秦新裕 許劍民 任黎 馮青陽(yáng)

·專家筆談·

中國(guó)《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(V 2016)》解析

秦新裕 許劍民 任黎 馮青陽(yáng)

結(jié)直腸癌； 肝轉(zhuǎn)移； 綜合治療； 基因檢測(cè)； 手術(shù)； 轉(zhuǎn)化治療

在我國(guó)，結(jié)直腸癌已經(jīng)是最為常見的消化道惡性腫瘤之一，在結(jié)直腸癌整個(gè)病程中，約50%患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[1]，這也是結(jié)直腸癌患者的主要死亡原因。隨著醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步和診療理念不斷更新，新型診療手段也日益豐富。為了規(guī)范我國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胃腸外科學(xué)組和結(jié)直腸肛門外科學(xué)組以及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)于2008年發(fā)起聯(lián)合編寫了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》草案，2010年修訂后發(fā)布了《指南》正式版；2013年、2016年分別再次進(jìn)行了修訂。2016年最新版《指南》總結(jié)了國(guó)內(nèi)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新進(jìn)展，主要強(qiáng)調(diào)了如下內(nèi)容[2]。

一、重視結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)基因檢測(cè)

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制越發(fā)清晰，根據(jù)分子分型開展針對(duì)性治療的效果也越來(lái)越好，這也符合當(dāng)下精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求。因此，關(guān)鍵基因的檢測(cè)與評(píng)估已成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療的重要課題。

新版《指南》的重要修改之一就是將既往的“KRAS檢測(cè)”更新為“RAS檢測(cè)”。抗表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)靶向治療是當(dāng)前結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的主要治療手段之一，主要包括西妥昔單抗和帕尼單抗(尚未在國(guó)內(nèi)上市)。RAS基因野生型是接受抗EGFR治療的必要條件[3-6]。作為EGFR信號(hào)通路的下游，RAS基因家族主要包括KRAS、NRAS和HRAS，結(jié)直腸癌突變以KRAS和NRAS為主[7]，其多個(gè)外顯子的不同密碼子均可發(fā)生突變。RAS基因總體突變率約50.0%，以KRAS基因第2外顯子突變最為常見，占全體患者40%；另有10%患者存在KRAS第3、第4外顯子或NRAS第2、3、4外顯子突變。

早期抗EGFR治療針對(duì)全體患者，不區(qū)分RAS基因型，以大型臨床試驗(yàn)CRYSTAL研究為例(表1)[4]，化療聯(lián)合西妥昔單抗較單純化療的獲益并不理想：中位無(wú)疾病生存時(shí)間(disease-free survival，DFS)獲益僅0.9個(gè)月，中位總生存時(shí)間(overall survival，OS)未有顯著獲益；后續(xù)分析篩選出KRAS第2外顯子野生型患者，西妥昔單抗獲益有所提升：中位DFS獲益增加至1.5個(gè)月，中位OS獲益增加至3.5個(gè)月；進(jìn)一步分析篩選出全RAS野生型患者，西妥昔單抗獲益也進(jìn)一步提升：中位DFS獲益增加至3.0個(gè)月，中位OS獲益增加至8.2個(gè)月。而對(duì)于RAS突變型患者，加用西妥昔單抗不能產(chǎn)生獲益。OPUS，PEAK，PRIME等其他多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果。RAS基因不斷篩選的過(guò)程也是縮小治療適應(yīng)證范圍，提高療效的過(guò)程，這恰好符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求，通過(guò)個(gè)體化的基因評(píng)估，選擇最適合的人群，付出最少的代價(jià)，獲得最大的收益。

同時(shí)，RAF基因作為EGFR-RAS信號(hào)通路的下游同樣起重要作用。約5%～9%的結(jié)直腸癌患者存在BRAF突變，且主要為V600E，與KRAS第2外顯子突變相互排斥[8]。對(duì)于結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移患者，BRAF突變提示預(yù)后明顯較差[8]，但對(duì)抗EGFR治療效果的預(yù)測(cè)作用尚存在爭(zhēng)議：Meta分析顯示，對(duì)于BRAF突變患者，化療聯(lián)合抗EGFR治療較單純化療并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]；考慮到BRAF突變頻率較低，研究樣本量有限，且大多為回顧性研究，異質(zhì)性顯著，BRAF突變目前不應(yīng)作為篩選抗EGFR治療適應(yīng)人群的標(biāo)志物。

