李莉，李曉秀，郭鵬驥，朱啟文

（沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，沈陽(yáng) 110034）

衰老模型大鼠空間記憶的改變及抑郁樣行為的研究

李莉，李曉秀，郭鵬驥，朱啟文

（沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，沈陽(yáng) 110034）

目的建立一種大鼠衰老模型，觀察其認(rèn)知障礙和抑郁樣行為的變化，并初步探討該模型引發(fā)的2種疾病的共病機(jī)制。方法SD 雄性大鼠經(jīng) D-半乳糖和三氯化鋁聯(lián)合給藥后，采用 Morris水迷宮測(cè)定其學(xué)習(xí)記憶能力，采用強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)檢測(cè)抑郁樣行為的改變，采用高爾基染色觀察海馬區(qū)神經(jīng)元的發(fā)育情況，檢測(cè)超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量，并分析氧化應(yīng)激指標(biāo)的改變。結(jié)果與對(duì)照組相比，模型組大鼠在水迷宮中逃避潛伏期延長(zhǎng)（P＜ 0.05），平臺(tái)停留時(shí)間和經(jīng)過(guò)平臺(tái)的次數(shù)減少（P ＜ 0.05），強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中在水中的不動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)（P ＜ 0.01），高爾基染色顯示模型組大鼠海馬區(qū)樹突棘密度明顯降低（P＜ 0.01），海馬區(qū) SOD 活力下降（P＜ 0.05），MDA 含量增加（P ＜ 0.05）。結(jié)論建立了一種新的并發(fā)認(rèn)知障礙和抑郁的動(dòng)物模型，這2種疾病的共病機(jī)制可能與自由基超載和代謝失衡過(guò)程中神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育遭到破壞有關(guān)。

衰老；學(xué)習(xí)記憶；抑郁；高爾基染色；神經(jīng)元樹突

隨著全世界老年人口數(shù)量的增加，老齡化已成為世界性的問(wèn)題［1］，衰老也成為許多疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素［2-3］。已有研究證實(shí)衰老可以引發(fā)認(rèn)知障礙和抑郁癥，但其病因病理機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究討論。本研究利用D-半乳糖和三氯化鋁聯(lián)合長(zhǎng)期造模方法，模擬衰老大鼠的生物學(xué)特點(diǎn)，通過(guò)行為學(xué)及分子生物學(xué)方法分析大鼠認(rèn)知障礙及抑郁樣行為的改變，并探討D-半乳糖聯(lián)合三氯化鋁誘導(dǎo)的衰老大鼠認(rèn)知障礙與抑郁樣行為的變化可能存在的共同作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：健康雄性清潔級(jí) SD 大鼠 40 只，11周鼠齡，體質(zhì)量（180±20）g，由沈陽(yáng)市長(zhǎng)生生物有限公司提供，生產(chǎn)許可證號(hào) SCXK（遼）2015-0001。經(jīng)Morris水迷宮剔除運(yùn)動(dòng)力不佳的大鼠，篩選出運(yùn)動(dòng)迅速靈活的大鼠。飼養(yǎng)溫度（23±2）℃，濕度 50%～60%，通風(fēng)良好，12 h 光照和 12 h 黑暗交替，統(tǒng)一飼養(yǎng)。

1.1.2 藥物及試劑：分析純（A.R.）D-半乳糖、三氯化鋁購(gòu)自美國(guó) Sigma公司；分析純（A.R.）氯 化 汞、重鉻酸鉀購(gòu)自成都艾克達(dá)試劑有限公司；分析純（A.R.）無(wú)水乙醇購(gòu)自西隴化工股份有限公司；Golgi-cox optimStain：HITO、超 氧 化 物 歧 化 酶（superoxide dismutase，SOD）試劑盒（WST-1 法）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）試劑盒（TBA法）、BCA蛋白定量試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.1.3 儀器：水迷宮檢測(cè)系統(tǒng)（成都太盟軟件有限公司）；震動(dòng)切片機(jī)（型號(hào)VT1200S，德國(guó)萊卡儀器有限公司）；正置光學(xué)顯微鏡（CKX41，日本OLYMPUS公司）；微孔板發(fā)光檢測(cè)儀（infinite200，瑞士 Tecan公司）；可見分光光度計(jì)（722N，上海精密科學(xué)儀器有限公司）；電熱恒溫水槽（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）；高速冷凍離心機(jī)（Allegra X-30R，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 分組及造模：將篩選出的 30 只雄性 SD 大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組和模型組，每組15只。適應(yīng)飼養(yǎng) 1 周后，模型組大鼠腹腔注射 D-半乳糖（120 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合三氯化鋁灌胃（15 mg·kg-1·d-1），正常對(duì)照組用同等劑量的生理鹽水替代。

