劉媛媛, 鮑揚(yáng)漪

(1.安徽省合肥市第一人民醫(yī)院血液科， 安徽 合肥 230031 2.暨南大學(xué)附屬江門(mén)中醫(yī)院， 廣東 江門(mén) 529000 3.廣東省深圳市漢科生物工程有限公司， 廣東 深圳 518000 4.廣東省廣州市珠江醫(yī)院血液科， 廣東 廣州 510280)

NK細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤ASCT圍移植期的應(yīng)用

劉媛媛1, 鮑揚(yáng)漪2

(1.安徽省合肥市第一人民醫(yī)院血液科， 安徽 合肥 230031 2.暨南大學(xué)附屬江門(mén)中醫(yī)院， 廣東 江門(mén) 529000 3.廣東省深圳市漢科生物工程有限公司， 廣東 深圳 518000 4.廣東省廣州市珠江醫(yī)院血液科， 廣東 廣州 510280)

目的：本研究通過(guò)自體NK細(xì)胞在MMASCT圍移植期的應(yīng)用，觀察該技術(shù)的安全性及有效性。方法：8例MM患者，其中男性7例，女性1例，年齡42～62歲，中位年齡51歲，移植前CR2例，PR6例。NK細(xì)胞培養(yǎng)方法：膜嵌合活性因子培養(yǎng)體系。預(yù)處理方案以標(biāo)準(zhǔn)的馬法蘭或白消安或氟達(dá)拉濱為主的方案。2例NK細(xì)胞于干細(xì)胞輸注后6～7d回輸，6例NK細(xì)胞作為移植預(yù)處理方案的一部分，在化療后48h、干細(xì)胞回輸前24～48h應(yīng)用。干細(xì)胞輸注量：CD34+細(xì)胞數(shù)2.2～4.0×106/kg，單個(gè)核細(xì)胞數(shù)4.3～5.8×108/kg。NK細(xì)胞輸注量：16～160×106/kg。觀察其不良反應(yīng)，血細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間及療效。結(jié)果：8例患者中6例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38～39℃，臨床考慮肺部感染，1例出現(xiàn)口腔黏膜炎(Ⅱ級(jí))，經(jīng)抗感染對(duì)癥處理后緩解，無(wú)皮疹、腹瀉等其他不良反應(yīng)。造血細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間分別為：粒細(xì)胞(大于0.5×109/L連續(xù)3d)7～14d，中位時(shí)間9d，血小板(大于30×109/L連續(xù)3d)9～34d，中位時(shí)間11d。8例患者均順利完成ASCT。移植后3個(gè)月評(píng)價(jià)療效，3例CR，5例PR。8例患者均給予沙利度胺維持治療。隨訪時(shí)間3～29個(gè)月，中位隨訪時(shí)間11月，隨訪期間無(wú)死亡病例。結(jié)論：自體NK細(xì)胞在MMASCT圍移植期應(yīng)用，無(wú)炎癥因子風(fēng)暴效應(yīng)出現(xiàn)，回輸安全，治療有效。擬擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步臨床研究，以觀察其長(zhǎng)期的不良反應(yīng)及療效。

