鄧珊　潘麗雅　陽(yáng)洪

[摘要] 目的 觀察急性腦梗死患者靜脈溶栓前進(jìn)行阿托伐他汀預(yù)處理的臨床療效及不良反應(yīng)，以評(píng)價(jià)他汀藥物預(yù)處理能否讓靜脈溶栓患者得到更好的臨床獲益。 方法 選擇2013年1月～2016年2月在廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，研究組（50例）：阿托伐他汀預(yù)處理聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓組，對(duì)照組（50例）：rt-PA靜脈溶栓組。研究組患者在靜脈溶栓前先給予阿托伐他?。?0 mg，qd）口服或鼻飼進(jìn)行預(yù)處理；對(duì)照組患者在靜脈溶栓后1周才開始給予阿托伐他?。?0 mg，qd）口服或鼻飼。兩組患者均按《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》推薦意見(jiàn)進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓。觀察兩組患者7 d神經(jīng)功能改善和惡化、90 d良好功能轉(zhuǎn)歸、癥狀性顱內(nèi)出血以及死亡分別所占的比例，以評(píng)估他汀預(yù)處理在腦梗死靜脈溶栓中的有效性及安全性。 結(jié)果 研究組7 d神經(jīng)功能改善率為56%，對(duì)照組率為36%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。研究組90 d良好功能轉(zhuǎn)歸率為38%，對(duì)照組率為24%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。研究組7 d神經(jīng)功能惡化率為16%，對(duì)照組率為34%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。研究組癥狀性顱內(nèi)出血率為6%，對(duì)照組率為4%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。研究組3個(gè)月死亡率為4%，對(duì)照組率為2%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 急性腦梗死患者靜脈溶栓前進(jìn)行阿托伐他汀預(yù)處理可提高短期療效。中等劑量他汀預(yù)處理不增加靜脈溶栓患者癥狀性顱內(nèi)出血及死亡的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 急性腦梗死；他汀預(yù)處理；靜脈溶栓；療效分析

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）07（a）-0055-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and adverse reactions of Atorvastatin pretreatment before intravenous thrombolysis in patients with acute cerebral infarction. Methods From January 2013 to February 2016， in the Department of Neurology， Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， 100 patients with primary acute cerebral infarction were collected， they were divided into two groups by random number table， study group （n = 50） and control group （n = 50）. Patients in study group were given Atorvastatin （40 mg， qd） oral or nasal feeding before intravenous thrombolysis. Patients in control group were given Atorvastatin （40 mg， qd） after 7 d intravenous thrombolysis treatment. All patients were given rt-PA intravenous thrombolysis according to Recommendations of China Acute Ischemic Stroke Diagnosis and Treatment Guide 2014. The rate of 7 d neurological function improvement， 7 d neurological deterioration， 90 d good functional recovery， symptomatic intracranial hemorrhageand mortality in the two groups were observed. Results The rate of 7 d neurologic improvement in study group was 56%， that in the control group was 36%， two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The rate of 90 d good functional recovery in study group was 38%， that in control group was 24%， two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The rate of 7 d neurologic deterioration was 16%， that in control group was 34%， two groups were compared， the differences were statistically significant （P < 0.05）. In study group， the rate of symptomatic intracerebral hemorrhage and 3-month mortality were 6% and 4%， those in the control group were 4% and 2%， two groups were compared， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Atorvastatin pretreatment before intravenous thrombolysis in patients with acute cerebral infarction could improve the short-term efficacy. Moderate dose of statin pretreatmentdoes not increase the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage and mortality in patients undergoing intravenous thrombolysis.

[Key words] Acute cerebral infarction； Statin pretreatment； Intravenous thrombolysis； Curative effect analysis