1.2.2 行為學(xué)評(píng)價(jià)：

1.2.2.1 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn) 前 5 d 訓(xùn)練大鼠為了逃避游泳而尋找水下平臺(tái)，時(shí)間上限為 120 s，如果大鼠在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未能找到平臺(tái)，則牽引大鼠識(shí)別象限內(nèi)的平臺(tái)，并在平臺(tái)上停留 10 s［4-5］。將大鼠從放入水中到找到水下平臺(tái)的時(shí)間記為逃避潛伏期。第6天撤去平臺(tái)，觀察大鼠平臺(tái)位置停留時(shí)間、經(jīng)過(guò)平臺(tái)次數(shù)及大鼠在平臺(tái)象限的距離和總路程，用以分析大鼠空間記憶的保持能力［6］。

1.2.2.2 強(qiáng) 迫游 泳實(shí) 驗(yàn)（forced swimming test，F(xiàn)ST）將大鼠放入透明的有機(jī)玻璃圓筒中（底面直徑30 cm，高 60 cm），桶內(nèi)裝有 45 cm 高的水，水深以大鼠漂浮在水中時(shí)尾尖不接觸到圓筒底部為宜。大鼠初入水中會(huì)拼命游泳，但很快放棄掙扎，呈現(xiàn)出漂浮不動(dòng)狀態(tài)（即大鼠僅露鼻孔呼吸，偶爾滑動(dòng)四肢以維持身體漂浮，或下沉到桶底至少 1 min）。從大鼠進(jìn)入水中到出現(xiàn)不動(dòng)狀態(tài)的時(shí)間稱為潛伏期。實(shí)驗(yàn)開始前 1 d 練習(xí) 15 min，正式實(shí)驗(yàn)時(shí)先讓大鼠在水中適應(yīng) 1 min，然后開始記錄大鼠在 5 min 內(nèi)的潛伏期和不動(dòng)時(shí)間［7-8］。

1.2.3 大 鼠 海 馬 神 經(jīng) 元 高 爾 基 染 色 ：（1）藥 品 配置。將 5.25 g 重鉻酸鉀粉末、5.25 g 氯化汞粉末和250 mL Solution1*B 大力混勻，配置成 S1 號(hào)液體；將Solution1*B 與 S1 按照 1∶1 的比例混勻，配成 S2 號(hào)液；嚴(yán)格密封保存，避光 24 h，1 個(gè)月內(nèi)使用有效。（2）高爾基染色步驟。各組隨機(jī)選取4只大鼠，25%烏拉坦麻醉后斷頭取腦，雙蒸水去血漬后將腦組織浸泡于配置好的S1+S2溶液中，室溫（20～25 ℃）避光保存。次日更換S1+S2液，2周后更換S3液（試劑盒中自帶的試劑），12 h 之后再次更換 S3 液，于 24～72 h內(nèi)進(jìn)行組織包埋、切片（厚度 150 μm），自然風(fēng)干后在 72 h 內(nèi)進(jìn)行沖洗、浸泡、沖洗、脫水（50%、75%、95%乙醇，依次各 5 min；100%乙醇，3 次/5 min）、透明，顯微鏡下觀察并拍照［9］。（3）樹突和樹突棘的分析。用光學(xué)顯微鏡、CCD 圖像記錄軟件及 Image J圖片分析軟件對(duì)切片進(jìn)行處理分析，選取海馬DC區(qū)和CA1區(qū)的部分神經(jīng)樹突，分析發(fā)育發(fā)展情況，每組選取8張切片分析，每張切片選取一部分完整的樹突作為分析對(duì)象，統(tǒng)計(jì)樹突長(zhǎng)度和樹突棘的密度。選取神經(jīng)樹突時(shí)應(yīng)注意選取完整并有眾多分支的細(xì)胞，樹突必須與其他的組織結(jié)構(gòu)分開，以免混淆軟件的判斷，排除個(gè)人主觀行為的干擾。

1.2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)方法：各組大鼠 25%烏拉坦麻醉后，在冰盒上迅速斷頭取腦，雙蒸水去血漬后分離皮質(zhì)和海馬組織，加入 1 mL 生理鹽水，用勻漿機(jī)勻漿，4 ℃、3 000 r/min 離心 15 min，靜止后取上清待測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)均以x ± s表示，對(duì) Morris 水迷宮測(cè)定中定位航行實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的比較進(jìn)行重復(fù)測(cè)量的數(shù)據(jù)分析，其他實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的比較采用單因素方差分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Morris水迷宮對(duì)大鼠認(rèn)知能力的檢測(cè)結(jié)果

