蔡艷萍++薛順和

[摘要] 目的 系統(tǒng)性評價垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽對肝硬化上消化道出血的療效。 方法 系統(tǒng)檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science和萬方、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫中關(guān)于垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療上消化道出血臨床效果的文獻(xiàn)，檢索詞包括“垂體后葉素、奧曲肽、上消化道出血”，檢索時限均從建庫截至2016年7月。由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評價質(zhì)量后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 最終納入7項隨機對照實驗，共658例患者，其中實驗組337例，對照組321例。Meta分析結(jié)果顯示：實驗組總有效率明顯高于對照組，而止血時間明顯短于對照組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（MD = 7.33，95%CI：3.83～14.03，P < 0.01；MD = -8.57，95%CI：-13.62～-3.52，P < 0.01）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 與單獨使用奧曲肽相比，垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療上消化道出血能明顯提高總有效率，縮短止血時間。

[關(guān)鍵詞] 垂體后葉素；奧曲肽；上消化道出血；Meta分析

[中圖分類號] R573.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（b）-0119-04

1.College of Nursing， Weinan Vocational and Technical College， Shaanxi Province， Weinan 714000， China； 2.Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Yan'an University， Shaanxi Province， Yan'an 716000， China

[Abstract] Objective To systemically review the efficacy of hypophysin combined with Octreotide in the treatment of liver cirrhosis with upper gastrointestinal hemorrhage. Methods The literatures about the efficacy of hypophysin combined with Octreotide in the treatment of upper gastrointestinal hemorrhage were searched systemically in the database of PubMed， The Cochrane Library， Web of Science and WanFang， CNKI， CBM and VIP， the search words included "hypophysin， Octreotide， upper gastrointestinal hemorrhage"， the retrieval time limit was from the establishment of database to July 2016， 2 reviewers independently screened literatures according to the inclusion and exclusion criteria， extracted data， and assessed the risk of bias of included studies. Then Meta-analysis was performed using RevMan5.2 software. Results A total of 7 RCTs involving 658 patients were included， including 337 cases in the experimental group and 321 cases in the control group. The results of Meta-analysis showed that the total effective rate of experimental group was higher than that of the control group， the hemostatic time was shorter than that of control group， the differences were all statistically significant （MD = 7.33， 95%CI： 3.83-14.03， P < 0.01； MD = -8.57， 95%CI： -13.62 - -3.52， P < 0.01）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Compared to the single use of Octreotide， hypophysin combined with Octreotide can effectively improve the total effective rate and shorten the hemostatic time.

[Key words] Hypophysin； Octreotide； Upper gastrointestinal hemorrhage； Meta-analysis

靜脈曲張出血是肝硬化門脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病致死的概率為20%～40%，且50%～80%首次出血存活者最終可再次發(fā)生出血[1]。內(nèi)鏡止血取得了一定的進(jìn)展，但使用內(nèi)鏡止血的前提是藥物基本控制出血、血液動力學(xué)基本穩(wěn)定后，才能獲得清晰視野。因此，藥物治療與內(nèi)鏡治療是相輔相成的。況且，對于廣大基層醫(yī)院，由于技術(shù)和設(shè)備的原因，首選治療仍是藥物[2]。目前，藥物主要包括抑酸劑、凝血酶及血管加壓素等，血管加壓素多采用垂體后葉素，但它對心血管的不良反應(yīng)較大，在使用中受劑量限制，療效欠佳，奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，具有天然生長抑素的類似作用，并且作用持續(xù)時間長，但藥物價格昂貴，應(yīng)用時間較長，也限制其應(yīng)用[3]。

近年來，為提高藥物治療肝硬化上消化道出血的臨床療效，同時降低治療費用，臨床逐漸采用垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療上消化道出血，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，本研究采用Meta分析的方法對此類研究進(jìn)行系統(tǒng)分析評價，為治療上消化道出血的用藥提供可靠的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：中英文隨機對照試驗（RCTs）。②納入對象：均有消化道出血癥狀，并經(jīng)電子胃鏡、B超或CT以及實驗室檢查證實，排除潰瘍、肝癌或其他疾病所致消化道出血。③實驗組接受垂體后葉素聯(lián)合小劑量奧曲肽治療。④對照組給予單一奧曲肽治療。⑤觀察指標(biāo)：止血時間、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。②結(jié)局指標(biāo)欠明確或缺乏對照組。③動物實驗及有明顯錯誤的研究。④利用同一數(shù)據(jù)發(fā)表的研究。⑤失訪率的發(fā)生超過20%者。

