陳創(chuàng)鑫　鄭慶藩　余智榮

[摘要] 目的 觀察應用布地奈德制劑配合肺表面活性物質（PS）治療新生兒呼吸窘迫綜合征 （NRDS）的臨床療效。方法 選取 2015 年 11 月～2016 年 11 月在本院住院且符合診斷標準新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）100例，隨機分成治療組和對照組，每組 50例。對照組給予綜合治療配合肺表面活性物質（PS），治療組在此基礎上給予布地奈德制劑聯(lián)合治療。 結果 治療組4例改用機械通氣，占 8.16%；對照組15 例改用機械通氣，占30.61%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療組 5 例需重復使用肺表面活性物質（PS），占10.2%；對照組16例，占32.65%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療組吸氣性三凹征較對照組明顯改善，吸氧時間較對照組縮短，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 布地奈德制劑聯(lián)合肺表面活性物質（PS）配合鼻塞持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）能減少肺表面活性物質（PS）的使用，減少機械通氣，改善呼吸困難，縮短吸氧時間，有利于早產(chǎn)極低體重兒盡早停氧，防止出現(xiàn)肺部損傷，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 早產(chǎn)極低體重兒；新生兒呼吸窘迫綜合征；布地奈德；鼻塞持續(xù)氣道正壓通氣

[中圖分類號] R722.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）16-0048-06

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of budesonide preparations combined with pulmonary surfactant （PS） in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome（NRDS）. Methods A total of 100 preterm low birth weight infants （VLBWI） in our hospital who met the diagnostic criteria of neonatal respiratory distress syndrome （NRDS） from November 2015 to November 2016 were chosen and randomly divided into the treatment group（n=50） and the control group（n=50）. The control group was treated with the comprehensive treatment combined with pulmonary surfactant（PS）， and the treatment group was given budesonide preparations on the basis of the treatment of the control group. Results 4 patients in the treatment group switched to mechanical ventilation， accounting for 8.16%.15 patients of the control group switched to mechanical ventilation， accounting for 30.61%， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. In the treatment group， 5 cases were treated repeatedly with pulmonary surfactant（PS）， accounting for 10.2%. In the control group， 16 cases were treated repeatedly with pulmonary surfactant（PS）， accounting for 32.65%. There was statistically significant difference between the two groups（P<0.05）. The inspiratory three concave sign of the treatment group was significantly improved， and the oxygen time in the treatment group was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The combination of budesonide preparations， pulmonary surfactant（PS） and nasal congestion positive airway pressure（CPAP） in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome（NRDS）， can reduce the use of pulmonary surfactant（PS）， reduce mechanical ventilation， improve breathing difficulties， and shorten the oxygen time. The combined treatment is conducive to early termination of oxygen for very low birth weight preterm children，which prevents the emergence of lung injury， and is worthy of clinical application of newborns.

[Key words] Very low birth weight preterm children；Neonatal respiratory distress syndrome；Budesonide；Nasal congestion positive airway pressure

新生兒呼吸窘迫綜合征[1]（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是早產(chǎn)極低體重兒[2]（very low birth weight infant，VLBWI）出生后肺部發(fā)育不成熟及肺部嚴重感染的早期表現(xiàn)；肺表面活性物質的替代治療[3]和機械通氣[4]的呼吸支持是當前新生兒醫(yī)學界公認的治療措施。當前大量文獻報道以肺表面活性物質[5]（pulmonary surfactant，PS）為載體的布地奈德[6]（budesonide，BUD）混合制劑對預防和治療新生兒呼吸窘迫綜合征、改善預后效果顯著，優(yōu)于單用肺表面活性物質（PS），并能明顯減少肺表面活性物質（PS）的重復使用；而且肺表面活性物質（PS）市場價格昂貴，廣泛推廣及重復使用存在困難。為明確了解氣管內(nèi)滴入肺表面活性物質和布地奈德的混合制劑的早期臨床療效及特點，對本院100例出生后出現(xiàn)新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的高危早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）進行了臨床對比研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取廣東省汕頭市婦幼保健院 2015 年 11 月～2016 年 11 月收治的100 例早產(chǎn)極低體重兒[7]（VLBWI），胎齡≤32周，出生體重≤1.5 kg，出生后4～6 h內(nèi)即發(fā)生新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）[8]，均符合《實用新生兒學》第4版[8]診斷標準。納入和排除標準：（1）生后1 h內(nèi)發(fā)生嚴重的新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS），需要CPAP無創(chuàng)機械輔助通氣治療。（2）初始需求的吸氧體積分數(shù)≥0.06。（2）排除患有嚴重的先天缺陷疾病和嚴重的先天性心臟病者。由計算機編排隨機編號分為兩組，每組50例。兩組性別、日齡、體重、分娩方式和新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的病情嚴重程度等基本資料相仿（P>0.05），見表1。