急性缺血性腦卒中目前在我國(guó)仍是致殘和致死的主要病因之一。目前，靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓被證實(shí)是急性缺血性腦卒中早期開通阻塞血管、挽救缺血半暗帶的有效治療方法[1-3]。然而，經(jīng)過(guò)靜脈溶栓后3～6個(gè)月，仍有2/3的患者遺留有不同程度的功能殘疾[4]。因此，臨床上仍迫切需要尋找更有效的治療方法幫助患者得到更好的臨床獲益。目前研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有一定神經(jīng)保護(hù)作用，但急性腦梗死患者靜脈溶栓聯(lián)合他汀類藥物治療的臨床獲益還存在爭(zhēng)議。本研究觀察急性腦梗死患者靜脈溶栓前進(jìn)行阿托伐他汀預(yù)處理的臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2016年2月首次發(fā)病并入住廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的診斷明確且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者100例。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并同意開展，且所有患者入組前均簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為：①研究組：阿托伐他汀預(yù)處理聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓組；②對(duì)照組：rt-PA靜脈溶栓組。兩組患者的年齡、性別、腦血管病危險(xiǎn)因素、初始美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且為首次發(fā)病的腦梗死；②年齡18～80歲；③發(fā)病時(shí)間≤4.5 h；④經(jīng)頭顱CT檢查排除顱內(nèi)出血；⑤神經(jīng)功能缺損癥狀與體征持續(xù)時(shí)間超過(guò)1 h；⑥患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①近3個(gè)月有重大頭顱外傷史或腦卒中史；②可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；③近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺；④既往有顱內(nèi)出血；⑤顱內(nèi)腫瘤，動(dòng)靜脈畸形，動(dòng)脈瘤；⑥近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；⑦血壓升高：收縮壓≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或舒張壓≥100 mmHg；⑧活動(dòng)性內(nèi)出血；⑨急性出血傾向，包括血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L或其他情況；⑩48 h內(nèi)接受過(guò)肝素治療（APTT超出正常范圍上限）；？輥？輯？訛已口服抗凝劑者INR>1.7 s或PT>15 s；？輥？輰？訛?zāi)壳罢谑褂媚敢种苿┗颌鷄因子抑制劑，各種敏感的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（如APTT、INR、血小板計(jì)數(shù)、ECT、TT或Ⅹa因子活性測(cè)定等）；？輥？輱？訛血糖<2.7 mmol/L；？輥？輲？訛頭顱CT提示多腦葉梗死（低密度影>1/3大腦半球）；？輥？輳？訛肝功能障礙（轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值上限2倍）。

1.2 治療方法

研究組患者在靜脈溶栓前先給予阿托伐他汀（40 mg，qd，北京嘉林公司，生產(chǎn)批號(hào)：121024、130311、141022、150407）口服或鼻飼進(jìn)行預(yù)處理；對(duì)照組患者在靜脈溶栓后1周才開始給予阿托伐他?。?0 mg，qd）口服或鼻飼。兩組患者維持上述阿托伐他汀用量至發(fā)病后21 d，之后兩組均減量至20 mg，qd維持至發(fā)病后3個(gè)月。兩組患者均按《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》推薦意見(jiàn)進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓[5]：rt-PA（德國(guó)勃林格殷格翰公司，生產(chǎn)批號(hào)：203875、302612、408754、503298）0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg）靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者，定期進(jìn)行血壓和神經(jīng)功能檢查。溶栓24 h后予復(fù)查頭顱CT，排除顱內(nèi)出血后，開始給予抗凝藥或抗血小板藥物。根據(jù)患者的既往腦血管病的危險(xiǎn)因素和臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)，酌情給予控制血壓、控制血糖治療，維持水和電解質(zhì)、酸堿平衡，防治感染等。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)病后7 d的神經(jīng)功能改善（較基線NIHSS評(píng)分增加≤4分或NIHSS=0）[6]；發(fā)病90 d后的良好功能轉(zhuǎn)歸（90 d改良Rankin評(píng)分≤2分）[7]。安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病后7 d的神經(jīng)功能惡化（較基線NIHSS評(píng)分增加≥4分或死亡）[8]，癥狀性顱內(nèi)出血（較基線NIHSS評(píng)分增加≥4分或死亡）[7]，3個(gè)月死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

研究組7 d神經(jīng)功能改善率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。研究組90 d良好功能轉(zhuǎn)歸率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者不良事件比較

研究組7 d神經(jīng)功能惡化率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。研究組癥狀性顱內(nèi)出血有3例，按照TOAST病因分型的方式[9]，其中2例病因分型為心源性栓塞，1例為大動(dòng)脈粥樣硬化；對(duì)照組癥狀性顱內(nèi)出血有2例，其中1例病因分型為心源性栓塞，1例為大動(dòng)脈粥樣硬化，兩組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。研究組3個(gè)月死亡者有2例，均為心源性栓塞；對(duì)照組3個(gè)月死亡者有1例，病因?yàn)榇髣?dòng)脈粥樣硬化，兩組3個(gè)月死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

目前溶栓治療是急性腦梗死最重要的恢復(fù)血流、挽救缺血半暗帶的措施?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》推薦意見(jiàn)[5]：對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病3 h內(nèi)（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）和3～4.5 h（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）的患者，應(yīng)按照適應(yīng)證和禁忌證嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。臨床上觀察到部分患者溶栓后血管再通成功，但其功能預(yù)后卻不盡如人意。因此，改善再通治療后患者的功能預(yù)后至關(guān)重要。