此外，新版《指南》增加了錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair，MMR)相關(guān)檢測(cè)。MMR缺陷與微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)是預(yù)后較好的標(biāo)志，且提示Ⅱ期結(jié)直腸癌不能從氟尿嘧啶類單藥輔助化療中獲益[10]。NCCN結(jié)腸癌診療指南自2016年起已推薦T3N0M0，無(wú)復(fù)發(fā)高危因素，MSI-H的結(jié)腸癌患者不必接受輔助化療。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中，MMR缺陷對(duì)化療效果并無(wú)明顯預(yù)測(cè)作用[11]。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)(PD-1，PD-L1)抑制劑在腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得了巨大突破。對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究顯示，MMR缺陷是篩選PD-1抑制劑Pembrolizumab適應(yīng)人群的重要標(biāo)志物[12]，對(duì)于MMR缺陷患者，治療反應(yīng)率達(dá)40.0%，20周無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)78%；而對(duì)于MMR穩(wěn)定患者，治療反應(yīng)率為0，20周無(wú)進(jìn)展生存率僅11.0%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)MMR缺陷患者的免疫檢查點(diǎn)治療為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療開辟了新的方向。

表1 CRYSTAL研究中RAS基因突變對(duì)西妥昔單抗療效影響

注：KRAS野生型，即KRAS第2外顯子野生型

二、注重多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療中的作用

繼承了既往《指南》的傳統(tǒng)，新版《指南》同樣注重多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team，MDT)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療中的應(yīng)用。MDT是指多個(gè)相關(guān)學(xué)科的醫(yī)師組成固定團(tuán)隊(duì)，針對(duì)特定疾病，以確定的診療指南或共識(shí)意見作為基礎(chǔ)，開展定期和定時(shí)的臨床討論，為患者制定規(guī)范的個(gè)體化診療方案并加以實(shí)施。惡性腫瘤屬于全身性疾病，傳統(tǒng)的單一學(xué)科診療模式缺少整體規(guī)劃，散亂無(wú)序，難以達(dá)成最佳效果。相比之下，MDT以患者病情為核心，根據(jù)身心狀況、腫瘤部位、病理類型、分期、分子生物學(xué)特征和發(fā)展趨勢(shì)，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用多學(xué)科治療手段，通過(guò)更為精確的疾病評(píng)估和更具針對(duì)性的個(gè)體化治療，達(dá)成最佳的臨床和生存獲益。2006年Morris等[13]報(bào)道MDT顯著提高結(jié)直腸癌患者的5年生存率(HR=0.97，95%CI 0.94～0.99)。2009年Lordan等[14]報(bào)道的一項(xiàng)跨度長(zhǎng)達(dá)10年的回顧性研究更是充分展示了MDT在結(jié)直腸癌診療中的優(yōu)越性，接受MDT后，患者的5年生存率由43.3%提高至49.9%(P<0.01)；多因素分析也顯示，MDT是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.01)。由此，新版《指南》同樣建議結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)進(jìn)入MDT治療模式。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院于2005年在國(guó)內(nèi)率先建立結(jié)直腸癌MDT，不僅定期開展住院病例討論，同時(shí)設(shè)立了固定的MDT門診，力求為患者提供從入院開始的全程MDT診療。自2010年7月起，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院MDT已為超2千例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者制定了個(gè)體化診療方案，總體5年生存率由12%提高至39.6%，充分體現(xiàn)了MDT診療的優(yōu)勢(shì)。