1.2 方法

治療組使用肺表面活性物質（PS）（固爾蘇，意大利凱西制藥，生產(chǎn)批號：LOT 1049970）和布地奈德（BUD）（普米克令舒，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：LOT 319723），劑量：肺表面活性物質（PS）120 mg/次，BUD 1 mg/次。對照組單獨使用肺表面活性物質（PS），劑量120 mg/次。在出生后30～60 min內(nèi)出現(xiàn)呻吟、氣促、三凹征等臨床表現(xiàn)，隨即由氣管內(nèi)經(jīng)氣管導管滴入肺表面活性物質（PS），藥物滴入時患兒上身呈30°抬高，分別分四個體位（俯臥位、左側臥位、右側臥位、俯臥位）等量注入，注入后由球囊加壓泵入。如病情需要，在出生后6～12 h重復使用1次（氣管插管及藥物滴注由同一人操作，導管深度符合標準）。使用肺表面活性物質（PS）或肺表面活性物質混合制劑后根據(jù)患兒病情及動態(tài)血氣分析情況調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)，直至撤離呼吸機。

1.3 觀察指標

從出生后呼吸機治療開始至出生第7天，每天在同一時間予床邊頭顱索諾聲B超機探查（系統(tǒng)參數(shù)設置：扇形小突陣掃描探頭頻率為5.5～7.5 mHz，增益條件為100 dB）。受檢者均在安靜狀態(tài)下取仰臥位，將探頭置于左側顴弓上方，眼眶外緣和耳之間的顳窗，探頭稍向前傾，以獲取最佳大腦中動脈（MAC）血流信號[9]，測量參數(shù)包括收縮期峰值流速（Vs）、舒張末期血流速度（Vd）、平均血流速度（Vm）、血流阻力指數(shù)（RI）及搏動指數(shù)（PI），測量時盡量使聲束與血流方向平行或夾角小于20°，以便記錄到最佳血流頻譜。撤離呼吸機后糾正胎齡[10]40周頭顱MRI檢查。

1.4 PVH-IVH和PVL診斷標準

按Papile分級法將PVH-IVH分為4級[11]。Ⅰ級：單側或雙側室管膜下胚胎生發(fā)層基質出血；Ⅱ級：出血破入腦室，引起IVH；Ⅲ級：IVH伴腦室擴張；Ⅳ級：伴腦室周圍出血性梗死或者腦實質出血。其中Ⅰ級和Ⅱ級為輕度PVH-IVH，Ⅲ級和Ⅳ級為重度PVH-IVH。局部PVL在超聲中的病變程度，依據(jù) De Vries分級法分為4級[12]。Ⅰ級：雙側腦室周圍局部強回聲，持續(xù)或>7 d，其后無囊腔出現(xiàn)；Ⅱ級：雙側腦室周圍局部強回聲，數(shù)周后（最早在出生2周）轉變?yōu)槟X室周圍局部小囊腔改變；Ⅲ級：雙側腦室周圍廣泛性強回聲，數(shù)周后（最早在出生2周）轉變?yōu)槟X室周圍廣泛性囊腔改變，囊腔可融合成片；Ⅳ級：雙側腦室周圍廣泛性強回聲，并涉及皮質下淺表白質，數(shù)周后（最早在出生2周）轉變。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義；兩組間不同天數(shù)數(shù)值比較采用復式誤差圖觀察。