NK細(xì)胞； 多發(fā)性骨髓瘤； 自體造血干細(xì)胞移植； 圍移植期； 安全性

在我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma/MM)發(fā)病率約1/10萬(wàn)，呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[1～3]。近年來(lái)，多自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)使多發(fā)性骨髓瘤(MM)治療取得了顯著進(jìn)展。但由于移植物存在瘤細(xì)胞污染，且無(wú)移植物抗骨髓瘤效應(yīng)，移植后復(fù)發(fā)仍是目前的主要問(wèn)題。通過(guò)增加預(yù)處理方案中細(xì)胞毒藥物的劑量，雖然可減少殘余骨髓瘤細(xì)胞，但由于相關(guān)毒副作用及并發(fā)癥的發(fā)生，反而提增加了干細(xì)胞移植相關(guān)死亡率。因此迫切需要尋找新的，副作用小，又可以提高療效的預(yù)處理技術(shù)。正常人體免疫系統(tǒng)中，作為主要效應(yīng)細(xì)胞的自然殺傷(naturalkiller/NK)細(xì)胞可以清除腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還具有抗病毒等多種生物學(xué)作用。本研究將NK細(xì)胞加入MMASCT中，期望在不增加副作用的前提下，清除化療藥物未殺滅的骨髓瘤細(xì)胞，減少移植期間感染，從而提高ASCT治療MM的療效、減少?gòu)?fù)發(fā)率。2012年1月至2015年12月，我們對(duì)8例MM患者ASCT圍移植期聯(lián)合自體NK細(xì)胞的應(yīng)用，觀察該技術(shù)的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料:8例多發(fā)性骨髓瘤患者(multiple myeloma)MM患者入組，其中男性7例，女性1例，年齡42～62歲，中位年齡51歲，移植前CR2例，PR6例。免疫類型:IgG型3例，IgA型2例，IgD型1例，κ-輕鏈型2例。國(guó)際分期系統(tǒng)分期:Ⅰ期1例，Ⅱ期4例，Ⅲ期3例。均符合2001年WHO的多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 移植預(yù)處理及移植后治療預(yù)處理方案：8例均行誘導(dǎo)治療，2例患者完全緩解(Complete response，CR)；其余6例患者部分緩解(Partial response PR)。預(yù)處理方案：馬法蘭100～200mg/m2，白消安2.4g/kg連續(xù)2d，或氟達(dá)拉濱50mg連續(xù)3d，2例NK細(xì)胞于干細(xì)胞輸注后6～7d回輸，6例NK細(xì)胞作為移植預(yù)處理方案的一部分，在化療后48h、干細(xì)胞回輸前24～48h應(yīng)用。干細(xì)胞輸注量：CD34+細(xì)胞數(shù)2.2～4.0×106/kg，單個(gè)核細(xì)胞數(shù)4.3～5.8×108/kg。NK細(xì)胞輸注量：16～160×106/kg。自體干細(xì)胞在采集前需給予受試者環(huán)磷酰胺(CY)4g/m2進(jìn)行化療，待白細(xì)胞降至最低，采用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液300μg q12h進(jìn)行動(dòng)員，骨髓恢復(fù)造血后(白細(xì)胞在4×109L-1以上，且外周血單個(gè)核細(xì)胞PBMNC達(dá)到30%以上)，通過(guò)血細(xì)胞分離機(jī)采集外周造血干細(xì)胞(APBSC)，APBSC懸液中加入等量由血漿和二甲基亞砜組成的保護(hù)液，使二甲基亞砜終濃度為10%，采用程序降溫，于-196℃下置液氮保存；采集PBMNC細(xì)胞在(4.3～5.8)×108/kg范圍內(nèi)，其中CD34陽(yáng)性細(xì)胞約為(2.2～4.0)×106/kg。

1.3 自體NK制備與檢測(cè)：對(duì)所采集的PBMNC進(jìn)行以下項(xiàng)目的檢定：①有核細(xì)胞計(jì)數(shù):每療程成人體內(nèi)采集的有核細(xì)胞個(gè)數(shù)約為4～10×109；②活性細(xì)胞比例應(yīng)達(dá)到90%以上。應(yīng)用BD流式細(xì)胞儀對(duì)NK細(xì)胞免疫表型進(jìn)行檢測(cè)：CD3-、CD16+、CD56+等分子，CD56+CD3-≥80%；③內(nèi)毒素≤5.0EU/m；④活性≥80%(K562靶細(xì)胞，E:T=20:1)。

1.4 NK細(xì)胞培養(yǎng)：收集患者外周血，分離單核細(xì)胞；以CD3+磁珠去除外周單核細(xì)胞中的CD3+T細(xì)胞；剩余細(xì)胞以表達(dá)IL-15的K562滋養(yǎng)細(xì)胞聯(lián)合IL-2進(jìn)行體外擴(kuò)增培養(yǎng)；培養(yǎng)過(guò)程第7d、14d、21d分別進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)、活性分析及NK細(xì)胞表型鑒定，同時(shí)收集上清及細(xì)胞做細(xì)胞因子及NK細(xì)胞殺傷能力檢測(cè)。