1.3 檢索策略

建庫至2016年7月以來在國內(nèi)外發(fā)表的隨機對照研究，內(nèi)容為垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療上消化道出血。檢索數(shù)據(jù)庫包括四大中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普（VIP）及萬方數(shù)據(jù)庫資源系統(tǒng)，以“垂體后葉素、奧曲肽、上消化道出血”為檢索詞進(jìn)行檢索；外文三大數(shù)據(jù)庫為：Cochrane Library、PubMed、Web of Science，以“hypophysi、Octreotide、upper gastrointestinal hemorrhage”為檢索詞，同時進(jìn)行手工檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

用EndNote X5對檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行初步去重，然后由2名作者對所有文獻(xiàn)按照本研究制訂的納入排除標(biāo)準(zhǔn)通過閱讀摘要及全文進(jìn)行篩選，將所篩檢的文章進(jìn)行核對，若二者核對結(jié)果存在差異請第三方進(jìn)行討論決定。

1.5 質(zhì)量評價

質(zhì)量學(xué)評價采用國際較為普遍使用的Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括：①隨機序列的產(chǎn)生；②隨機化隱藏；③盲法；④退出與失訪，對每條內(nèi)容進(jìn)行評分，將每條內(nèi)容評分加和所得的總分即為質(zhì)量評價所得分，Jadad總分≥3分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)[4]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性分析，通過計算P值和I2值計算判斷各研究之間是否存在異質(zhì)性。當(dāng)I2 ≤ 50%時，提示不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2 > 50%時，提示存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

總共檢索到中英文文獻(xiàn)375篇，進(jìn)行軟件去重及2位作者篩檢核對后共納入7篇文獻(xiàn)[5-11]，所有文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共658例患者，其中實驗組337例，安慰劑組321例（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征和信息

納入的7篇文獻(xiàn)對患者的性別、年齡、地域、種族等基線資料都進(jìn)行了詳細(xì)的描述，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。所有研究的基本信息及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 7篇文獻(xiàn)[5-11]報道了實驗組和對照組的治療后總有效率，結(jié)果顯示：P = 0.88，I2 = 0%，表明不存在異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行加權(quán)合并，結(jié)果顯示實驗組和對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD = 7.33， 95%CI：3.83～14.03，P < 0.01）（圖2）。

2.3.2 止血時間比較 3篇文獻(xiàn)[7，10-11]報道了實驗組和對照組的止血時間，結(jié)果顯示：P < 0.01，I2 = 98%，提示存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，進(jìn)行加權(quán)合并分析，結(jié)果顯示實驗組和對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD = -8.57，95%CI：-13.62～-3.52，P = 0.0009）（圖3）。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 6篇文獻(xiàn)[6-11]對不良反應(yīng)進(jìn)行了報道，結(jié)果顯示：P = 0.01，I2 = 67%，提示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，進(jìn)行加權(quán)合并分析，結(jié)果顯示實驗組和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD = 0.93， 95%CI：0.54～1.60，P = 0.79）（圖4）。

2.3.4 發(fā)表偏倚 對治療后總有效率制作倒漏斗圖，結(jié)果顯示，7項研究的散點都落在倒漏斗圖中，且基本對稱，表明納入存在較小的偏倚，見圖5。

3 討論

上消化道出血是肝硬化常見并發(fā)癥，具有出血迅速、量大、病死率高等特點，發(fā)生的常見原因是門脈高壓導(dǎo)致胃底、食管靜脈曲張，晚期肝硬化患者因胃腸功能衰竭，肝功能不全引起胃腸道吸收、運動、分泌、循環(huán)的功能障礙，出現(xiàn)營養(yǎng)不良、黏膜屏障損傷、細(xì)菌破壞、胃酸侵蝕，導(dǎo)致胃腸黏膜糜爛、潰瘍，出現(xiàn)上消化道出血。該病一旦發(fā)生，除了禁食、臥床、擴容和血凝酶止血等常規(guī)內(nèi)科治療外，有效的藥物以徹底止血成為臨床的必須治療措施[12]。

