魏威?李龍?武曉萌?袁秀梅

[摘要] 目的 探討替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床療效。 方法 選擇2014年1月～2016年12月在我院住院發(fā)生耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者60例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中30例患者采用美羅培南治療為對照組，30例患者采用替加環(huán)素治療為研究組。比較兩組臨床療效，細(xì)菌清除率，出院1個(gè)月病死率。 結(jié)果 研究組總有效率為70%，顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組用藥療程較對照組時(shí)間長，細(xì)菌清除率為70%，顯著高于對照組，出院1個(gè)月病死率為46.7%，顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎能夠提高細(xì)菌清除率以及臨床療效，改善患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 替加環(huán)素；耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎

[中圖分類號(hào)] R563.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2017）10-22-04

Clinical efficacy of tigecycline for ventilator associated pneumonia with pan-drug resistant acinetobacter Bauman

WEI Wei1 LI Long1 WU Xiaomeng1 YUAN Xiumei2

1.Pharmacy Department， the Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical University， Heilongjiang， Mudanjiang 157000， China； 2. The First Ward of Internal Medicine-Neurology， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Heilongjiang， Mudanjiang 157000， China

[Abstract] Objective To discuss the clinical efficacy of Tigecycline for Ventilator associated pneumonia with pan-drug resistant Acinetobacter Bauman. Methods Clinical data of 60 cases with Ventilator associated pneumonia with pan-drug resistant Acinetobacter Bauman from Jan 2014 to Dec 2016 were retrospectively analyzed. 30 cases treated with Meropenem were control group， and 30 cases treated with Tigecycline were study group. Clincal efficacy and bacterial clearance， mortality rate after one month of discharge of two groups were compared. Results Total effective rate of study group was 70%， which was higher than that of control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Medication course of study group was longer than that of control group（P<0.05）. Bacterial clearance rate of study group was 70%， which was higher than that of control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Mortality rate after one month of discharge of study group was 46.7%， which was lower than that of control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Tigecycline for Ventilator associated pneumonia with pan-drug resistant Acinetobacter Bauman improve bacterial clearance and clinical efficacy， improve the prognosis of patients.

[Key words] Tigecycline； Pan-drug resistant acinetobacter Bauman； Ventilator associated pneumonia

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）是指機(jī)械通氣（MV）48h后至拔管后48h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，是醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）的重要類型[1-2]。泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的常見病原菌，多重耐藥，治療困難[3-4]。替加環(huán)素是抗菌藥物，是米諾環(huán)素衍生物，是第一個(gè)苷氨酰環(huán)素類抗生素，維持了四環(huán)素類藥物的抗菌作用，又能對抗四環(huán)素

類藥物的耐藥機(jī)制。我們將替加環(huán)素用于耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2016年12月在我院住院的發(fā)生耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者60例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎感染患者，細(xì)菌培養(yǎng)耐藥鮑曼不動(dòng)

桿菌感染，患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能明確肺炎與呼吸機(jī)的使用先關(guān)，細(xì)菌培養(yǎng)為其他菌種或病原體，臨床資料不完整，放棄治療者，合并免疫系統(tǒng)疾病者。其中30例患者采用碳青霉烯類藥物美羅培南治療為對照組，30例患者采用替加環(huán)素治療為研究組。兩組患者一般資料匹配，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。所有納入研究的患者或家屬對治療知情同意，本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)同意。

1.2 泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]

機(jī)械通氣超過48h，或者拔管后48h以內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，或者發(fā)熱加重，體溫38℃及以上，白細(xì)胞超過10×109/L；有肺部感染的癥狀及體征；X線檢查有心得或者進(jìn)展性的浸潤灶；痰培養(yǎng)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌生長或者占優(yōu)勢，對多種藥物耐藥，對多粘菌素與替加環(huán)素不耐藥。

1.3 治療方法

研究組采用替加環(huán)素靜脈點(diǎn)滴治療，每天2次，第一次使用劑量100mg，隨后劑量50mg/次。對照組采用碳青霉烯類藥物美羅培南治療，每8小時(shí)給藥一次，每次500mg，靜脈滴注。

1.4 評(píng)價(jià)方法

記錄兩組患者用藥療程，臨床療效以及預(yù)后。臨床療效采用抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則中的標(biāo)準(zhǔn)[7]，根據(jù)患者的臨床療效、體征以及輔助檢查結(jié)果進(jìn)行判斷，臨床療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步以及無效。記錄患者出院后1個(gè)月病死率。比較兩組細(xì)菌清除率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（）的形式表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組總有效率為70%，顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.611，P<0.05）。見表2。