2 結果

2.1 兩組早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）腦血流動力學比較

兩組的收縮期峰值流速（Vs）值隨日齡而增加，治療組的收縮期峰值流速（Vs）穩(wěn)定增加，對照組收縮期峰值流速（Vs）上升緩慢，在日齡第2天上升后下降，第4天再上升。在第4、5、6、7天，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，見表2。兩組的舒張末期血流速度（Vd）隨日齡而增加，治療組舒張末期血流速度（Vd）穩(wěn)定增加，對照組增加不穩(wěn)定。在第4、5、6、7天，兩組間的差異有統(tǒng)計學意義，見表3。對照組的平均血流速度（Vm）也隨日齡而增加，治療組總體高于對照組。在第4、5、6、7天，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，見表4。兩組的血流阻力指數(shù)（RI）隨日齡變化不大，治療組總體高于對照組。在第5、6、7天，治療組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義，見表5。兩組的搏動指數(shù)（PI）于出生第2天起呈緩慢上升趨勢，治療組始終高于對照組。在第5、6、7天，兩組間比較，差異有統(tǒng)計學意義，見表6。

2.2 兩組PVH-IVH和PVL發(fā)生率

兩組輕度PVH-IVH的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而重度PVH-IVH和PVL的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表7。

2.3 兩組早產(chǎn)極低體重兒新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）干預前后PaO2/FiO2變化比較

拔管后12 h，治療組的PaO2、SpO2均高于對照組（t=14.9，P=0.001；t=10.9，P=0.003）；拔管后24 h，治療組PaO2、SpO2均高于對照組（t=10.9，P=0.003；t=10.7，P=0.003）。而拔管前、拔管后48 h 兩組的PaO2、SpO2差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表8。

2.4 兩組機械通氣情況、使用PS情況及吸氣性三凹征情況比較

治療組4例改用機械通氣，占 8.16%；對照組15 例改用機械通氣，占30.61%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療組 5 例需重復使用肺表面活性物質（PS），占10.2%；對照組16例，占32.65%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療組吸氣性三凹征較對照組明顯改善，吸氧時間較對照組縮短，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3 討論

