林婷+廖斌

[摘要]白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥（MDR）是化療失敗和疾病復(fù)發(fā)的主要原因。由于腫瘤細(xì)胞MDR作用機(jī)制十分復(fù)雜，而中藥可多靶點(diǎn)、多途徑、低毒、高效逆轉(zhuǎn)MDR。作為耐藥逆轉(zhuǎn)劑，中藥增強(qiáng)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性成為研究熱點(diǎn)。本文就腫瘤細(xì)胞MDR復(fù)雜機(jī)制、中藥單體和中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)MDR的研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]中藥單體；中藥復(fù)方；白血病細(xì)胞；多藥耐藥

[中圖分類號(hào)] R733.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）08（c）-0011-04

[Abstract]The main reason of causing failure of chemotherapy and disease recurrence is multidrug resistance （MDR）.Because the mechanism of tumor cell MDR action is very complex，traditional Chinese medicine can reverse MDR with multiple targets，multiple pathways，low toxicity and high efficiency.As a drug resistance reversal agent，traditional Chinese medicine has become a hot topic that it enhances the sensitivity of drug-resistant tumor cells to chemotherapeutic drugs.This article reviews the research of the complex mechanism of tumor cell MDR and the reversal of MDR by single traditional Chinese medicine and compound traditional Chinese medicine.

[Key words]Single traditional Chinese medicine；Compound traditional Chinese medicine；Leukemia cell；Multidrug resistance

多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，對(duì)未接觸過和接觸過、不同作用機(jī)制、不同作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物產(chǎn)生MDR的現(xiàn)象[1]。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MDR與外排泵ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過度表達(dá)、DNA修復(fù)機(jī)制活性增強(qiáng)、細(xì)胞內(nèi)酶異常改變、細(xì)胞凋亡水平的異常、器官微環(huán)境改變有密切關(guān)系[2]。這些作用機(jī)制單獨(dú)或者共同作用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，因此尋找有效的逆轉(zhuǎn)劑提高腫瘤患者生存率成為當(dāng)前研究者的熱點(diǎn)。白血病細(xì)胞的MDR是化療失敗和疾病復(fù)發(fā)的主要原因之一。中藥因多靶點(diǎn)、低毒性等優(yōu)點(diǎn)在逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞的MDR取得重要療效，本文將對(duì)近幾年研究中藥逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞的MDR進(jìn)行綜述。

1腫瘤細(xì)胞的MDR機(jī)制

形成腫瘤細(xì)胞的MDR機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面。①外排泵ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過度表達(dá)：人類基因組中已經(jīng)被鑒定ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有49種，分為7個(gè)亞家族，其中P糖蛋白（P-gp/MDR1/ABCB1）、MDR相關(guān)蛋白（MRP1/ABCC1）和乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白（BCRP/MXR/ABCG2）三種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過量表達(dá)與腫瘤細(xì)胞MDR的關(guān)系最密切。過度表達(dá)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將外源性物質(zhì)如抗癌藥物轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物敏感性致MDR[3]。②細(xì)胞凋亡水平的異常改變：當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)由于遺傳因素或化療藥物等外源因素的誘導(dǎo)，引起凋亡通路中的抗凋亡蛋白過量表達(dá)、促凋亡因子低表達(dá)或失活以及存活信號(hào)通路活性增強(qiáng)。凋亡通路中的這些異常改變單獨(dú)或共同作用，使得腫瘤細(xì)胞凋亡受阻，對(duì)多種化療藥物誘導(dǎo)的凋亡不敏感，表現(xiàn)為MDR。促凋亡因子如Caspase家族、Bax、Bid、TNF等表達(dá)下降，抗凋亡因子如Bcl-2、凋亡抑制蛋白（inhibitor apoptosis protein，IAP）家族、NF-κB等表達(dá)增加，F(xiàn)as-FasL表達(dá)水平異常均可引起腫瘤細(xì)胞MDR[4]。③細(xì)胞內(nèi)酶的異常改變：DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（DNA topoisomerase Ⅱ，TOPOⅡ）活性增強(qiáng)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione-S-transferase，GST）活性增強(qiáng)、PKCα表達(dá)上調(diào)等的改變，使抗癌藥物的靶點(diǎn)減少或喪失，產(chǎn)生耐藥[5-6]。④信號(hào)通路的異常激活：進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞還通過PI3K/Akt信號(hào)通路增強(qiáng)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，尤其是增強(qiáng)P-gp表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞MDR[7]。⑤microRNA調(diào)控：microRNA通過靶mRNA的3′-UTR堿基互補(bǔ)配對(duì)誘導(dǎo)mRNA降解或抑制蛋白合成，對(duì)目的基因表達(dá)進(jìn)行負(fù)性調(diào)控。當(dāng)microRNA如miR-424、miR-454、miR-181a、miR-1307等調(diào)控P-gp/MDR1、PI3K/Akt、Bcl-2失?？蓽p低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性引起MDR[8]。⑥其他機(jī)制：細(xì)胞微環(huán)境改變、藥物成分改變等均可能引起細(xì)胞MDR。