2.2 兩組細(xì)菌清除率，病死率以及用藥療程比較

研究組用藥療程較對照組時(shí)間長，細(xì)菌清除率為70%，顯著高于對照組，出院1個(gè)月病死率46.7%，顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎屬于醫(yī)院獲得性肺炎，是指機(jī)械通氣48h后至拔管后48h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，是機(jī)械通氣過程中常見而又嚴(yán)重的并發(fā)癥，患者一旦發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，則容易導(dǎo)致脫機(jī)困難，從而延長住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，嚴(yán)重者甚至威脅患者生命，導(dǎo)致患者死亡。因呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的致病菌、臨床診斷、治療均不同于一般肺炎，加上死亡率較高，近年來受到廣泛的重視。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎有地方性及流行病的一些特點(diǎn)，病原譜因地區(qū)不同而存在差異，基礎(chǔ)疾病、先前抗生素應(yīng)用、傳播途徑、病原菌來源等均與發(fā)病具有密切的關(guān)系。病原體中有90%為細(xì)菌感染，其中革蘭陰性桿菌感染率更高。一般患者年齡大，基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重，抵抗力低，住院時(shí)間長，部分患者可能與使用免疫抑制劑、激素等有關(guān)，導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降。氣管插管等侵入性操作使局部防御機(jī)制受到損傷，上呼吸道病原菌容易向下呼吸道蔓延，廣譜抗生素的泛使用也是耐藥的條件致病菌感染率增加，菌群失調(diào)，真菌感染率增加。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎是最常見的也是最重要的醫(yī)院獲得性肺炎類型，診斷困難程度超過其他任何一種醫(yī)院感染[8]。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療包括原發(fā)病的治療，減少危險(xiǎn)因素的預(yù)防以及治療，營養(yǎng)支持，免疫支持，而應(yīng)用合理的抗生素最為重要。早期正確使用抗生素能夠降低患者的病死率。因?yàn)楹粑鼨C(jī)相關(guān)性肺炎診斷困難，因此在臨床上對于高度懷疑為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性用藥，同時(shí)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)以及藥敏，及時(shí)選擇合理的抗生素治療。隨著病原菌的變遷，多重耐藥菌株的出現(xiàn)，對呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎治療的抗生素選擇也在發(fā)生變化。

鮑曼不動(dòng)桿菌已經(jīng)成為重要的臨床致病菌。鮑曼不動(dòng)桿菌具有快速獲得與傳播耐藥性的能力，多重耐藥，廣泛耐藥，全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌已經(jīng)呈世界性流行，成為全球抗感染領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，更是我國目前最重要的“超級(jí)細(xì)菌”。鮑曼不動(dòng)桿菌廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境中以及在住院患者多部位定植，是醫(yī)院感染的重要致病菌[9-10]。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌是對抗假單胞菌投保菌素、抗假單胞菌碳青酶烯類抗生素、含有13內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素中的至少三類耐藥。廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌是指僅對1～2種潛在有抗不動(dòng)桿菌活性的藥物敏感的菌株，常見的藥物為替加環(huán)素以及多黏菌素。鮑曼不動(dòng)桿菌已經(jīng)成為我國院內(nèi)感染的主要致病菌之一，長期住院、入住ICU、接受機(jī)械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露以及嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等是常見的危險(xiǎn)因素。鮑曼不動(dòng)桿菌感染多見于危重患者，常伴有其他細(xì)菌感染或者真菌感染，患者病死率較高。在本次研究中納入的研究對象一般資料可見平均年齡超過了50歲，GCS評(píng)分平均在9分，APACHE Ⅱ平均在22分，11例為混合細(xì)菌，25例患者合并有真菌感染，說明患者病情危重。鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染的最常見部位為肺部，尤其是呼吸相關(guān)肺炎患者。鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療應(yīng)綜合考慮感染病原菌的敏感性，感染部位以及嚴(yán)重程度，患者病理生理狀況，抗菌藥物的作用特點(diǎn)?？咕幬锏倪x擇盡量根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇，常常需要大劑量使用，可聯(lián)合用藥。

替加環(huán)素是第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗生素，是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，改類藥物在D環(huán)的第9位置上連接了一個(gè)甘氨酰氨基，這種修飾可維持四環(huán)素類的抗菌作用，又能對抗四環(huán)素類藥物的耐藥機(jī)制，其特殊的結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了體外抗菌活性和抗菌譜[11-12]。四環(huán)素類的耐藥機(jī)制主要為細(xì)胞膜外排系統(tǒng)，破壞或合成新的蛋白[13]。替加環(huán)素不受常見耐藥機(jī)制的影響，有效對抗多種耐藥機(jī)制，對常見致病菌，包括耐藥菌，均具有較強(qiáng)的抗菌活性，與其他四環(huán)素類或其他抗菌藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥[14]。替加環(huán)素獨(dú)特的作用機(jī)制，有效抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，其通過與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[15]。替加環(huán)素有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機(jī)制，即核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制。替加環(huán)素與核糖體結(jié)合位置不同，結(jié)合方式獨(dú)特，具有很高的結(jié)合力。外排泵無法識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出，排除蛋白無法識(shí)別或是排除蛋白誘導(dǎo)不足。替加環(huán)素廣泛分布在身體的各組織。替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積大約為500～700L，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個(gè)組織。替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝，在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素是尿液和、分辨中均可見14C標(biāo)記物，但也可見葡萄糖醛酸苷，N-乙酰代謝產(chǎn)物與替加環(huán)素異構(gòu)體，每種成分不超過給藥劑量的10%。其代謝產(chǎn)物有33%經(jīng)過尿液排泄，大約59%通過膽汁/糞便排泄，8%通過其他途徑排除?？偭康?2%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄，代謝產(chǎn)物沒有任何活性。替加環(huán)素具有較好的肝腎安全性，對于腎功能不全、輕中毒肝功能損害的患者，不用調(diào)節(jié)劑量。在本次研究中，研究組采用替加環(huán)素治療，對照組采用美羅培南治療，結(jié)果顯示研究組總有效率顯著高于對照組，細(xì)菌清除率顯著高于對照組，術(shù)后1個(gè)月隨訪死亡率顯著低于對照組。

綜上所述，替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎能夠提高細(xì)菌清除率以及臨床療效，改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2017-04-11）