三、體現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療理念演變

分期是惡性腫瘤診療的一項(xiàng)重要指標(biāo)，它直接體現(xiàn)腫瘤治療的理念，并決定腫瘤治療的策略。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移既往被認(rèn)為是疾病的終末期，僅能進(jìn)行姑息治療，且預(yù)后極差。因此，Dukes分期系統(tǒng)和UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)都將所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者歸為一類。隨著治療手段的進(jìn)展，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后有了很大改善，治療理念也發(fā)生了轉(zhuǎn)變。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病情復(fù)雜，預(yù)后迥異，包含太多的疾病特質(zhì)，將其簡(jiǎn)單歸為一類的分期方式不能準(zhǔn)確反映疾病的本質(zhì)，不能反映疾病預(yù)后和疾病的轉(zhuǎn)歸，因而不能正確指導(dǎo)治療策略制定和治療方案的選擇。

手術(shù)是可能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的唯一手段，也是改善預(yù)后的重要途徑。研究顯示，獲得手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，長(zhǎng)期生存與Ⅲ期患者相當(dāng)。當(dāng)前的ESMO指南和NCCN指南[5-6]都是基于可切除性對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移人群進(jìn)行劃分。新版《指南》同樣圍繞手術(shù)切除這一關(guān)鍵，借助MDT，首先根據(jù)能否耐受強(qiáng)烈治療，將患者分為兩大類。

1.患者全身狀況較差，不適合進(jìn)行強(qiáng)烈治療時(shí)，建議最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長(zhǎng)生存；如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進(jìn)行強(qiáng)烈治療。

2.適合強(qiáng)烈治療的患者，還應(yīng)依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標(biāo)，給予個(gè)體化的治療方案。

對(duì)于第2類適合強(qiáng)烈治療的患者，新分期的核心在于確立不同的治療目標(biāo)：(1)肝轉(zhuǎn)移灶完全可以R0切除的患者，其治療目的是獲得治愈。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助和(或)輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。肝轉(zhuǎn)移灶是否可R0切除的判斷應(yīng)由肝外科、結(jié)直腸外科和影像專家聯(lián)合進(jìn)行。(2)肝轉(zhuǎn)移初始無(wú)法切除，但經(jīng)過(guò)一定的治療有望轉(zhuǎn)為可以R0切除，且全身情況能夠接受轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)和高強(qiáng)度治療的患者。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療，一旦轉(zhuǎn)化為可切除，及時(shí)手術(shù)[5]。(3)還有一部分患者，其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無(wú)法切除，但全身情況允許接受較高強(qiáng)度的治療。對(duì)于這類患者，應(yīng)該以控制疾病進(jìn)展為目的，采用較為積極的聯(lián)合治療。

新版《指南》對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的分期更為精確地區(qū)分了治療的適應(yīng)人群，明確了治療目標(biāo)，使治療策略更具針對(duì)性，在改善預(yù)后的同時(shí)，避免過(guò)度治療造成的不良反應(yīng)與資源浪費(fèi)，符合精準(zhǔn)醫(yī)療的要求。

四、介紹結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)防新策略

對(duì)于初診無(wú)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，圍手術(shù)期輔助化療被認(rèn)為能夠有效降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。然而，即使接受了完整的圍手術(shù)期雙藥聯(lián)合(氟尿嘧啶+奧沙利鉑)輔助化療，仍有12.4%的Ⅱ期患者和26.9%的Ⅲ期患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[15]，效果不甚理想。而新版《指南》介紹的術(shù)前肝動(dòng)脈和腫瘤區(qū)域動(dòng)脈聯(lián)合灌注化療(preoperative hepatic and regional arterial chemotherapy，PHRAC)，以及術(shù)中門靜脈化療聯(lián)合術(shù)后輔助化療，則為肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防提供了新的思路。