隨著NICU設備儀器的改良以及技術力量的加強，救治危重早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）的過程中機械通氣造成的腦損傷嚴重影響了早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）的生存質量[13]已經(jīng)成為當前一個熱點話題。近年NICU救治技術顯著提高，存活極低出生體重兒（VLBWI）和超低出生體重兒（extremely low birth weight infant，ELBWI）逐年增加。早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）生后早期的肺部發(fā)育極不成熟[14]，生后肺泡由于表面張力導致萎陷，造成通氣/換氣功能障礙，臨床表現(xiàn)為持續(xù)低氧血癥及高碳酸血癥，新生兒呼吸窘迫綜合征機械輔助通氣替代治療過程中一般為高頻率、高峰壓、呼氣末正壓輔助通氣，導致動脈血二氧化碳分壓（PCO2）波動幅度增大的同時，從而影響大腦血管舒縮能力，最重要的是引起大腦中動脈（MAC）的血流流速、流量不穩(wěn)定，腦室周圍基底核生發(fā)層處（脈絡叢）特點：血管豐富、單層內(nèi)皮、缺少平滑肌、缺少彈性纖維支持、缺少側枝循環(huán)，缺氧容易導致該區(qū)域破裂出血乃至腦實質出血，導致后期嚴重的腦損傷，遠期往往合并PVL、腦積水[15]和腦性癱瘓[16]（cerebral palsy，CP）等后遺癥。Okumura等對呼吸機治療的26例27～32周的早產(chǎn)兒進行血氣監(jiān)測和PVL檢測的臨床隨訪，發(fā)現(xiàn)PVL的發(fā)生率與出生頭l～2 d二氧化碳分壓（PCO2）大幅度波動影響了腦部血供相關性呈正比。Collins等研究400例早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）經(jīng)機械輔助通氣治療后恢復者中，80例因生后早期伴有低碳酸血癥[（PCO2）<4.655 kPa]，導致圍生期腦部血管收縮，血供明顯下降，其中22例后期隨訪存在腦性癱瘓（CP），320例生后早期腦部血流監(jiān)測穩(wěn)定者中僅30例后期隨訪存在腦性癱瘓（CP）；275例未經(jīng)機械輔助通氣治療者中僅6例后期隨訪存在腦性癱瘓（CP）。因此機械輔助通氣可引起早期早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）大腦中動脈（MAC）舒縮功能從而導致血流不穩(wěn)，誘發(fā)嚴重PVH-IVH；或者由于心排出量減少導致腦血管血供不足發(fā)生PVL[17]。在國外已經(jīng)利用多普勒超聲嚴密動態(tài)監(jiān)測呼吸機治療過程中早產(chǎn)極低體重兒腦血流的變化，以便隨時進行干預盡量減少腦損傷的發(fā)生。隨著肺表面活性物質（PS）的普遍臨床使用，極大減少和縮短了患有新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）早產(chǎn)兒的機械通氣時間，然而對于VLBWI，肺表面活性物質（PS）完全缺乏，甚至肺泡發(fā)育不完全，出生時肺內(nèi)液體含量多，缺氧導致肺循環(huán)壓力高[18]，（通氣/血流）比率[19]失調(diào)，給予單純外源性肺表面活性物質（PS）治療后只能短時間替代治療使肺泡表面張力暫時下降，減輕小肺泡萎縮，當表面活性物質消耗殆盡，肺泡再次萎縮，就無法持續(xù)改善肺部通氣/換氣功能，從而使臨床機械輔助通氣時間明顯延長。長時間的機械輔助通氣替代治療對肺部順應性的物理性損傷，長期開放氣道帶來的呼吸機相關性肺部感染，導致肺部循環(huán)阻力進一步升高，導致高碳酸血癥和低氧血癥持續(xù)存在，從而導致右心室后負荷增加，肺部淤血、滲出，分泌物增多，右房室瓣返流，左心室回血量、排出量隨之明顯減少，形成腦部血供減少的惡性循環(huán)，為后期肺部感染提供一個良好的細菌培養(yǎng)基。

布地奈德（BUD）是當前一種治療慢性哮喘性疾病、慢性阻塞性肺部疾病的應用氣道內(nèi)糖皮質激素，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)其吸入氣道后能夠對受損傷肺泡Ⅱ型細胞起到促進修復作用，使肺表面活性蛋白A、B（SP-A、SP-B）表達增加[20]。肺表面活性物質（PS）與布地奈德（BUD）按一定比例混合后，生后通過氣管導管注入患有新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）氣管內(nèi)可明顯減少炎癥介質因子如TNF-α和IL-1B產(chǎn)生從而減輕肺部無菌性炎癥損傷和改善肺功能[21]。而Yeh等的隨機對照研究也證實了患有重度新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）早期氣管內(nèi)滴入了適當比例混合的肺表面活性物質（PS）與布地奈德（BUD）后肺部功能明顯改善，明顯縮短了機械輔助通氣治療時間，在隨訪過程中也沒有發(fā)現(xiàn)糖皮質激素帶來的遠期神經(jīng)系統(tǒng)損害報告。本研究研究過程提示，以肺表面活性物質（PS）為活性載體，布地奈德（BUD）在對早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的治療過程中可以抑制機械輔助通氣氧療過程中肺部炎性介質因子的產(chǎn)生，而且對改善機械輔助通氣對心臟功能（減少右心室回血量、降低肺循環(huán)阻力、增加左右心室射血量）的影響，有顯著的臨床效果，從而有利于增加和穩(wěn)定腦部血供的變化。