定位航行實(shí)驗(yàn)中，與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠在第3、4、5天的逃避潛伏期明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖 1。以空間探索實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠空間記憶的保持能力，與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠平臺(tái)象限的運(yùn)動(dòng)距離明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），但總路程無(wú)明顯變化（P ＞0.05），見圖 2。說(shuō)明模型組大鼠平臺(tái)象限運(yùn)動(dòng)距離減少和運(yùn)動(dòng)能力無(wú)關(guān)。與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠平臺(tái)停留時(shí)間和經(jīng)過(guò)平臺(tái)的次數(shù)有明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

圖1 Morris 水迷宮大鼠逃避潛伏期Fig.1 Morris water maze rats’escape latency

圖2 大鼠平臺(tái)象限距離和總路程Fig.2 Platform quadrant distance and total distance of the rats

表1 2組大鼠的平臺(tái)停留時(shí)間和經(jīng)過(guò)平臺(tái)的次數(shù)Tab.1 Residence time on and number of times passing through the platform of rats in two groups

2.2 FST結(jié)果

通過(guò)FST檢測(cè)2組大鼠在水中出現(xiàn)不動(dòng)狀態(tài)的潛伏期及不動(dòng)時(shí)間。與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠的潛伏期明顯縮短，在水中的不動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)（P＜ 0.01），見表2。

2.3 高爾基染色結(jié)果

表2 強(qiáng)迫游泳大鼠潛伏期和不動(dòng)時(shí)間（s）Tab.2 Latency and motionless time of forced swimming in rats（s）

高爾基染色和形態(tài)分析結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元萎縮、樹突棘形態(tài)嚴(yán)重受損、密度明顯降低，見圖3、4。

2.4 大鼠海馬內(nèi)SOD及MDA的變化情況

與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠海馬區(qū)SOD活性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠海馬區(qū)MDA含量增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

圖3 神經(jīng)元樹突生長(zhǎng)情況Fig.3 Dendritic growth of neurons in two groups

圖4 神經(jīng)元樹突密度Fig.4 The dendritic density of neurons

表3 大鼠海馬中SOD活性和MDA含量Tab.3 SOD activity and MDA levels in the hippocampus of rats

3 討論

目前，衰老已經(jīng)成為許多疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，特別是由年齡發(fā)展引起的疾病。近年來(lái)，采用自然衰老動(dòng)物模型或人為因素干預(yù)導(dǎo)致的衰老動(dòng)物模型是研究衰老病因及機(jī)制的主要手段。1985年我國(guó)學(xué)者首次提出D-半乳糖致衰老動(dòng)物模型，并得到廣泛應(yīng)用。D-半乳糖是生物體內(nèi)天然存在的一種還原糖，在代謝過(guò)程中可以產(chǎn)生活性氧，當(dāng)生物體內(nèi)的D-半乳糖增加時(shí)，會(huì)加快超氧陰離子和自由基的衍生，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，引起認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)、組織損傷和炎癥［10］。同時(shí)，鋁作為一種重金屬，其慢性毒性也能引起生物體腦內(nèi)神經(jīng)元的丟失和細(xì)胞凋亡，目前已被認(rèn)為是引起認(rèn)知障礙的主要風(fēng)險(xiǎn)因素［11］。有實(shí)驗(yàn)研究長(zhǎng)期慢性造模方法，D-半乳糖和三氯化鋁常規(guī)造模6～8周即可引起大鼠認(rèn)知障礙［12］，2 種藥物聯(lián)合應(yīng)用 105 d 會(huì)使大鼠產(chǎn)生自然衰老的表征，引起大鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降，但并未分析此 模型抑郁樣行 為的變化［13］。 也有研究［14］表明大劑量（300 mL·kg-1·d-1）的 D-半乳糖造模 7 d 后大鼠除了有衰老的跡象外，還伴有抑郁和焦慮的改變。

