吳成斯 徐仁伵

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

·綜述·

DNA甲基化在肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

吳成斯 徐仁伵

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

肌萎縮側(cè)索硬化；表觀遺傳學(xué)；DNA甲基化

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是一種進(jìn)行性、復(fù)雜性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，確切機(jī)制不明。ALS 發(fā)病人群中5%～10%為家族性ALS，大多數(shù)為散發(fā)性病例。家族性青年型ALS 遺傳方式為常染色體顯性或隱性遺傳，成年型為常染色體顯性遺傳，但可有外顯不全現(xiàn)象；部分家系中不同的ALS 患者顯示有不完全同型的發(fā)病年齡及臨床表型〔1〕。這說明遺傳因素在ALS 發(fā)病中起了一定作用，但遺傳因素并不能詮釋所有的ALS。近年研究表明，除了免疫因素、慢病毒感染、中毒因素等外，環(huán)境因素在ALS 的發(fā)病中也起了重要作用〔2〕。然而目前發(fā)現(xiàn)由單純的基因序列變異或環(huán)境毒物暴露所致的ALS 是極少的。因此，ALS 作為一種復(fù)雜性疾病，遺傳因素與環(huán)境因素在其發(fā)生發(fā)展過程中均起了重要作用。但共同的作用機(jī)制尚不明確，而表觀遺傳學(xué)可能是遺傳和環(huán)境因素相互作用的橋梁〔3〕。

表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)是在不涉及 DNA 序列改變的情況下，通過基因組DNA 和組蛋白的化學(xué)修飾、RNA干擾、蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用、DNA 和其他分子的相互作用等影響來調(diào)節(jié)基因的功能和特征，并能遺傳給后代。在一項(xiàng)關(guān)于雙胞胎的不一致研究中發(fā)現(xiàn)，即使作為一對(duì)同卵雙生型雙胞胎，兩者的表觀遺傳特征也存在差異。Fraga等〔4〕發(fā)現(xiàn)，擁有相同基因型的雙胞胎在一些神經(jīng)變性疾病中會(huì)表現(xiàn)出不同的外顯率。表觀遺傳修飾逐漸被認(rèn)為是導(dǎo)致很多復(fù)雜性疾病的機(jī)制之一〔5〕。在表觀遺傳修飾的各種類型中，DNA甲基化是最重要的發(fā)現(xiàn)，并被廣泛研究。DNA甲基化的異常被認(rèn)為參與了很多人類疾病的發(fā)病，包括腫瘤和神經(jīng)變性疾病。近來，大量數(shù)據(jù)指出DNA甲基化與神經(jīng)變性疾病之間存在非孟德爾遺傳規(guī)律的共同特點(diǎn)。本文就DNA甲基化在ALS發(fā)病機(jī)制中的研究做一綜述，首先概述DNA甲基化的概念，然后主要闡述近年來DNA甲基化在ALS發(fā)病機(jī)制中的研究。探討DNA甲基化與ALS發(fā)病的相關(guān)性，從而進(jìn)一步了解DNA甲基化在ALS發(fā)生的中原因及作用機(jī)制。

1 DNA甲基化

作為表觀遺傳學(xué)最為重要的機(jī)制之一，DNA甲基化幾乎特有地發(fā)生在胞嘧啶堿基上。甲基基團(tuán)常常被轉(zhuǎn)移到位于胞嘧啶的5位碳原子上。被甲基化的胞嘧啶常位于基因序列中5′→3′方向緊隨相連的CG堿基中，這一特定二核苷酸被記為CpG，富含CpG的區(qū)域被稱為CpG島。在人類和其他哺乳動(dòng)物中，CpG島常位于轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)附近，即5′端結(jié)構(gòu)基因啟動(dòng)子的核心序列和轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)?；虺聊c這一區(qū)域的甲基化相關(guān)。在啟動(dòng)子區(qū)域，5-甲基胞嘧啶(5mC)修飾使得染色質(zhì)重組，通過結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子或提供轉(zhuǎn)錄抑制因子結(jié)合位點(diǎn)的相互作用，實(shí)現(xiàn)與基因表達(dá)沉默相關(guān)的調(diào)節(jié)〔6〕。而內(nèi)含子區(qū)5mC修飾常常導(dǎo)致基因激活〔7〕。