許多研究發(fā)現(xiàn)西藥體外實(shí)驗(yàn)具有很好的逆轉(zhuǎn)MDR作用，如環(huán)孢霉素、維拉帕米等，但內(nèi)在毒性高、使用劑量大、價(jià)格昂貴等因素限定了該藥物的推廣應(yīng)用。尋求更有效的MDR逆轉(zhuǎn)劑正成為臨床研究的熱點(diǎn)方向，研究中藥逆藥劑多以尋找高效低毒藥物為主。

2中藥單體

2.1漢防己甲素

漢防己甲素是從防己科植物根中提取的雙芐基異喹啉類生物堿，是一種鈣通道阻滯劑，不僅有抗腫瘤的活性，而且可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR。陳寶安等[9]的研究顯示，漢防己甲素聯(lián)合柔紅霉素可以上調(diào)K562/A02細(xì)胞P21蛋白的表達(dá)，推測漢防己甲素通過控制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，影響PKC活性，從而上調(diào)細(xì)胞周期抑制蛋白P21表達(dá)。隨后研究顯示，漢防己甲素可以使K562/A02細(xì)胞P-gp、MDR1表達(dá)降低，考慮可能是通過漢防己甲素增加了耐藥腫瘤細(xì)胞P-gp磷酸化程度，減少耐藥腫瘤細(xì)胞將化療藥物泵出細(xì)胞外，增加耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性。以上研究證實(shí)，漢防己甲素可逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR，逆轉(zhuǎn)耐藥可能與其上調(diào)P21蛋白的表達(dá)、下調(diào)MDR1及P-gp的表達(dá)有關(guān)。endprint

2.2槲皮素

槲皮素存在于許多植物的花、葉、果實(shí)中，如蘆?。ㄊ|香苷），槲皮苷等，經(jīng)酸水解可得到槲皮素，其是一個(gè)COX2啟動(dòng)子依賴的轉(zhuǎn)錄抑制劑。何海蘭等[10]的研究顯示，槲皮素顯著下調(diào)阿霉素對(duì)HL-60的COX2和MDR1 mRNA共表達(dá)，提示槲皮素在轉(zhuǎn)錄水平抑制COX2表達(dá)，逆轉(zhuǎn)HL-60細(xì)胞MDR。韓艷秋等[11]的研究顯示，槲皮素顯著提高K562和K562/A細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，但對(duì)K562/A細(xì)胞的增敏作用更強(qiáng)。同時(shí)，槲皮素可下調(diào)Bcl-2 基因家族凋亡抑制基因Bcl-2（3.16倍），上調(diào)促凋亡基因BIM（3.23倍）、BIK（2.1倍），下調(diào)IAP家族中BIRC3基因（3.6倍），下調(diào)TNF受體超家族中TNF RSF10A（6.03倍）、TNF RSF1A（2.54倍）、TNF RSF9（2.31倍），上調(diào)DNA損傷相關(guān)基因GADD45A（2.02倍），提示槲皮素可增加耐藥白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性，可下調(diào)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)Bcl-2、TNF、IAP家族等凋亡相關(guān)因子的表達(dá)，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR活性。

2.3三氧化二砷

三氧化二砷（As2O3）是砒霜的主要成分，有研究顯示，其能提高HL60/ADR細(xì)胞攝取阿霉素的水平，降低HL60/ADR細(xì)胞MRP1表達(dá)率，促進(jìn)HL60/ADR細(xì)胞凋亡，細(xì)胞早期凋亡率、晚期凋亡率均高于空白對(duì)照組，可使HL60/ADR細(xì)胞NF-κB、P65、48h IκB-α、抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)顯著減低，促凋亡蛋白Bax和Caspases活化所致的斷裂的Caspase-3、Caspase-9、PARP蛋白表達(dá)顯著升高[12]，提示As2O3可通過抑制耐藥白血病細(xì)胞MRP1的表達(dá)，直接抑制NF-κB活化，降低Bcl-2/Bax比例，激活Caspase，啟動(dòng)凋亡通路，達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用。

