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        我們?yōu)槭裁匆芯堪┌Y?

        2017-07-24 18:46:14張文韜編譯
        世界科學 2017年7期
        關鍵詞:嚴謹性癌癥科學家

        張文韜/編譯

        我們?yōu)槭裁匆芯堪┌Y?

        張文韜/編譯

        黑素瘤細胞有癌細胞的典型特征:濾泡和微絨

        ● 萊維·加拉威回顧了自己的研究生涯,在遇到困難時,嚴謹性、可復現(xiàn)性和穩(wěn)定性這三個要素指引他一直走在正確的方向上。

        1987年的夏天,我第一次對科學產(chǎn)生了濃厚的興趣:我試圖進行一個有機化學實驗,卻總是失敗。我從實驗室走回家,一直在仔細思考著。突然,在我19歲的大腦中冒出一個想法:所有人類生物學現(xiàn)象以及疾病歸根結(jié)底是體內(nèi)的一系列化學反應,這些反應或者正確進行,或者出錯。在令人沉醉的晚風中,我明白了自己的志向:了解這些機理,從而加快新療法的開發(fā)。

        大概每個科學家都記得那樣的時刻。我感到痛心,因為目前學術界和工業(yè)界有一個看法日益盛行:許多生物醫(yī)學科學成果是偽造的,甚至發(fā)表在頂級期刊上的文章也不例外。因此,許多科學家的過往研究受到意想不到的詳細審查,我也是其中之一。首先是癌癥生物學復現(xiàn)項目嘗試重復我們團隊的工作,癌癥生物學項目是獨立于高影響力論文的重復實驗。在這種情況下,調(diào)查第一次重復的編輯解釋說,兩組實驗中控制細胞方法的不同使得這種對比給不出什么信息,沒有意義。復制者小心翼翼操作的實驗僅能表明復現(xiàn)結(jié)果是多么困難。

        這個實驗以及目前的議論讓我開始思考,我們的科學家怎樣才能對自己的研究充滿信心?而大型科研企業(yè)是否會對自己解碼自然的群體能力估計過高?如果一個科學家不能重復其他人的工作,這意味著什么?

        醫(yī)生們常說:“如果你沒有出現(xiàn)并發(fā)癥,那你一定沒有經(jīng)過足夠多的醫(yī)療流程?!币源祟愅疲绻愫苌偌m結(jié)自己的結(jié)果是不是正確,我估計你也不是一個好的科學工作者。

        無秩序的細胞分裂是癌癥發(fā)生的先決條件

        許多研究成果令人懷疑,要擺脫這種頭疼的境況,研究時應該要注意三個R,這也是高質(zhì)量科學研究的要素:嚴謹性(Rigour),可復現(xiàn)性(Reproducibility)和穩(wěn)定性(Robustness)。它們提醒我們,最初我們?yōu)槭裁匆蔀榭茖W家。

        嚴謹性

        解釋科學成果時,需要適度的謹慎,這是理所當然的。不過,事實證明這很難做到。有時,缺少嚴謹性是因為訓練不夠所致。至少,常常是源于要考慮的因素太多,變幻莫測。

        幾年前,在哈佛大學醫(yī)學院里,我的研究團隊令人痛心的經(jīng)歷證明了這一點。我們當時正在利用RNA干擾(RNAi)技術下調(diào)基因表達,來篩選對于攜帶其他驅(qū)動突變(例如,對惡性特征來說的必要突變)的癌細胞至關重要的基因。我們找到了一個重要基因,稱之為“MFG”。我們在獨立的RNAi數(shù)據(jù)集中尋找同樣的關聯(lián),而且我們的發(fā)現(xiàn)似乎是有效的。接下來,我們運用自認為很巧妙的實驗來研究這一機制。

        這一發(fā)現(xiàn)看起來格外令人興奮,因為MFG編碼一個蛋白,可能因此開發(fā)出藥物。換句話說,我們自信可以設計出該蛋白的抑制物,而且?guī)缀鯖]有討厭的副作用。我們獲得了研究經(jīng)費來尋找小分子抑制劑并開展進一步研究。這是我從19歲開始就夢寐以求的!不用說,我們將相關的論文投稿給某個知名雜志。