大部分時(shí)候CpG島并不被甲基化，除了特殊功能外，如X染色體的失活才有CpG島的甲基化。相反，位于重復(fù)序列或絲粒序列中非CpG島序列的CpG二核苷酸往往容易發(fā)生甲基化〔8〕。基因組中的非甲基化區(qū)域往往通過高濃度的CpG聚集和組蛋白的修飾避免甲基化〔9〕。

另外，啟動(dòng)子和內(nèi)含子中的CpG甲基化已被廣泛研究，近來越來越多的學(xué)者對(duì)非CpG序列的甲基化感興趣，它包括CA、CT或CC(非CpG)二核苷酸中的胞嘧啶甲基化。但是CpG甲基化可以發(fā)生在細(xì)胞任何時(shí)期的基因沉默，而非CpG的甲基化主要出現(xiàn)在胚胎干細(xì)胞和神經(jīng)生長發(fā)育中〔10〕。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)催化S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移至胞嘧啶上。DNMT有五種：DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b和DNMT3L〔11〕。根據(jù)不同DNMT在DNA甲基化中的作用方式不同，可分為持續(xù)性甲基化和從頭甲基化兩種模式。DNMT1即參與了持續(xù)性甲基化，在DNA復(fù)制過程中，DNMT1根據(jù)親鏈上特異的甲基化位點(diǎn)，在子鏈相應(yīng)位置上進(jìn)行甲基化修飾。DNMT3a和DNMT3b參與DNA甲基化的從頭合成，對(duì)未甲基化的DNA中CpG位點(diǎn)進(jìn)行甲基化。DNMT3L是一種相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)因子，本身不具有DNA甲基化功能，但可調(diào)節(jié)DNMT3a和DNMT3b的活性。DNMT2可催化38-胞嘧啶的天門冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)RNA的反密碼子環(huán)，使其甲基化。

除了5mC之外，還存在另一種甲基化胞嘧啶，即5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)。5hmC最早于1972年首次在哺乳動(dòng)物DNA中被發(fā)現(xiàn)，是10-11易位蛋白(TET)家族的酶通過氧化5mC產(chǎn)生的。5hmC也可通過活化誘導(dǎo)脫氨酶/載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽家族(AID/APOBEC)介導(dǎo)分解為5mC〔12〕。2009年，有兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別同時(shí)報(bào)道5hmC在小鼠大腦及胚胎干細(xì)胞中有著豐富表達(dá)，羥甲基化的概念才又一次進(jìn)入人們的視野并得到重視。5hmC被認(rèn)為可能也是一個(gè)重要的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記，可能影響轉(zhuǎn)錄調(diào)控，或在參與去甲基化過程中與基因激活相關(guān)〔13〕。因此，DNA甲基化具備對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的有效分子途徑，甲基化的相對(duì)穩(wěn)定、易檢測和可逆性，也使其下一步更可能成為表觀遺傳學(xué)的分子標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。

DNA甲基化與組蛋白乙?；餐饔每烧{(diào)控記憶的形成和突觸的可塑性〔14〕。并且可能對(duì)控制行為的基因和神經(jīng)功能造成影響〔15〕。除此之外，最近幾年已有大量的研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因沉默之間的關(guān)系，并且認(rèn)為基因沉默是神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病)的表觀遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制之一〔16〕。因此，我們也推測DNA甲基化與神經(jīng)變性疾病ALS亦有可能的相關(guān)性。

2 DNA甲基化與ALS發(fā)病的相關(guān)性

ALS是一種侵犯運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的原發(fā)性、致命性神經(jīng)變性疾病，臨床顯著特征是同時(shí)出現(xiàn)腦干和脊髓的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，以及運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征。這些神經(jīng)元的丟失會(huì)導(dǎo)致以下臨床癥狀：肌萎縮、肌無力、肌束震顫、肌肉痙攣和認(rèn)知功能障礙〔17〕。目前認(rèn)為與ALS發(fā)病相關(guān)的機(jī)制包括氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸的毒性作用、軸突運(yùn)輸?shù)氖軗p、神經(jīng)生長因子的缺乏、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、凋亡以及蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換的改變等等，并且，還發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元微環(huán)境的影響也是ALS發(fā)病的原因之一〔18〕。無論遺傳還是環(huán)境因素，都不能單一地解釋ALS的發(fā)病。所以，與其他神經(jīng)變性疾病一樣，DNA甲基化可能通過基因和環(huán)境的多因素潛在地影響著ALS的發(fā)病。