本研究證明了D-半乳糖和三氯化鋁長(zhǎng)期慢性造模 16 周后，大鼠在 Morris水迷宮中出現(xiàn)了認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)記憶能力下降，這與2種藥物致大鼠腦區(qū)神經(jīng)毒性有關(guān)；FST結(jié)果顯示，大鼠表現(xiàn)出低落、消極的精神狀態(tài)，出現(xiàn)抑郁樣行為，可能與藥物代謝性應(yīng)激有關(guān)。提示該模型動(dòng)物在出現(xiàn)認(rèn)知能力下降的同時(shí)，也出現(xiàn)了抑郁樣行為的改變。同時(shí)，經(jīng)高爾基染色發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞萎縮、壞死，樹突長(zhǎng)度和樹突棘數(shù)量明顯減少，說(shuō)明衰老模型大鼠出現(xiàn)了神經(jīng)器質(zhì)上的改變，經(jīng)過(guò)2種藥物造模后，大鼠腦區(qū)神經(jīng)發(fā)育受到抑制，原有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被破壞，導(dǎo)致大鼠認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)能力下降，同時(shí)情感受到剝奪，抑郁樣情緒明顯。SOD和MDA的檢測(cè)結(jié)果顯示，抗氧化酶活性改變，MDA的氧化應(yīng)激增加，這與氧自由基不能被有效地清除，脂質(zhì)過(guò)氧化加速了衰老的進(jìn)程有關(guān)，均可導(dǎo)致神經(jīng)元的損失和神經(jīng)遞質(zhì)水平的減少。綜上所述，本研究證明了D-半乳糖和三氯化鋁長(zhǎng)期慢性聯(lián)合作用會(huì)使大鼠抗氧化防御系統(tǒng)下降，氧化損傷則會(huì)促進(jìn)老年認(rèn)知障礙和抑郁的發(fā)生、發(fā)展。

研究［15］證實(shí)，SUB 小鼠的海馬依賴性記憶減退與抑郁樣表型之間存在聯(lián)系。在SUB小鼠中可以觀察到神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)變化和相關(guān)的突觸可塑性變化，均與認(rèn)知能力下降有關(guān)，充分證明了抑郁癥和年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙潛在共享的分子機(jī)制。本研究通過(guò)D-半乳糖和三氯化鋁聯(lián)合造模的方法，分析了這種新的模型式動(dòng)物出現(xiàn)衰老癥狀的病因和病理機(jī)制，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)聯(lián)合造模下的新型模型動(dòng)物出現(xiàn)了2種不同的生理學(xué)改變，證明了具體造模方式下的認(rèn)知障礙和抑郁的共同作用機(jī)制可能與氧化應(yīng)激下神經(jīng)元的損傷和抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)功能下降導(dǎo)致代謝性應(yīng)激作用有關(guān)。D-半乳糖和三氯化鋁含量過(guò)高產(chǎn)生代謝毒素，誘發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激，自由基超載，引起大鼠出現(xiàn)認(rèn)知障礙，同時(shí)，在自由基代謝失衡的過(guò)程中，海馬神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育遭到破壞，海馬神經(jīng)元損傷，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不完整，導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)情感淡漠、認(rèn)知能力下降、抑郁樣行為表現(xiàn)。

本研究不僅從理論上補(bǔ)充了認(rèn)知障礙和抑郁癥共有的作用機(jī)制，也為進(jìn)一步探討其發(fā)病機(jī)制提供了更多的可能方向，同時(shí)為認(rèn)知障礙和抑郁癥的共病研究提供了一種新的動(dòng)物模型。

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（編輯 王又冬）

Changes in Spatial Memory and Depressive-like Behavior in an Aging Rat Model

LI Li，LI Xiaoxiu，GUO Pengji，ZHU Qiwen
（Department of Pathophysiology，School of Basic Medicine，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China）

ObjectiveTo establish an animal model of aging，to observe changes related to cognitive impairment and depression-like behavior，and to explore the mechanisms of the two diseases caused by the model.MethodsMale Sprague-Dawley（SD）rats were treated with D-galactose and alchlor；after simultaneous administration of both drugs，their learning and memory abilities were assessed using the Morris water maze test. The depression-like behavioral changes were observed in the forced swimming test.Golgi staining was performed to observe the development of hippocampal neurons；oxidative stress index changes in superoxide dismutase（SOD）activity and malondialdehyde（MDA）levels were analyzed in the hippocampus.ResultsCompared with a control group，rats in the model group showed reduced escape latency（P ＜ 0.05）from the platform in the water maze，reduced residence time on and a reduced number of times passing through the platform（P ＜ 0.05）；the real time in the water during the forced swimming test was significantly prolonged（P ＜ 0.01）.Golgi staining indicated that dendritic spine density in the hippocampus in model rats was decreased（P ＜ 0.01），as was hippocampus SOD activity（P ＜ 0.05），while MDA levels were increased（P ＜ 0.05）.ConclusionWe established a new animal model of aging with cognitive impairment and depression.The common disease mechanisms of these two diseases might be related to the destruction of the nervous system during the process of overload caused by free radicals and the resulting metabolic imbalance.

aging；learning and memory；depression；Golgi staining；neuronal dendrites

R338.2

A

0258-4646（2017）09-0816-05

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20170906.1318.020.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.09.011

李莉（1991-），女，碩士研究生.

朱啟文，E-mail：Qwzhu18@163.com

2016-10-26

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2017-09-06 13:18