頭顱床邊超聲診斷是目前簡單、方便、實用、經(jīng)濟的無創(chuàng)診斷早產(chǎn)兒腦病的技術[22]，特別是床邊頭顱B超在基層醫(yī)院的普遍推廣應用，為早期對早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）腦損傷做出診斷及監(jiān)測提供基礎。本次試驗研究數(shù)據(jù)結果顯示，兩組患兒收縮期峰值流速（Vs）值隨日齡逐日增大，研究組總體上升趨勢高于對照組，且上升平穩(wěn)。對照組發(fā)生重度PVH-IVH明顯要高于研究組，收縮期峰值流速（Vs）值一時高數(shù)值并不會降低PVH-IVH的嚴重程度，但是收縮期峰值流速（Vs）值波動范圍較大可能就是導致嚴重顱內(nèi)出血的重要影響因素。對照組PVL的發(fā)生率高于研究組，對比得知，研究組的平均血流速度（Vm）和舒張末期血流速度（Vd）平均值均明顯高于對照組，隨著日齡增加差異增大，因此，研究表明，提高平均血流速度（Vm）及舒張末期血流速度（Vd）理論上可以可以改善大腦整體腦血供，提高大腦整體供氧量；腦室旁白質是早產(chǎn)兒氧代謝的主要區(qū)域，改善血供從而改善氧供，理論上可以減少PVL的發(fā)生。血流阻力指數(shù)（RI）是腦動脈調(diào)節(jié)腦血流的基礎，其過高或過低都是病情危重的先兆，本研究中，血流阻力指數(shù)（RI）取決于：（1-Vd/Vs）；治療組的血流阻力指數(shù)（RI）總體水平高于對照組，治療組收縮期峰值流速（Vs）與舒張末期血流速度（Vd）比值明顯大于對照組，說明治療組收縮期與舒張末期血流流速差別小于對照組，治療組血流流速雖然明顯高于對照組，但是治療組血流流速波動明顯小于對照組，與上文得出理論相對應；收縮期峰值流速（Vs）、平均血流速度（Vm）和舒張末期血流速度（Vd）與心功能的改善有關，隨著左心射血量的增加，高碳酸血癥和低氧血癥的很快糾正，肺動脈高壓的改善，血流速度明顯增快，攜氧能力進一步改善，形成良性循環(huán)，而血流阻力指數(shù)（RI）本身雖然取決于（1-Vd/Vs）；但是也和腦血流量的腦血管的自身調(diào)節(jié)有關。搏動指數(shù)（PI）值取決于（Vs-Vd）/Vm，早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）因為單層內(nèi)皮、缺少平滑肌、缺少彈性纖維支持而搏動指數(shù)（PI）值偏低，而隨著日齡及體質量增長搏動指數(shù)（PI）值逐漸增加，本研究兩組搏動指數(shù)（PI）值均隨著日齡的增長而增加。但研究組搏動指數(shù)（PI）值高于對照組，說明研究組血管彈性優(yōu)于對照組，也印證了對照組大腦中動脈（MAC） 隨著左心射血量的增加，高碳酸血癥和低氧血癥的很快糾正，肺動脈高壓的改善，血流速度明顯增快，攜氧能力進一步改善，從而搏動指數(shù)（PI）明顯增高。

綜上所述，對早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）氣管內(nèi)規(guī)范使用肺表面活性物質（PS）聯(lián)合布地奈德（BUD）聯(lián)合制劑后，能夠明顯改善肺部通氣/換氣功能和心臟功能（減少右心室回血量、降低肺循環(huán)阻力、增加左右心室射血量）的影響，穩(wěn)定和改善腦部血供，促使大腦中動脈（MAC）血流穩(wěn)定，不但在因血流峰值不穩(wěn)造成早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）腦部PVH-IVH的腦損傷起到很大的作用，也減輕了因左心室射血功能導致腦部血供不足而引起的早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）PVL，在很大程度上減輕機械輔助通氣對早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）后期造成的腦損傷。但是本次研究樣本量較少，下一步必須做多中心的大樣本研究，以尋找減少機械輔助通氣過程中早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）腦損傷的更多的臨床預防措施，以幫助降低早產(chǎn)極低體重兒（VLBWI）病死率及致殘率，提高其生存質量。

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（收稿日期：2017-03-20）