2.1DNA甲基化對(duì)ALS遺傳因素的影響

2.1.1ALS發(fā)病相關(guān)的遺傳機(jī)制 ALS分為家族性ALS(FALS)和散發(fā)性ALS(SALS)兩大類，F(xiàn)ALS多為常染色體顯性遺傳，X染色或隱性遺傳少見。目前已發(fā)現(xiàn)一些與ALS發(fā)病相關(guān)的基因突變，其中，20%FALS發(fā)病與超氧化物歧化酶-1(SOD1)突變相關(guān)。編碼TAR DNA連接蛋白基因(TARDBP)有超過40種不同的錯(cuò)義突變與FALS相關(guān)〔19〕。少于5%的FALS與RNA連接蛋白肉瘤融合基因(FUS)突變相關(guān)。C9orf72基因位點(diǎn)是ALS和額顳葉癡呆(FTD)最常見的基因突變。UBQLN2的突變導(dǎo)致X連鎖的TAR DNA結(jié)合蛋白-43(TDP-43)陽性的FTD或ALS。MATR3也被認(rèn)為與ALS發(fā)病相關(guān)。SETX基因的突變也在ALS與進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變患者中發(fā)現(xiàn)。ALS和FTD還被發(fā)現(xiàn)與CHCHD10基因突變相關(guān)。其它相關(guān)基因還有：GRN、ANG、CHMP2B、PEN1、OPTN、VCP等。與SALS發(fā)病相關(guān)的基因，有編碼組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)的復(fù)合延伸蛋白基因(ELP3)〔20〕、ALS2和ATXN2〔21〕。

2.1.2DNA甲基化在ALS遺傳因素中的研究進(jìn)展 首先，在ALS患者的大腦和脊髓中發(fā)現(xiàn)存在DNMT3a，它可使DNA甲基化具有可逆性，在體外實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)DNMT3a的過度表達(dá)會(huì)促進(jìn)類似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的細(xì)胞死亡〔22〕。ALS患者的血液和神經(jīng)組織中也顯示全基因組甲基化和羥甲基化增多〔23〕，并找到ALS患者大腦和脊髓組織中基因甲基化的位點(diǎn)〔24〕。全基因組甲基化測序顯示與ALS發(fā)病相關(guān)的OPTN基因(編碼視神經(jīng)蛋白的基因，optineurin)呈現(xiàn)出低甲基化。

其次，與ALS相關(guān)的C9orf72基因，發(fā)現(xiàn)其中的堿基重復(fù)擴(kuò)增與CpG島的超甲基化相關(guān)。在ALS患者的組織樣本中發(fā)現(xiàn)，C9orf72基因CpG島超甲基化與重復(fù)擴(kuò)增序列出現(xiàn)呈相關(guān)性〔25〕。FTD患者的血液標(biāo)本檢測，攜帶C9orf72基因擴(kuò)增的患者相比未攜帶者，甲基化水平明顯升高〔26〕。但C9orf72啟動(dòng)子的超甲基化被推測可阻止與堿基重復(fù)擴(kuò)增相關(guān)的異常損害。在人淋巴細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，啟動(dòng)子的超甲基化導(dǎo)致C9orf72基因的轉(zhuǎn)錄沉默，但去甲基化卻逆轉(zhuǎn)了它的保護(hù)性作用〔27〕。DNA甲基化的修飾在其他核苷酸重復(fù)擴(kuò)增序列的神經(jīng)變性疾病中也出現(xiàn)，如脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型、遺傳性共濟(jì)失調(diào)、X染色體易損綜合征、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、帕金森病和阿爾茨海默病〔22，25，28，29〕。這些證據(jù)都支持一個(gè)論點(diǎn)，即DNA甲基化的修飾可能參與了ALS患者神經(jīng)元的變性。見表1。

在大鼠模型中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡的過程中DNMT1、DNMT3a和5mC的變化與人類ALS的相類似，說明DNMT通過DNA甲基化可能介導(dǎo)了神經(jīng)元細(xì)胞的死亡。另外，人類ATXN2(編碼一種多谷氨酰胺(polyQ)蛋白)基因啟動(dòng)子的CpG甲基化與脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)2型(SCA2)中CAG異常擴(kuò)增相關(guān)〔30〕。ATXN2基因中這一異常的擴(kuò) 增被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致ALS發(fā)生〔31〕，因此，我們推斷ATXN2啟動(dòng)子的甲基化可能與ALS的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。

另外，也存在著一些相反結(jié)果的研究。SOD1和VEGF(編碼血管內(nèi)皮生長因子的基因，控制血管生長的信號(hào)分子)的表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在ALS患者中，這些基因的啟動(dòng)子區(qū)域大部分為未甲基化的，表明通過DNA甲基化而實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄沉默并不是這一類ALS的常見發(fā)病機(jī)制〔32〕。見表2。