臨床上發(fā)現(xiàn)，血管再閉塞、出血轉(zhuǎn)化是急性腦梗死患者溶栓治療的常見(jiàn)并發(fā)癥，這些并發(fā)癥與患者臨床癥狀惡化相關(guān)，預(yù)示可能長(zhǎng)期預(yù)后不良。造成這些并發(fā)癥的原因可能與血栓分解或血管內(nèi)皮損傷后脂質(zhì)核心暴露血小板被激活聚集、血管壁損傷、再灌注損傷等因素有關(guān)。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）除了降低低密度脂蛋白膽固醇以外，有證據(jù)表明其在急性腦梗死患者中具有神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，他汀藥物具有上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成、抗炎、抗氧化、抗血栓及改善纖溶平衡的特性[10]。他汀類藥物的多效性作用可能有利于改善血管再通治療患者的功能預(yù)后和預(yù)防顱內(nèi)出血發(fā)生[11-12]。在實(shí)驗(yàn)性卒中模型中，早期給予他汀藥物治療可以增強(qiáng)溶栓效果，增加腦血流量，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9的水平[13-16]，從而改善溶栓的預(yù)后及降低顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。Cappellari等[17]對(duì)2072例進(jìn)行靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者資料進(jìn)行校正多因素分析，結(jié)果顯示急性期使用他汀類藥物與短期神經(jīng)功能改善、主要神經(jīng)功能改善、3個(gè)月后的良好功能轉(zhuǎn)歸、神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)降低及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。Scheitz等[18]研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓前應(yīng)用他汀類藥物患者3個(gè)月良好功能轉(zhuǎn)歸較對(duì)照組更好。在本研究中發(fā)現(xiàn)，他汀預(yù)處理組7天神經(jīng)功能改善率優(yōu)于對(duì)照組，且7天神經(jīng)功能惡化率較對(duì)照組有所降低。這提示急性腦梗死患者靜脈溶栓前進(jìn)行他汀預(yù)處理可提高短期療效。這與Cappellari等[17]研究結(jié)果一致。然而，本研究中他汀預(yù)處理組90 d良好功能轉(zhuǎn)歸率與對(duì)照組無(wú)明顯差異。這與Cappellari等[17]、Scheitz等[18]研究結(jié)果不相符，考慮與本研究未設(shè)立他汀空白對(duì)照以及樣本量偏小可能存在偏倚有關(guān)。

在用藥安全性評(píng)價(jià)方面，本研究發(fā)現(xiàn)他汀預(yù)處理組3個(gè)月死亡發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。通過(guò)分析兩組中死亡患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，發(fā)生死亡的腦梗死患者病因分型是頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈起始部或基底動(dòng)脈血栓形成或栓塞事件。這些顱內(nèi)大血管閉塞的患者，血栓負(fù)荷較大，臨床癥狀較重，尤其是側(cè)支循環(huán)代償不良者預(yù)后較差，死亡率極高。研究[19-20]表明顱內(nèi)大血管閉塞后使用靜脈溶栓治療效果不佳。臨床上需采用動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓和藥物結(jié)合機(jī)械取栓的綜合血管再通治療策略才有望改善顱內(nèi)大血管閉塞患者的預(yù)后。這提示本研究中發(fā)生死亡患者均因其本身疾病兇險(xiǎn)所致，與是否進(jìn)行他汀預(yù)處理并無(wú)直接關(guān)系。另外，對(duì)于靜脈溶栓聯(lián)合他汀類藥物治療是否會(huì)增加腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，目前的研究結(jié)果各一，尚未完全明確。Scheitz等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在317例靜脈溶栓前應(yīng)用了他汀治療的患者中，120例為低劑量（20 mg/d），134例為中等劑量（40 mg/d），63 例為高劑量（80 mg/d）。其中有53例患者發(fā)生了自發(fā)性腦出血。在應(yīng)用低劑量、中劑量到高劑量他汀類藥物的的患者中，分別對(duì)應(yīng)有2%、6%及13%患者發(fā)生了自發(fā)性腦出血，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，缺血性腦卒中溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)可能存在一定的他汀劑量依賴性。本研究中選擇中等劑量他汀預(yù)藥物進(jìn)行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異（P > 0.05）。提示急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓前進(jìn)行中等劑量他汀類藥物預(yù)處理是安全可行的。但究竟何種劑量的他汀是最優(yōu)效的預(yù)處理方案仍有待于更多大型隨機(jī)對(duì)照研究的論證。

綜上所述，急性腦梗死患者靜脈溶栓前進(jìn)行阿托伐他汀預(yù)處理可提高短期療效。中等劑量他汀預(yù)處理不增加靜脈溶栓患者癥狀性顱內(nèi)出血及死亡的發(fā)生率。因此，急性腦梗死患者靜脈溶栓前進(jìn)行阿托伐他汀預(yù)處理是安全可行的。

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（收稿日期：2017-03-17 本文編輯：蘇 暢）