        在等待審稿意見的日子里,團隊里一個頗具才華的計算生物學家突然要求與我緊急會面。他在多種其他癌細胞系中檢查了新的RNAi篩選數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)把MFG沉默之后,突變細胞與其他細胞的行為并沒有差別。換句話說,我們激動人心的發(fā)現(xiàn)并沒有在新的、更大的數(shù)據(jù)集里得到驗證。我傻眼了。這怎么可能?我們已經(jīng)做了驗證分析,還收集了很多有關機制的數(shù)據(jù)。

        我的良師益友、癌癥研究人員威廉·凱林(William Kaelin)常說:“你希望的結(jié)果就是最危險的結(jié)果?!边@些結(jié)果如此打動人心,使研究人員忽略了其他看來不重要的解釋。我們經(jīng)過慎重的重新評估發(fā)現(xiàn):盡管單個實驗的結(jié)果似乎是有效的,但是總體來看卻不是這樣?;旌弦蛩匕撛诘钠?,這些偏差來自少量突變細胞系以及我們的后續(xù)實驗中某些RNAi構建體的超大抑制作用。

        我迅速撤回了投稿。還聯(lián)系了提供研究經(jīng)費的機構說明情況,對方允許我們更換研究方向。有時在夜里,我輾轉(zhuǎn)難眠,想著如果我們直到論文發(fā)表之后才發(fā)現(xiàn)MFG的缺陷,那么會發(fā)生什么呢?我會如此快地接受新的分析結(jié)果嗎?我當然希望如此。

        過早相信令人興奮的結(jié)果會導致一系列的錯誤:對某些結(jié)果太過于樂觀,其實它們的效果很有限;沒有包含關鍵控制;優(yōu)先考慮產(chǎn)生積極結(jié)果的實驗模型,反之就不予重視。嚴謹性的關鍵是在審查實驗結(jié)果時保持懷疑精神。這總是有好處的。

        可復現(xiàn)性

        在醫(yī)學上,區(qū)分具有相似癥狀的不同病癥稱為“鑒別診斷”。以此類推,有三個問題可以指導對明顯不可復現(xiàn)的診斷:一是開展重復性試驗是否要具備專業(yè)技能?二是系統(tǒng)性的比較能否揭示不一致結(jié)果的基礎?三是最初結(jié)果有可能是錯的嗎?

        要解釋第一個問題,思考下面的例子吧:很多證據(jù)都顯示,泰格·伍茲(Tiger Woods,美國著名高爾夫球手,又稱老虎伍茲)在巔峰狀態(tài)時,能用他球包里最大的那支球桿把球擊出260米開外,并且保持這一成績。我也打高爾夫,我用自己的球桿打球能獲得可靠的成績(有時),而且我的身高和體重都接近伍茲。我非??赡苡米约旱氖衷佻F(xiàn)他的成績。

        多年來,許多高爾夫球手(包括我)在高爾夫行業(yè)中投入了無數(shù)的資金,都渴望達到老虎伍茲的成績。不過,我們之中只有很少一部分能達到目的(我不是其中之一)。這是不是證明,老虎伍茲的結(jié)果是“錯誤的”?或者是,他看上去很不錯的結(jié)果并不能經(jīng)受獨立的檢驗?當然不是;這說明,只有高水平球手才能一直打出那樣的球,而一般的高爾夫球手都不具備那樣的實力。

        我相信,實驗技能不會像贏得綠色夾克(譯者注:高爾夫球大師賽冠軍都會穿上綠色夾克)所需的技能一樣難以捉摸。我只是想強調(diào),當某個科學家的重復實驗涉及新的試劑、系統(tǒng)和生物學背景時,我們不能假設他就一定具備重復實驗所需的技能,哪怕他再優(yōu)秀也不行。在重復一個特定的實驗之前,缺少必要經(jīng)驗的實驗室通常會派實習生去其他實驗室學習,跟著定期進行特定實驗的科學家一同工作。就算這兩個實驗室都是彼此研究領域里公認的專家,情況也是如此。