研究發(fā)現(xiàn)人類谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EAAT2(在鼠類稱為GLT-1)基因啟動(dòng)子的甲基化與該基因沉默狀態(tài)相關(guān)，并且EAAT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能障礙可能導(dǎo)致了ALS的發(fā)病〔33〕。因此，在ALS模型中進(jìn)一步證實(shí)，是否通過DNA甲基化表觀遺傳學(xué)機(jī)制來調(diào)節(jié)EAAT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的機(jī)制是十分有意義的。在大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中，GLT1啟動(dòng)子的CpG島特異性超甲基化被證實(shí)參與了GLT1啟動(dòng)子功能的抑制。但在EAAT2基因異常的ALS患者中，這一抑制作用被證實(shí)并未導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙〔34〕。正是因?yàn)樯鲜鲅芯拷Y(jié)果的互相矛盾，需要收集更權(quán)威和更令人信服的證據(jù)以證實(shí)DNA甲基化通過調(diào)控EAAT2的表達(dá)而參與了ALS的發(fā)病。

表1 可能參與ALS神經(jīng)元變性的甲基化修飾位點(diǎn)

表2 與ALS發(fā)病相關(guān)基因的特異性位點(diǎn)甲基化情況

2.2DNA甲基化對(duì)環(huán)境因素的影響 盡管已發(fā)現(xiàn)ALS的發(fā)病有明顯的遺傳易感性，但仍有許多發(fā)病原因歸于環(huán)境因素〔35〕，SALS被發(fā)現(xiàn)與以下因素相關(guān)，如有毒物質(zhì)的接觸、飲食、炎性細(xì)胞因子、獲得性基因突變等。這些因素很可能都參與到由表觀遺傳學(xué)修飾所介導(dǎo)的分子機(jī)制中。

暴露于重金屬被證實(shí)與SALS相關(guān)，對(duì)重金屬解毒功能的受損會(huì)導(dǎo)致SALS的明顯易感性。金屬硫蛋白是一類對(duì)重金屬起主要解毒作用的蛋白家族。事實(shí)上，在任何一例SALS患者或?qū)φ战M中，未發(fā)現(xiàn)人類金屬硫蛋白基因啟動(dòng)子的甲基化，說明這一基因啟動(dòng)子的甲基化可能并不是SALS的常見病因〔36〕。然而，在一些病例的海馬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ALS2基因啟動(dòng)子的甲基化程度發(fā)生改變，其中更高水平的啟動(dòng)子甲基化被證實(shí)與ALS轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)，而他們在兒童時(shí)期均有過受虐病史〔37〕。說明DNA甲基化參與了ALS基因的調(diào)控過程。

3 結(jié)語與展望

上述大量研究闡述了DNA甲基化與ALS的相關(guān)性。通過對(duì)表觀遺傳學(xué)的研究，也對(duì)它提出了新的定義理解，認(rèn)為它是一種染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在適應(yīng)各種狀態(tài)時(shí)隨之改變的機(jī)制〔38〕。

它參與整合神經(jīng)元的發(fā)生發(fā)展、可塑性以及老化過程，可應(yīng)對(duì)除遺傳因素之外的其它刺激，使細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)〔6〕。但作為一個(gè)新興領(lǐng)域，表觀遺傳學(xué)、DNA甲基化還有許多未完全明確的問題。DNA甲基化作為ALS發(fā)病的原因之一也提示了我們一種新的治療途徑。同時(shí)，因?yàn)樵诖竽X不同區(qū)域里的不同細(xì)胞中DNA甲基化模式不同〔39〕，所以要明確DNA甲基化在ALS發(fā)病中確切機(jī)制，還需要更大樣本量更多時(shí)間觀察點(diǎn)的進(jìn)一步研究。

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39Iwamoto K，Bundo M，Ueda J，etal.Neurons show distinctive DNA methylation profile and higher inter individual variations compared with non-neurons〔J〕.Genome Res，2011；21(5)：688-96.

〔2016-11-13修回〕

(編輯 袁左鳴)

江西省自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目(20161BAB215233)

徐仁伵(1969-)，男，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)變性疾病研究。

吳成斯(1984-)，女，講師，主要從事神經(jīng)變性疾病研究。

R746.4

A

1005-9202(2017)16-4147-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.107