2.4苦參堿

苦參堿是從豆科植物苦參提取的一種生物堿，能夠抑制白血病細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[13]。桂琳等[14]的研究顯示，苦參堿、塞來昔布單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用于K562/AO2細(xì)胞后，凋亡率明顯增加，MDR1、COX2 mRNA及P-gp、COX2蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，提示苦參堿有逆轉(zhuǎn)K562/AO2細(xì)胞MDR的作用，其機(jī)制與下調(diào)MDR1、P-gp、COX2蛋白的表達(dá)有關(guān)。

2.5姜黃素

姜黃素是從姜科植物姜黃的根莖中提取的一種多酚類物質(zhì)。黃燕芬等[15]采用化學(xué)方法鹽酸水解得到姜黃素水解物與各化療藥物聯(lián)用，結(jié)果顯示K562、K562/AO2細(xì)胞對(duì)化療藥物的IC50明顯下降，而免疫組織化學(xué)法檢測姜黃素水解物處理后K562/AO2細(xì)胞P-gp表達(dá)下降，流式細(xì)胞儀檢測加入姜黃素水解物細(xì)胞內(nèi)柔紅霉素?zé)晒獾膹?qiáng)度明顯比單獨(dú)使用柔紅霉素強(qiáng)，提示姜黃素水解物可通過抑制耐藥腫瘤細(xì)胞外排泵蛋白P-gp排出，增加細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度而逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR。

2.6川芎嗪

川芎嗪是從傘形科川芎根莖中提取分離的生物堿單體，是一種鈣通道阻滯劑。王婷等[16]認(rèn)為川芎嗪聯(lián)合As2O3可逆轉(zhuǎn)K562/ADM細(xì)胞MDR，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為4.11，比單獨(dú)使用川芎嗪、As2O3逆轉(zhuǎn)倍數(shù)均高（分別為1.02、1.16），提示川芎嗪與As2O3聯(lián)用有協(xié)同逆轉(zhuǎn)K562/ADM細(xì)胞MDR的作用。進(jìn)一步研究顯示，川芎嗪、As2O3兩藥聯(lián)用使P-gp、GST-π表達(dá)下降，因此可認(rèn)為川芎嗪、As2O3及聯(lián)用均可逆轉(zhuǎn)K562/ADM細(xì)胞MDR，逆轉(zhuǎn)MDR機(jī)制與下調(diào)P-gp有關(guān)，還可能與GST-π表達(dá)有關(guān)。

2.7其他

有研究顯示，從五味子果實(shí)中分離的木脂素五味子甲素可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR，可能機(jī)制與下調(diào)P-gp、MDR1表達(dá)及谷胱甘肽的數(shù)量有關(guān)[17]。黃連、黃柏等中藥的重要成分小檗堿可通過降低P-gp表達(dá)，誘導(dǎo)多柔表星對(duì)K562/DOX細(xì)胞凋亡而逆轉(zhuǎn)K562/DOX的MDR作用[18]。有研究顯示，中藥有效成分和厚樸酚、吳茱萸堿、人參皂苷等均有對(duì)腫瘤細(xì)胞MDR逆轉(zhuǎn)作用。

3中藥復(fù)方

3.1復(fù)方君子湯

中藥復(fù)方君子湯（FFJZ）由黨參、白術(shù)、茯苓、黃芪、川芎等組成，有益氣滋陰、利水、活血之效。廖斌[19]通過與環(huán)孢霉素A、維拉帕米比較，研究中藥FFJZ對(duì)K562/VCR細(xì)胞耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用，結(jié)果顯示FFJZ可明顯逆轉(zhuǎn)K562/VCR耐藥細(xì)胞對(duì)VCR的抗藥性，逆轉(zhuǎn)指數(shù)為3.58，且與環(huán)孢霉素A（逆轉(zhuǎn)指數(shù)為4.19）和維拉帕米（逆轉(zhuǎn)指數(shù)為4.23）相似，提示FFJZ具有較好的逆轉(zhuǎn)效果。隨后研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)FFJZ處理后，F(xiàn)FJZ對(duì)白血病K562/VCR細(xì)胞耐藥性有明顯的逆轉(zhuǎn)作用，并能提高K562/VCR細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性。