研究顯示，即使初診無(wú)肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，肝內(nèi)也可能存在微轉(zhuǎn)移灶[16]。原發(fā)灶根治術(shù)后的機(jī)體炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮抑制因子消失、免疫低下等復(fù)雜因素共同促進(jìn)微轉(zhuǎn)移灶快速增殖，進(jìn)展成為影像學(xué)可見的肝轉(zhuǎn)移。而PHRAC通過(guò)肝臟和腫瘤局部動(dòng)脈超選擇性介入給藥，可以有效提高局部藥物濃度而不增加全身并發(fā)癥，從而更為徹底地殺滅微轉(zhuǎn)移灶；藥物進(jìn)入全身循環(huán)后還會(huì)跟隨血供再次進(jìn)入肝臟和腫瘤局部，達(dá)成“二次化療”。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的前期單中心臨床研究結(jié)果提示，PHRAC可以顯著降低Ⅲ期腸癌患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率(20.6% 比 28.4%，P=0.02)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率(25.4% 和 41.9%，P=0.01)，提高3年無(wú)疾病生存率(74.6% 和 58.1%，P=0.01)和總生存率(87.7% 和75.7%，P=0.02)[16]。后續(xù)多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)已入組完畢，即將報(bào)道長(zhǎng)期結(jié)果。

此外，從手術(shù)到開始輔助化療的“空窗期”同樣影響預(yù)后。術(shù)后輔助化療每拖延4周，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率提高14%[17]。然而，過(guò)早的輔助化療不利于術(shù)后恢復(fù)，會(huì)增加化療相關(guān)并發(fā)癥與死亡。術(shù)中門靜脈化療則有效解決了這一矛盾：通過(guò)術(shù)中從門靜脈屬支直接注入化療藥物，可以有效殺滅手術(shù)擾動(dòng)所釋放的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；局部給藥總劑量小，不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的全身并發(fā)癥，不影響術(shù)后恢復(fù)。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院開展的單中心臨床試驗(yàn)顯示，術(shù)中門靜脈化療顯著減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率(12.7% 比 22.7%，P=0.044)，提高Ⅲ期患者3年無(wú)疾病生存率(81.2% 比 69.4%，P=0.022)，且不增加總體并發(fā)癥發(fā)生率[18]?？紤]到前期研究樣本量有限，術(shù)中門靜脈化療效果尚待大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)。

五、擴(kuò)大肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)適應(yīng)證

肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的預(yù)后較好，但傳統(tǒng)的手術(shù)適應(yīng)證嚴(yán)格(表1)，僅10%～20%的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)[19-20]。隨著手術(shù)技術(shù)及圍手術(shù)期管理的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響判斷肝轉(zhuǎn)移是否適宜手術(shù)的單一決定因素[20]。另外，新近研究已將切緣不足1 cm、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶(包括肺、腹腔)等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇[21-23]。由此，肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)適應(yīng)證得到了極大的擴(kuò)展(表2)。

表2 擴(kuò)展前后肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)適應(yīng)證比較

適應(yīng)證擴(kuò)展后，肝轉(zhuǎn)移灶切除率有了顯著提升。以復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院為例，適應(yīng)證擴(kuò)展后，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移切除率由9.3%提升至31.0%，異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移切除率由27.1%提升至45.8%，總體切除率由19.2%提升至35.1%[24-25]。同時(shí)，圍手術(shù)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率均無(wú)明顯差異。長(zhǎng)期生存方面，得益于綜合治療手段的進(jìn)步，手術(shù)適應(yīng)證擴(kuò)大后的中位生存時(shí)間達(dá)48個(gè)月，5年生存率達(dá)40%，不亞于擴(kuò)大前(中位生存時(shí)間38.0個(gè)月，5年生存率32%，P>0.05)。

然而，即便擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證，仍有部分患者由于肝臟殘留容積不足無(wú)法接受手術(shù)。聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)從增加殘肝體積的角度出發(fā)，為解決這一問(wèn)題提供了新的思路。ALPPS手術(shù)分二期進(jìn)行，一期手術(shù)將患側(cè)肝臟與健側(cè)肝臟分割，并結(jié)扎患側(cè)肝臟門靜脈血管；1～2周后待健側(cè)肝臟代償性增大后行二期手術(shù)，切除患側(cè)肝臟。研究顯示，ALPPS一期術(shù)后，健側(cè)肝臟體積快速增長(zhǎng)，能夠?qū)崿F(xiàn)功能代償[26]。然而，此手術(shù)難度高，風(fēng)險(xiǎn)大，一項(xiàng)多中心研究顯示，圍手術(shù)期死亡率12.9%，并發(fā)癥發(fā)生率40.3%，且多為Ⅲ/Ⅳ級(jí)嚴(yán)重并發(fā)癥[26]。此外，目前尚無(wú)長(zhǎng)期生存結(jié)果發(fā)表，腫瘤根治效果尚存疑問(wèn)，有待進(jìn)一步研究。

