周 進 唐前容 敖利娜

(宜賓市第二人民醫(yī)院南區(qū)腎病內(nèi)科，四川 宜賓 644000)

血液灌流聯(lián)合血液透析對尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂和微炎癥狀態(tài)的影響

周 進 唐前容 敖利娜

(宜賓市第二人民醫(yī)院南區(qū)腎病內(nèi)科，四川 宜賓 644000)

目的探討血液灌流(HP)聯(lián)合血液透析(HD)對尿毒癥患者鈣磷代謝紊亂和微炎癥狀態(tài)的影響。方法將70例尿毒癥患者按隨機數(shù)字表法分為HP+HD組和HD組各35例。治療并隨訪12個月，觀察兩組患者治療前和治療12個月后的血鈣、血磷、甲狀旁腺激素(PTH)、β2-微球蛋白(β2-MG)及炎癥因子：超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕的變化，比較兩組患者心臟瓣膜鈣化患病率。結(jié)果治療12個月后，HP+HD組脫失3例，完成32例；HD組脫失5例，完成30例。HP+HD組患者的血磷、PTHβ2-MG水平均顯著低于HD組(t=5.633 8，30.291，9.668 3，均P<0.01)；兩組患者的血鈣水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；HP+HD組患者的血磷、PTH及β2-MG水平均顯著低于HD組(均P<0.01)；兩組患者的血鈣水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；HP+HD組患者的炎癥因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平均顯著低于HD組(t=8.353 5，7.311 3，4.638 8，3.534 1，均P<0.01)及其治療前(均P<0.01)；HP+HD組患者的心臟瓣膜鈣化患病率顯著低于HD組(χ2=6.452 4，P<0.01)。結(jié)論HP+HD能有效地清除血磷、PTH、β2-MG及炎癥因子，降低心臟瓣膜鈣化患病率，其療效優(yōu)于單純的HD治療。

血液灌流；血液透析；尿毒癥；鈣磷代謝紊亂；心臟瓣膜鈣化；微炎癥狀態(tài)

血液凈化是尿毒癥患者的有效替代療法〔1〕。近年來隨著透析技術(shù)進步，透析材料不斷改進和發(fā)展，尿毒癥維持性血液透析(MHD)患者總體病死率有所下降，但心血管事件的病死率仍居高不下，而一系列的研究表明MHD患者血管及心臟瓣膜鈣化的發(fā)生發(fā)展與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)〔2〕。目前國內(nèi)關(guān)于MHD患者微炎癥狀態(tài)的研究較少，而以血液凈化方式觀察其改善微炎癥狀態(tài)、鈣磷代謝紊亂的研究更是缺乏。本文采用常規(guī)血液透析(HD)、血液灌流(HP)+HD對70例尿毒癥患者進行分組觀察。

1 資料與方法

1.1對象 2012年3月至2014年3月于宜賓市第二人民醫(yī)院血液凈化中心，選擇行規(guī)律HD的尿毒癥患者70例。隨訪12個月，HP+HD組脫失3例(死亡1例，失訪2例)，完成12個月治療32例；HD組脫失5例(死亡2例，失訪3例)，完成12個月治療30例。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)病分類、透析月齡、體重指數(shù)(BMI)、血壓、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血紅蛋白、血漿白蛋白比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性腎臟病5期(尿毒癥期)診斷標(biāo)準(zhǔn)：Scr>707 μmol/L，BUN>28.6 mmol/L，腎小球濾過率<10 ml/L，伴有代謝性酸中毒、腎性貧血、甲狀腺功能亢進癥及其他各系統(tǒng)相應(yīng)臨床癥狀，均需要且已經(jīng)正在MHD治療，每周透析3次，每次透析4 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)發(fā)生心臟瓣膜鈣化；②風(fēng)濕性瓣膜病、先天性心臟病等引起的心臟瓣膜病變；③急慢性感染、惡性腫瘤、自體免疫性疾病活動期；④近1個月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2透析方法 兩組患者接受飲食控制、促紅細(xì)胞生成素和降壓等常規(guī)治療。隨機分為兩組：①HD組單做血液透析，采用德國貝朗血液透析機，德國費森尤斯聚楓膜F6透析器(膜面積1.3 m2)，透析液為碳酸氫鹽透析液，透析液流量500 ml/min。普通肝素抗凝，血流量200～250 ml/min。每周3次，每次4 h。②HP+HD組是在HD組血液透析的基礎(chǔ)上加作灌流透析(HP)，HP治療應(yīng)用健帆牌JF-800A 血液灌流機，首先給予肝素鹽水2 000 ml(含40 mg肝素)預(yù)充管路和HA130型樹脂一次性使用血液灌流器(珠海麗珠集團醫(yī)用生物材料有限公司生產(chǎn)的中型大孔樹脂灌流器)，使灌流器中的碳粒充分膨脹肝素化，達到最大吸附面積，并防止灌流器凝血和阻塞。預(yù)充完成后灌流器串聯(lián)在透析器之前，先灌流透析2 h，血流量為200 ml/min，達到飽和后取下灌流器，再繼續(xù)透析2 h，總治療時間為4 h。兩組患者的肝素用量因人而異，無出血傾向者采用普通肝素抗凝，首劑1 mg/kg，維持量6～8 mg/h，治療結(jié)束前30 min停用肝素，并根據(jù)患者具體情況增加肝素用量，追加肝素于透析結(jié)束前1 h停用，有出血傾向者采用低分子肝素抗凝。