3.2解毒化瘀方

解毒化瘀方由青黛、山慈菇、蚤休、虎杖、莪術(shù)、川芎、丹參、補(bǔ)骨脂配伍而成，具有清熱解毒、活血通絡(luò)之效。馬武開等[20]的研究顯示，解毒化瘀中藥含藥血清可以下調(diào)白血病K562/AO2、HL60/Adr細(xì)胞P-gp、Bcl-2表達(dá)，但對(duì)P53基因表達(dá)無影響，因此推測解毒化瘀藥能夠降低耐藥基因P-gp和下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)而逆轉(zhuǎn)白血病K562/AO2細(xì)胞MDR。更有研究顯示，解毒化瘀藥能夠降低K562/AO2細(xì)胞NF-κB信號(hào)基因的表達(dá)逆轉(zhuǎn)耐藥，提高難治性白血病的臨床療效[21]。

3.3益氣養(yǎng)陰解毒方

益氣養(yǎng)陰解毒方有人參、黃芪、甘草、當(dāng)歸、仙靈脾、麥冬、五味子、青黛、浙貝、千里光等藥物，具有益氣養(yǎng)陰、解毒散結(jié)療效。嚴(yán)魯萍等[22]通過建立人紅白血病K562/AO2裸鼠移植瘤模型，以維拉帕米為陰性對(duì)照，探討益氣養(yǎng)陰解毒方對(duì)K562/AO2細(xì)胞耐藥性的作用，結(jié)果顯示，益氣養(yǎng)陰解毒方能夠提高細(xì)胞內(nèi)多柔比星的濃度。此外，益氣養(yǎng)陰解毒方作用于耐藥株移植瘤后并不影響P-gp表達(dá)，但可引起細(xì)胞增殖抑制出現(xiàn)細(xì)胞凋亡，能下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，提示益氣養(yǎng)陰解毒方通過下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，促使耐藥細(xì)胞凋亡，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)MDR的作用。endprint

3.4復(fù)方浙貝顆粒

復(fù)方浙貝顆粒由浙貝母、川芎、漢防己組成，主要有化痰散結(jié)、活血化瘀作用。有研究顯示，復(fù)方浙貝顆粒含藥血清可增加K562/AO2細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)、增加Bax蛋白表達(dá)，提示復(fù)方浙貝顆粒通過降低Bcl-2/Bax比值而增強(qiáng)MDR白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，從而實(shí)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)K562/AO2細(xì)胞耐藥的作用[23]。

3.5六神丸

六神丸由牛黃、麝香、蟾酥、雄黃、珍珠、冰片組成，有清熱解毒、化瘀止痛的功效。史哲新等[24-25]的研究顯示，阿霉素作用于K562/DOX細(xì)胞的抑制率沒有發(fā)生明顯變化，而蟾酥與六神丸應(yīng)用后細(xì)胞的抑制率明顯升高。RT-PCR和Western blot結(jié)果顯示，阿霉素、蟾酥作用于K562/DOX細(xì)胞時(shí)，與對(duì)照組相比MDR1表達(dá)未見明顯差異；而六神丸含藥血清作用后與阿霉素、蟾酥組相比MDR1表達(dá)明顯下降，提示六神丸可能通過影響MDR1表達(dá)而抑制細(xì)胞增殖達(dá)到逆轉(zhuǎn)MDR作用。

4展望

目前，化學(xué)藥物是治療白血病的主要方式，而白血病細(xì)胞MDR是治療失敗的重要原因。腫瘤細(xì)胞MDR機(jī)制是多靶點(diǎn)、多途徑的復(fù)雜過程，化學(xué)藥物在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR存在作用靶點(diǎn)單一、毒性大的不足，中藥因具有多途徑、低毒等優(yōu)點(diǎn)，可以逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR，這為尋求高效的逆轉(zhuǎn)劑提供了另一途徑。中藥作為逆轉(zhuǎn)劑，主要通過抑制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過度表達(dá)，如下調(diào)MDR1、P-gp、BCRP、MRP表達(dá)，下調(diào)TOPOⅡ，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，上調(diào)促凋亡因子Bcl-2，下調(diào)抗凋亡因子IAP等多途徑、多靶點(diǎn)逆轉(zhuǎn)MDR。但中藥成分復(fù)雜、藥理作用尚不很明確，對(duì)逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞MDR作用機(jī)制、信號(hào)通路還需進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2017-06-05 本文編輯：祁海文）endprint