六、探討同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)方式

對(duì)于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，眾多回顧性研究和Meta分析已經(jīng)證實(shí)，原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同期切除不會(huì)增加圍手術(shù)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，且長(zhǎng)期生存不亞于分期切除[27]。然而，同期切除與分期切除的選擇仍存在爭(zhēng)議。與同期切除比較，分期切除的優(yōu)勢(shì)在于：手術(shù)難度與風(fēng)險(xiǎn)更??；患者有機(jī)會(huì)接受肝轉(zhuǎn)移灶切除前的化療，從而判斷轉(zhuǎn)移灶的生物學(xué)行為，為后續(xù)治療提供參考。其劣勢(shì)在于：肝轉(zhuǎn)移灶可能在原發(fā)病灶切除后進(jìn)展，失去手術(shù)機(jī)會(huì)；累計(jì)住院時(shí)間延長(zhǎng)，費(fèi)用相對(duì)較高；患者需要承受二次手術(shù)和等待肝臟手術(shù)時(shí)的心理壓力。

表3 一線治療方案客觀反應(yīng)率及R0轉(zhuǎn)化切除率

注：ITT：intent to treat，全體治療人群，未進(jìn)行RAS基因檢測(cè)；wt：wild type，野生型；LLD：liver limited disease，轉(zhuǎn)移灶局限于肝臟

此外，對(duì)于分期切除，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)順序也值得推敲。目前，除了先切除原發(fā)灶再切除肝轉(zhuǎn)移灶的傳統(tǒng)模式，還存在一種“顛倒模式”，即先切除肝轉(zhuǎn)移灶，再切除結(jié)直腸原發(fā)灶。先行切除肝轉(zhuǎn)移灶可以降低肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展和化療相關(guān)肝臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，原發(fā)灶(主要是直腸癌)則在一定的治療后再行根治性切除。據(jù)報(bào)道，其手術(shù)并發(fā)癥和死亡率與傳統(tǒng)模式的分期切除相仿，術(shù)后5年生存率可達(dá)38%[28]。有研究顯示，肝轉(zhuǎn)移灶同樣可以釋放循環(huán)腫瘤細(xì)胞入血，這也為“顛倒模式”提供了理論依據(jù)[29]。

微創(chuàng)技術(shù)是當(dāng)前外科學(xué)的主流發(fā)展方向，同樣適用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療。Meta分析顯示，無(wú)論肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除，腹腔鏡手術(shù)均能確保根治，并減少手術(shù)創(chuàng)傷，加快術(shù)后胃腸道功能的恢復(fù)，縮短住院時(shí)間[30]。但是，腹腔鏡手術(shù)操作難度大，學(xué)習(xí)周期長(zhǎng)，各中心手術(shù)質(zhì)量參差不齊[31-32]。近年來(lái)出現(xiàn)的機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)，給微創(chuàng)外科帶來(lái)了新的變革。有研究證實(shí)，機(jī)器人直腸/乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)較腹腔鏡手術(shù)同樣確保腫瘤根治[33]，且操作更為簡(jiǎn)便，能夠更好地保護(hù)盆腔自主神經(jīng)功能，加速康復(fù)，減少并發(fā)癥[34]。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，機(jī)器人手術(shù)患者術(shù)后短期結(jié)局和長(zhǎng)期無(wú)疾病生存與腹腔鏡手術(shù)相當(dāng)[35]。