垂體后葉素能使內(nèi)臟血管床小動脈及毛細(xì)血管的前括約肌收縮，并減少門靜脈血流量，促進(jìn)破裂處血管血栓形成，從而有效阻塞出血點，達(dá)到止血的目的。該藥的臨床缺陷是對全身血流動力學(xué)影響大，易導(dǎo)致心、腎、腦系統(tǒng)缺血和缺氧。大劑量應(yīng)用或靜滴速度過快常會引起血壓升高、心肌缺血、腹痛及大便次數(shù)增多等不良反應(yīng)，部分可誘發(fā)心絞痛，甚至心梗等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此在老年、心腦血管疾病患者中的使用受到限制。臨床使用中以小劑量為主，可有效消除上述不良反應(yīng)。奧曲肽作為另一種止血藥物，具有生長抑素類似的作用，其作用強且持久，半衰期較生長抑素長30倍，抑制胃酸、胃蛋白酶及胃泌素的分泌，減少胃腸道蠕動，保護(hù)黏膜細(xì)胞，刺激胃黏液的分泌，促進(jìn)胃黏膜增生；并收縮內(nèi)臟血管，減少門靜脈及內(nèi)臟的血流量[13-14]。此外，奧曲肽還能促進(jìn)血小板凝集和血塊收縮，拮抗胰高血糖素對內(nèi)臟血管的擴張作用和抑制胰高血糖素的分泌，對全身血流動力學(xué)影響小[11]。近年來，國內(nèi)外大量文獻(xiàn)[15-18]報道：奧曲肽治療上消化道出血的止血效果肯定，且并發(fā)癥少。但是奧曲肽價格昂貴，嚴(yán)重增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，使其無法得到廣泛使用。因此，為了降低治療中產(chǎn)生的不良反應(yīng)及減少患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，臨床中將垂體后葉素及奧曲肽結(jié)合使用，但國外就此研究尚未進(jìn)行開展，對于聯(lián)合用藥的療效也未見結(jié)論性意見。本研究將檢索到的關(guān)于垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血的RCTs進(jìn)行Meta分析，最終納入8篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果顯示：與單獨使用奧曲肽的對照組相比，二者聯(lián)合使用的實驗組治療后的總有效率明顯提高，止血時間顯著縮短；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。大部分納入文獻(xiàn)中均提及垂體后葉素聯(lián)合小劑量奧曲肽出現(xiàn)的不良反應(yīng)均經(jīng)對癥治療后緩解或自行緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。同時，奧曲肽聯(lián)合垂體后葉素治療肝硬化上消化道出血時，同時配合硝酸甘油的使用，擴張其動靜脈，可明顯減少其不良反應(yīng)，增加藥物安全性。

本研究所納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，漏斗圖分析發(fā)表偏倚存在的可能性小，使得到的結(jié)果更加可靠。但是由于目前樣本量較小，且無統(tǒng)一的藥物使用劑量規(guī)定，使得結(jié)果存在一定的實施偏倚的存在。此外，奧曲肽聯(lián)合垂體后葉素治療肝硬化上消化道出血的治療方案較單獨使用奧曲肽或垂體后葉素的止血療效明顯提高，止血時間明顯縮短，且性價比較高，有望在臨床上得到廣泛推廣。

綜上所述，奧曲肽聯(lián)合垂體后葉素較單獨使用奧曲肽具有更好的療效，但國外未見類似報道，今后應(yīng)開展大樣本量的隨機對照試驗對其療效進(jìn)行有效評價，為臨床治療上消化道出血提供更加科學(xué)有力的證據(jù)支持。

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（收稿日期：2017-02-28 本文編輯：張瑜杰）