平衡易位、環(huán)形11號(hào)染色體以及 11 號(hào)染色體壁部分缺失［23］。同時(shí)，11 號(hào)染色體上的缺失范圍從 7～20 Mb，也可從 11q23.3 一直延續(xù)到端粒［23］。而 CNTN5基因剛好在此范圍內(nèi)，這提示了CNTN5基因缺失可能與JACOBSEN 綜合征的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。

當(dāng)然，神經(jīng)性厭食癥與 JACOBSEN 綜合征和CNTN5基因缺失的關(guān)聯(lián)研究目前還比較少，且不排除多基因關(guān)聯(lián)致病的可能，需要進(jìn)一步研究求證。

4 CNTN5與谷氨酸能神經(jīng)元的聯(lián)系

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CNTN5蛋白表達(dá)于發(fā)育中的谷氨酸能神經(jīng)元，并且在中央聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元的突觸前 末 梢 表 達(dá) 較 豐 富［24］。 同 時(shí) ，免 疫 熒 光 法 發(fā) 現(xiàn)CNTN5蛋白與上橄欖體及耳蝸神經(jīng)腹側(cè)核處的谷氨酸突觸標(biāo)志物囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1及囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 2 共定位［24］，這說(shuō)明 CNTN5 蛋白與囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1及囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2存在相互作用。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2存在于未成熟的谷氨酸突觸，隨著聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的發(fā)育，谷氨酸突觸發(fā)育成熟，囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2也轉(zhuǎn)變?yōu)槟遗菽す劝彼徂D(zhuǎn)運(yùn)體 1［24］。已知當(dāng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸被釋放到突觸間隙后，囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體能從胞外向胞內(nèi)攝取谷氨酸，以保護(hù)神經(jīng)元不受谷氨酸的毒性影響。囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在谷氨酸突觸的形成及保護(hù)中起重要作用。

原位雜交及免疫組化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育的后期，CNTN5在腦干處谷氨酸突觸的成熟過(guò)程中也起到了重要的作用［13］。另外，在 CNTN5基因敲除的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)谷氨酸能神經(jīng)元減少［14］。這些研究都表明，CNTN5蛋白的存在有利于谷氨酸突觸的形成、發(fā)育及保護(hù)，可使谷氨酸在神經(jīng)元正常分泌與攝入。

假設(shè)當(dāng)CNTN5基因突變后囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體可能受影響，谷氨酸能神經(jīng)元也可能減少，從而導(dǎo)致應(yīng)激后的谷氨酸不能被攝入到胞內(nèi)而停留在突觸間隙中。過(guò)多的谷氨酸可激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，最終引起 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPA受體）磷酸化，從而產(chǎn)生突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)［2］。已知長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）發(fā)生的重要機(jī)制，發(fā)生在杏仁核區(qū)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)會(huì)增強(qiáng)恐懼記憶，這可能是PTSD患者闖入性恐懼記憶癥狀發(fā)生的機(jī)制之一（圖2）。

圖2 設(shè)想CNTN5缺失引起PTSD機(jī)制圖Fig.2 Potential mechanism of PTSD caused by deletion of CNTN5

綜上所述，CNTN5蛋白在突觸發(fā)育方面是一種較新的研究方向。它高度表達(dá)于人腦的杏仁核區(qū)及枕葉區(qū)，并主要存在于聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元，對(duì)突觸的形成、發(fā)育和保護(hù)起到重要作用。已知的CNTN5基因突變及小鼠的基因敲除及轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)方法為進(jìn)一步研究CNTN5蛋白提供了方法和具體方向。筆者認(rèn)為，未來(lái)研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注CNTN5基因突變與自閉癥譜系障礙、阿爾茲海默癥等精神障礙相關(guān)性疾病的關(guān)系，同時(shí)可著眼于疾病的多基因關(guān)聯(lián)。另外，根據(jù)如上設(shè)想（圖 2），CNTN5基因突變能否引起PTSD患者的恐懼性記憶增強(qiáng)這一問(wèn)題尤為突出，未來(lái)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)研究。

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（編輯 陳 姜）

Progress in Research on CNTN5，a Member of the Immunoglobulin Superfamily

LEI Yimeng1，HAN Fang2，SHI Yuxiu2

（1.Seven-year Clinical Medicine，China Medical University，Shenyang 110122，China；2.PTSD Research Laboratory，Department of Histology and Embryology，College of Basic Medical Science，China Medical University，Shenyang 110122，China）

Contactin 5（CNTN5）belongs to a subgroup of the immunoglobulin superfamily.It is highly expressed in the amygdala and occipital lobe of the human brain as well as in the presynaptic terminal of glutamatergic neurons in the auditory system.In recent years，researchers have used animal experiments to identify the biological functions of CNTN5.They have also investigated the relationship between CNTN5 and mental disorders including autism，Alzheimer's disease，and anorexia nervosa among others.Furthermore，immunofluorescence assays have shown that CNTN5 is expressed in glutamatergic neurons in the hypothalamus.A reduction in the number of glutamatergic neurons can cause the long-term potentiation of synapses.Long-term potentiation is an important mechanism in post-traumatic stress disorder（PTSD）.It suggests that mutation of CNTN5may be one of the mechanisms underlying PTSD.We reviewed the research concerning CNTN5 to identify future research directions.

contactin 5；post-traumatic stress disorder；autism；glutamatergic neurons；gene mutation

R329.4

A

0258-4646（2017）09-0848-05

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20170906.1318.036.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.09.018

國(guó)家自然科學(xué)基金（81571324）；沈陽(yáng)市科學(xué)技術(shù)計(jì)劃（F16-205-1-35，F(xiàn)16-205-1-53）

雷易萌（1995-），女，本科在讀.

石玉秀，E-mail：shiyuxiu@163.com

2016-11-21

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2017-09-06 13:18