七、強(qiáng)調(diào)不可切除肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療

對(duì)于初診不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶，新版《指南》指出，部分患者在接受強(qiáng)烈的轉(zhuǎn)化治療后腫瘤得以縮小，從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于轉(zhuǎn)化切除成功的患者，其5年生存率仍可達(dá)30%～40%[36-37]，少數(shù)患者甚至達(dá)到治愈。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，轉(zhuǎn)化切除成功的患者，其中位生存時(shí)間為35個(gè)月，遠(yuǎn)優(yōu)于始終不可切除患者的19個(gè)月(P<0.01)。因此，轉(zhuǎn)化治療同樣是改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的重要手段。

轉(zhuǎn)化治療力求在于短期內(nèi)盡可能縮小腫瘤，從而獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。因此，一線治療藥物的選擇十分重要。當(dāng)前治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移主要有兩類藥物：一是傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥物，從最早的5-FU/LV到伊立替康、卡培他濱、奧沙利鉑等；另一類則是近年興起的針對(duì)特定腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路的靶向治療藥物，包括抗EGFR治療(西妥昔單抗、帕尼單抗)和抗VEGF治療(貝伐珠單抗)。不同藥物相互組合，方案繁多，目前主流的轉(zhuǎn)化治療方案為細(xì)胞毒性藥物兩藥聯(lián)合(FOLFOX，CapeOX，F(xiàn)OLFIRI) + 一種靶向藥物。各方案一線治療腫瘤客觀反應(yīng)率及轉(zhuǎn)化切除率見表3。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院開展的臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于RAS野生型患者，在兩藥化療基礎(chǔ)上應(yīng)用西妥昔單抗能夠顯著提升治療反應(yīng)率(57.1%和29.4%，P=0.001)和轉(zhuǎn)化切除率(25.7% 和7.4%，P=0.004)[38]。FIRE-3研究顯示，西妥昔單抗較貝伐珠單抗有更好的長(zhǎng)期生存(33.1和25.6個(gè)月，P=0.011)[20]。因此，對(duì)于RAS野生型患者，首先推薦應(yīng)用兩藥聯(lián)合西妥昔單抗進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。FOLFOXIRI三藥聯(lián)合方案有更高的轉(zhuǎn)化切除率，但毒性也較大，在縮小腫瘤的同時(shí)，可能因?yàn)槿矶拘苑磻?yīng)或肝功能不全喪失手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。因此，其應(yīng)用應(yīng)當(dāng)更為謹(jǐn)慎，仔細(xì)權(quán)衡，特別是聯(lián)合靶向治療時(shí)，必須充分考慮患者的耐受能力。

另外，值得注意的是，2016年ASCO和ESMO大會(huì)均報(bào)道了原發(fā)灶部位對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療方案的影響。CALGB/SWOG 80405研究顯示，對(duì)于全RAS野生型患者，原發(fā)灶位于右半結(jié)腸，應(yīng)用西妥昔單抗的總生存劣于貝伐珠單抗(13.6和29.2個(gè)月，HR=1.36，P=0.10)；原發(fā)灶位于左半結(jié)腸，應(yīng)用西妥昔單抗的總生存優(yōu)于貝伐珠單抗(39.3 和32.6個(gè)月，HR=0.77，P=0.04)。PEAK，F(xiàn)IRE-3研究也得出了相似的結(jié)果。據(jù)此，NCCN指南V 1.2017已將原發(fā)灶位置作為選擇靶向治療的依據(jù)之一，建議抗EGFR治療僅用于原發(fā)灶位于左半結(jié)腸的肝轉(zhuǎn)移。然而，考慮到當(dāng)前研究均為回顧性數(shù)據(jù)分析，且樣本量有限，該結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診療研究正不斷進(jìn)步，《指南》的更新體現(xiàn)了各個(gè)相關(guān)領(lǐng)域的最新成果。相信隨著《指南》的推廣和更新，我國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診療水平會(huì)不斷提高。

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(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.003

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272390)；上海市衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)適宜技術(shù)推廣資助項(xiàng)目(2013SY013)

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院結(jié)直腸外科

秦新裕，Email：qin.xinyu@zs-hospital.sh.cn

2017-01-09)