1.3生化指標(biāo) 檢測儀器：日本日立7600大型全自動生化分析儀。兩組患者均于治療前后分別檢測：①血磷、血鈣、甲狀旁腺激素(PTH)測定應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測定，德國羅氏公司電化學(xué)發(fā)光試劑盒，羅氏E170化學(xué)發(fā)光儀檢測；血清β2-微球蛋白(β2-MG)檢測采用微粒子酶聯(lián)免疫檢測法，試劑盒購自北京華夏遠洋科技有限公司。②超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用電化學(xué)發(fā)光法測定，試劑盒購自美國Beckman公司；白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定法，IL-6試劑盒購自法國Diaclone公司，TNF-α試劑盒購自美國Genzyme公司；脂蛋白(a)〔Lp(a)〕采用免疫透射比濁法定量分析，試劑盒購自上?？迫A生物工程股份有限公司。上述指標(biāo)均嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1血鈣、血磷、PTH 治療前兩組血鈣、血磷、PTH及β2-MG水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療12個月后HP+HD組的血磷、PTH及β2-MG水平均顯著低于HD組(均P<0.01)；兩組患者的血鈣水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組治療后血鈣轉(zhuǎn)治療前明顯升高，血磷水平較治療前顯降低(均P<0.01)，見表2。

2.2炎癥因子 治療前兩組炎癥因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療12個月后HP+HD組炎癥因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平均顯著低于HD組及其治療前(均P<0.01)；HD組炎癥因子〔hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)〕水平與治療前無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表1 兩組患者基線資料的比較(±s)

表2 兩組患者治療前及治療12個月后血鈣、血磷、PTH及β2-MG水平比較(±s)

與治療前比較：1)P<0.01；下表同

表3 兩組患者治療前及治療12個月后炎癥因子水平比較(±s)

2.3心臟瓣膜鈣化患病率 治療12個月后，HD組Ⅰ度鈣化5例，Ⅱ度鈣比7例，Ⅲ度鈣化5例，總鈣化率為56.67%(17/30)，HP+HD組Ⅰ度鈣化4例、Ⅱ度鈣化3例、Ⅲ度鈣化1例，總鈣化率25.00%(8/32)。HP+HD組患者的心臟瓣膜鈣化患病率顯著低于HD組(χ2=6.452 4，P<0.01)。

3 討 論

MHD患者常發(fā)生不同程度的鈣、磷代謝異常和器官系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床研究證實與大、中分子的尿毒素在體內(nèi)蓄積有關(guān)〔3，4〕。①PTH由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌，是調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣磷代謝重要的一種內(nèi)分泌激素，過高的PTH在體內(nèi)蓄積會導(dǎo)致皮膚瘙癢、腎性骨病、異位鈣化、周圍神經(jīng)改變、心肌病變、免疫力下降等毒性作用〔5〕。②β2-MG是分子量11.8 kD的非糖蛋白多肽，主要通過腎臟代謝，正常人血清β2-MG的濃度小于2 mg/L。但在長期維持性血液透析患者中β2-MG的水平達正常人的60倍以上。β2-MG 滯留升高與淀粉樣變、淀粉骨關(guān)節(jié)病及腕綜合征的發(fā)生密切相關(guān)。因此有效清除血中PTH、β2-MG與血磷對治療上述并發(fā)癥有較大的臨床意義。