1.5 治療方法：患者接受以馬法蘭或白消安或福達(dá)拉濱為主預(yù)處理聯(lián)合NK細(xì)胞輸注進(jìn)行自體造血干細(xì)胞的移植，結(jié)果以達(dá)到PR及以上者有效。治療前、后分別對(duì)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、血常規(guī)與肝功腎功、免疫固定電泳及外周血清β2微球蛋白(β2-MG)進(jìn)行定期檢查。療效標(biāo)準(zhǔn)參照IWMG 2014年MM新版療效標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)按NCI-CTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

1.6 評(píng)估小組分別在治療前、治療后3個(gè)月兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，參照在腫瘤界受到學(xué)者普遍認(rèn)可的體力狀況標(biāo)準(zhǔn)(performance status，PS)對(duì)受試者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，分值與結(jié)果呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)統(tǒng)計(jì)患者的血液學(xué)恢復(fù)正常的時(shí)間，并對(duì)不良反應(yīng)事件實(shí)時(shí)記錄與分析。

1.7 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分別在治療前、治療后3個(gè)月兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，對(duì)患者以下實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)：①骨髓瘤細(xì)胞百分比；②β2-MG含量；③外周血血清中M蛋白。

1.8 臨床療效參照2014年歐洲血液和骨髓移植協(xié)作組的制定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有患者接受治療后12個(gè)月的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分級(jí)如下：①CR；②接近完全緩解(nearCR,nCR)；③PR；④輕微反應(yīng)(MR)；⑤疾病進(jìn)展(PD)；死亡。同時(shí)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，并對(duì)所有受試者中位總生存期、中位無(wú)進(jìn)展生存期進(jìn)行實(shí)時(shí)記錄與整理。

表1 治療前后患者PS評(píng)分和免疫學(xué)指標(biāo)±s)

注：☆與治療前比較P≤0.05

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS19.0軟件對(duì)所有研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中計(jì)量資料用均數(shù)標(biāo)±準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位數(shù)間距)描述，后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，符號(hào)秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NK細(xì)胞誘導(dǎo)前后對(duì)比：誘導(dǎo)后NK細(xì)胞表面CD3-CD16+、CD3-CD56+細(xì)胞的陽(yáng)性率明顯增高，滿足過(guò)繼回輸治療的需要。

2.2 療效觀察:治療后，患者的PS評(píng)分、骨髓瘤細(xì)胞比和外周血M蛋白和治療前相比，均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，β2-MG雖有較下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)結(jié)果見(jiàn)表1。造血細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間分別為：粒細(xì)胞(大于0.5×109L-1連續(xù)3d)7～14d，中位時(shí)間9d，血小板(大于30×109L-1連續(xù)3d)9～34d，中位時(shí)間11d。8例患者均順利完成ASCT。移植后3個(gè)月評(píng)價(jià)療效，3例CR，5例PR。8例患者均給予沙利度胺維持治療。隨訪時(shí)間3～29個(gè)月，中位隨訪時(shí)間11月，隨訪期內(nèi)無(wú)死亡病例。

表2 外周血單個(gè)核細(xì)胞、CD34+細(xì)胞回輸數(shù)量及ANC、PLT恢復(fù)時(shí)間

2.3 不良反應(yīng):8例患者中6例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38～39℃，臨床考慮肺部感染，1例出現(xiàn)口腔黏膜炎(Ⅱ級(jí))，經(jīng)抗感染對(duì)癥處理后緩解，無(wú)皮疹、腹瀉等其他不良反應(yīng)。無(wú)出血性膀胱炎等，經(jīng)過(guò)積極對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