        如果已經(jīng)學會必要的專門技能還是不能重復實驗,那么問題多半是出在方法、細胞系性質(zhì)和試劑的細微差異上,這只能在實驗過后才能發(fā)現(xiàn)。兩個著名的癌癥研究人員需要用一年多的時間來調(diào)整技術,才能得到一樣的結(jié)果;成功取決于必要的互訪和調(diào)節(jié)準備細胞過程中的微小差異。

        如果還是不能重復實驗,我們必須考慮,原來的結(jié)果是不是真的正確。我們必須做好準備,接受殘酷的現(xiàn)實,做出必要的改正,繼續(xù)向前。盡管心靈會受到傷害,但是偉大的科學家是樂于以謙遜和優(yōu)雅的態(tài)度擁抱真相的。

        穩(wěn)定性

        有時,我們過于關注試劑或?qū)嶒灥募毠?jié),但是,真正重要的是切實有效地推論出生命現(xiàn)象的機理。從實驗到科學的發(fā)現(xiàn)需要優(yōu)秀科學研究工作的第三個R:穩(wěn)定性。

        穩(wěn)定性的建立,需要在長時間內(nèi)積累多重證據(jù)。達到穩(wěn)定性需要嚴謹性和可復現(xiàn)性,加上耐心和對整體情況的明智注意。

        如同嚴謹性和可復現(xiàn)性一樣,我對于穩(wěn)定性的印象是在一些測試實驗中建立的。我領導了近10年的大型合作項目——癌癥細胞系百科全書。結(jié)果卻與癌癥藥物敏感性基因組學項目報告的結(jié)果不一致,這激起了激烈的討論。這場討論澄清了以下問題:測量應該如何進行,哪些數(shù)據(jù)對開發(fā)治療方案是有益的?

        我們的團隊發(fā)表過令人意想不到的成果,這正是穩(wěn)定性的一個例子,該成果指明了某些惡性腫瘤的弱點。隱匿一種常見基因缺失的癌細胞會變得更依賴某種蛋白,這種蛋白的活性由特殊代謝物調(diào)節(jié),代謝物的量在基因缺失呈現(xiàn)時會提高。其他兩個大型科研團隊同時也發(fā)表了類似結(jié)果,但使用了截然不同的研究方法。盡管單一的研究或者模型系統(tǒng)有局限性,但是總的來說,聚焦于同樣觀察的不同數(shù)據(jù)提供了穩(wěn)定性。

        光明的前景

        少年時代的靈機一動是我?guī)资暄芯可牡钠瘘c,每每想到這里我還會會心一笑。我沒有繼續(xù)癌癥基礎研究,因為它的工作內(nèi)容大多是去操作具體的實驗,使其具有重復性(比如,使人惱火的化學反應)。我選擇了現(xiàn)在的職業(yè)是因為我相信在那里一定有人類疾病的答案,科學把握著發(fā)現(xiàn)和應用它的鑰匙。

        科學家通過理性認知和實驗,不斷地探索自然的工作原理。誰也不能否認我們積聚的巨量知識還在隨時間推移而增加,并且其對社會的積極影響也仍在擴展。無疑,有些數(shù)據(jù)和模型是不堪一擊的,與此同時,我們的理解還會被錯誤的前提打斷或者誤導。雖然科學之路崎嶇難行,但是堅持三個R可以保證前路仍充滿光明。

        [資料來源:Nature][責任編輯:彥 隱]

        本文作者萊維·加拉威(Levi Garraway)是美國印地安納州波利斯禮來公司全球腫瘤部高級副總裁。

        斯特(Emily Hollister)表示,目前微生物科學家很少采用這種綜合分析,盡管他們經(jīng)常對哪個細菌在微生物群中發(fā)揮哪些功能做有根據(jù)的猜測。霍利斯特正將FishTaco方法運用到她自己關于腸道及呼吸道的微生物不平衡的研究當中。她說:“我們所發(fā)現(xiàn)的這些差異也許可以為潛在診斷或治療的目標提供信息?!盵資料來源:Science][責任編輯:岳 峰]

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