本研究顯示，采用單一的HD治療，利用超濾和半透膜的溶質(zhì)彌散作用，對小分子毒素(如尿素氮、肌酐等)清除率較高，效果好，但對于分子量>500 kD的中分子毒素清除效果差，如：PTH是大中分子物質(zhì)，其血漿濃度偏低，濃度梯度較小，通過HD擴散的清除效果較差。而HP是將患者的血液引至體外并經(jīng)過血液灌流器，利用吸附原理，清除血液中有害的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物或外源性毒物〔6〕。HA型一次性使用灌流器的HA吸附劑是苯乙烯/二乙烯苯聚合而成的大孔高分子聚合物，具有吸附量大，吸附速度快，血液相容性好，主要吸附HD不能清除的大、中分子毒素，不過其對肌酐和尿素等小分子吸附效果差。因此HP+HD兩種血液凈化方法聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)勢互補，既可清除體內(nèi)中、大分子毒素，又能有效清除肌酐和尿素等小分子毒素，糾正水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂〔7〕，減少了臟瓣膜鈣化患病率〔8〕。

在無全身或局部急性臨床感染跡象時，尿毒癥患者血液中反應(yīng)炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物水平仍輕度升高，稱之為“微炎癥狀態(tài)”，其實質(zhì)是免疫性炎癥〔9〕，具有持續(xù)和相對隱匿的特點，這種微炎癥狀態(tài)與心血管并發(fā)癥、營養(yǎng)不良、感染、貧血、促紅素抵抗、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等密切相關(guān)〔10〕。MHD患者多合并有微炎癥狀態(tài)，長期的微炎癥狀態(tài)可促使心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，還可改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能、激活補體，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增生，冠狀動脈狹窄〔11〕。微炎癥狀態(tài)與脂質(zhì)代謝相互影響，相互作用，加重了脂代謝的紊亂，最終引起動脈粥樣硬化，增加MHD患者心血管事件的并發(fā)癥〔12〕。總之，MHD患者的微炎癥狀態(tài)可通過多種機制導(dǎo)致營養(yǎng)不良和動脈粥樣硬化性心血管疾病〔13〕。積極干預(yù)微炎癥狀態(tài)，可以減少患者的并發(fā)癥和死亡率〔14〕。本文監(jiān)測的hs-CRP、IL-6、TNF-α、Lp(a)是反應(yīng)炎癥狀態(tài)的可靠、精確的標(biāo)志。hs-CRP是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物，通過激活補體系統(tǒng)及與脂蛋白結(jié)合加重內(nèi)皮損傷，使淋巴細(xì)胞激活分泌多種細(xì)胞因子參與體內(nèi)炎癥發(fā)生，而且可作為預(yù)測終末期腎衰患者生存率的一個獨立危險因素。IL-6可趨化、活化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞表達黏附分子和其他炎癥遞質(zhì)，加重血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)；可誘導(dǎo)TNF-α、成纖維細(xì)胞生長因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、血小板衍生生長因子等表達，促進平滑肌細(xì)胞增生。TNF-α促進血栓素A、血小板活化因子和內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)生成，增強凝血狀態(tài)和血管收縮；促進血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子和趨化因子，誘發(fā)缺血區(qū)白細(xì)胞聚集和浸潤，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)。Lp(a)是一組由肝臟合成的糖蛋白，主要作用是阻止血管內(nèi)血塊溶解，促進動脈粥樣硬化形成；并能損害腎動脈內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管張力，影響腎小球的血流動力學(xué)，加速腎臟疾病的進展〔15〕。Lp(a)可存在于較早期的慢性腎衰患者中，血Lp(a)水平升高可能伴隨纖溶功能的低下，為腎衰竭患者并發(fā)心腦血管疾病的獨立危險因子〔16〕。

本研究說明HD治療對炎癥因子基本上沒有清除作用，HP+HD治療比單獨HD治療對炎癥因子清除效果好〔17〕。綜上所述，HP+HD可有效清除MHD血液中與尿毒癥相關(guān)的大、中分子物質(zhì)，減輕血液內(nèi)微炎癥狀態(tài)，改善預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量〔18，19〕。

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〔2016-04-29修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

宜賓市科學(xué)技術(shù)研究項目(No.200803001)

周 進(1976-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腎功能不全血液凈化研究。

R459.5；R692.5

A

1005-9202(2017)16-4062-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.070