在臨床上，多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性的漿細(xì)胞或血管增生性的惡性血液系統(tǒng)疾病疾病[4]，多數(shù)在50～60歲左右發(fā)病，大約5%左右的患者會(huì)發(fā)展成漿細(xì)胞白血病[5]，目前，臨床以自體造血干細(xì)胞移植(AHSCT)作為治療MM的首選方案[6]。由于MM的特殊優(yōu)勢(shì)，如其腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間耗時(shí)較長(zhǎng)，且造血干細(xì)胞也易采集和動(dòng)員等，使得AHSCT治療更為成熟[7,8]。據(jù)報(bào)道，歐洲接受AHSCT治療的MM患者已達(dá)1.5萬(wàn)例以上[9]。國(guó)外學(xué)者也證實(shí)，相比于常規(guī)治療，MM患者尤其是年齡在65歲以下的中老年患者通過(guò)AHSCT治療后生存率更高[10,11]，同時(shí)也有報(bào)道AHSCT治療后患者移植后中位生存期為4.3年，復(fù)發(fā)后中位生存期為1.2年，明顯優(yōu)于單純化療[12]。雖然AHSCT在療效與生存率上普遍得到臨床認(rèn)可，但是通過(guò)治療后患者的生存曲線始終達(dá)不到平臺(tái)期，這成為困擾國(guó)內(nèi)外學(xué)者的最大問(wèn)題[13]。

近年來(lái)，雖然大劑量化療誘導(dǎo)緩解后再進(jìn)行APBSCT的治療策略使MM的臨床療效得到了明顯提高，但是移植后MM殘留病灶和免疫失衡制約了MM的遠(yuǎn)期臨床療效[14]。目前預(yù)處理方案的進(jìn)展主要局限在細(xì)胞毒藥物的更新和已有藥物的劑量調(diào)整，而如何革新現(xiàn)有的誘導(dǎo)方案是實(shí)現(xiàn)MM療效質(zhì)的突破的關(guān)鍵。

作為人體天然免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞以及三大類淋巴樣細(xì)胞之一，NK細(xì)胞具有抗病毒、清腫瘤等外來(lái)入侵物體的天然生物活性。NK細(xì)胞不需要預(yù)先接受刺激即可產(chǎn)生，即通過(guò)細(xì)胞毒作用和分泌細(xì)胞因子，識(shí)別各種病毒和腫瘤感染的細(xì)胞，來(lái)抵御感染和惡變細(xì)胞。經(jīng)過(guò)活化的NK細(xì)胞可以同時(shí)分泌細(xì)胞因子及趨化因子，與此同時(shí)產(chǎn)生強(qiáng)大的細(xì)胞毒活性，并通過(guò)分泌顆粒達(dá)到對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。

由于NK細(xì)胞具有抗感染、預(yù)防正常人體細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等生物作用，使得國(guó)內(nèi)外學(xué)者逐步將研究重點(diǎn)趨于其與造血干細(xì)胞移植之前的聯(lián)系上[15,16]。Krre[17]以NK細(xì)胞作為研究對(duì)象，對(duì)其在促進(jìn)造血干細(xì)胞植入以及抗移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)等方面進(jìn)行了詳細(xì)報(bào)道，不論安全性及療效均得到了肯定。而將NK細(xì)胞作為多發(fā)性骨髓瘤自體干細(xì)胞移植預(yù)處理技術(shù)的研究報(bào)道則未見(jiàn)。Harrison等[18]報(bào)道了隨著MM患者體內(nèi)活化的NK細(xì)胞的增加，其對(duì)骨髓瘤細(xì)胞細(xì)胞毒作用也相應(yīng)增強(qiáng)。Frohn等[17]研究同樣證實(shí)，由于骨髓瘤細(xì)胞上大量表達(dá)HLA-I分子，使得NK細(xì)胞更容易發(fā)揮其抗腫瘤作用，因而具有速效溶解MM細(xì)胞的作用。NK細(xì)胞有望成為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)。我們推測(cè)，細(xì)胞毒藥物一方面可以直接攻擊骨髓瘤細(xì)胞，另一方面可以使殘余骨髓瘤細(xì)胞的腫瘤抗原暴露，從而使其更容易被NK細(xì)胞識(shí)別與殺滅，并產(chǎn)生連續(xù)持久的免疫殺傷效應(yīng)。同時(shí)NK細(xì)胞還可以殺滅輸入污染于自體造血干細(xì)胞中的骨髓瘤細(xì)胞，起到凈化移植物的作用。此外NK細(xì)胞還能夠通過(guò)細(xì)胞毒作用和分泌細(xì)胞因子來(lái)抵御移植期間的感染。因此，將NK細(xì)胞加入MM自體造血干細(xì)胞移植預(yù)處理方案中，在不增加副作用的前提下，可以清除細(xì)胞毒藥物未殺滅的骨髓瘤細(xì)胞，凈化移植物，減少移植期間感染的并發(fā)癥，從而提高自體造血干細(xì)胞移植治療MM的療效、減少?gòu)?fù)發(fā)率。

本研究開(kāi)展NK細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞圍移植期應(yīng)用。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療后，患者的生活質(zhì)量(PS評(píng)分)、骨髓瘤細(xì)胞百分比、M蛋白較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而β2微球蛋白也有改善的趨勢(shì)。8例患者ANC和Plt的恢復(fù)時(shí)間也優(yōu)于常規(guī)治療，其總生存顯示了良好的趨勢(shì)。客觀數(shù)據(jù)初步顯示了NK在多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞圍移植期應(yīng)用的可行性。然而，由于本研究病例樣本數(shù)較少，NK細(xì)胞移植患者在無(wú)病進(jìn)展生存期于總生存期、不良反應(yīng)等方面還需更大樣本量的支持和更長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究進(jìn)行觀察。本研究將繼續(xù)為MM的預(yù)處理方案作出有益探索。

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Application of NK cells in Transplantation of Multiple Myeloma ASCT

LIUYuanyuan，etal

(TheFirstPeople'sHospitalofHefei,AnhuiHefei230031,China)

Objective:To observe the safety and efficacy through the application of autologous NK cells in MMASCT transplantation. Methods: 8 cases of MM patients, including 7 males and 1 female, aged 42-62 years, the median age of 51 years, before transplantation CR2 cases, PR6 cases. NK cell culture method: Membrane chimeric activity factor culture system. The pretreatment program is based on the standard melphalan or Baihuaan or fludarabine-based regimen. Two of the NK cells were transfused 6-7 days after stem cell infusion, and six of the NK cells were used as part of the transplant pretreatment program, 48 hours after chemotherapy and 24 to 48 hours before the stem cell was returned. Stem cell infusion: CD34 + cells 2.2-4.0x10 ^ 6 / kg, mononuclear cells 4.3-5.8x10 ^ 8 / kg. NK cell infusion: 16-160 * 10 ^ 6 / kg. Observe the adverse reactions, blood cell recovery time and efficacy .Results: 8 cases of fever in 6 patients, body temperature 38-39 degrees, the clinical consideration of lung infection, 1 case of oral mucositis (grade II), anti-infection symptomatic treatment after remission, no rash, diarrhea and other adverse reactions The recovery time of hematopoietic cells were as follows: granulocyte (more than 0.5 * 10 ^ 9 / L continuous 3d) 7-14d, median time 9 days, platelet (greater than 30 * 10 ^ 9 / L continuous 3d) 9-34 days Bit time 11 days. 8 patients were successfully completed ASCT. 3 months after transplantation, 3 cases of CR, 5 cases of PR. Eight patients were given thalidomide maintenance therapy. The follow-up period was 3 to 29 months, with a median follow-up of 11 months and no deaths during follow-up. Conclusion: Autologous NK cells in the MMASCT transplantation during the application, no inflammatory factor storm effect occurs, return safety, the treatment is effective. To further expand the number of cases of clinical studies to observe its long-term adverse reactions and efficacy.

NK cells; Multiple myeloma; Autologous hematopoietic stem cell transplantation; Implant transplantation; Safety

1006-6233(2017)07-1139-05

合肥市自主創(chuàng)新項(xiàng)目，(編號(hào)：合政【2011】54號(hào))

鮑揚(yáng)漪, 曾志堅(jiān)2, 吳建偉2, 車 速3, 張明杰3, 郭坤元4

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.07.025