叢秋梅，叢 波

(威海市中心醫(yī)院腫瘤科，山東 威海 264400)

乳腺癌是女性人群第二位最常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)女性乳腺癌死亡約4.5萬(wàn)人，是女性第六位最常見(jiàn)的惡性腫瘤死亡原因[1]。乳腺癌患者中有28%～73%會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[2]。骨轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致不同程度的骨相關(guān)事件，是造成晚期患者生活質(zhì)量變差的主要原因之一。骨代謝標(biāo)志物如Ⅰ型前膠原N-端前肽(PINP)和Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)等能反映骨轉(zhuǎn)移時(shí)骨吸收和形成的狀態(tài)，可了解骨破壞和修復(fù)程度情況[3]。PINP、β-CTX是一種鈣代謝標(biāo)志物，其檢測(cè)能用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的輔助診斷及預(yù)后的評(píng)估。然而，采用骨代謝指標(biāo)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移放療療效進(jìn)行評(píng)估的相關(guān)研究不多。為此本研究對(duì)31例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療前后的血清PINP、β-CTX含量進(jìn)行檢測(cè)，旨在探討血清骨代謝指標(biāo)在放療療效評(píng)估中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014-11—2016-10間在威海市中心醫(yī)院住院治療的晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者31例?；颊哌x擇標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)病灶均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，并經(jīng)影像學(xué)檢查診斷為骨轉(zhuǎn)移，且伴有骨痛癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前1年內(nèi)無(wú)外傷性骨折、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他骨性疾病或骨質(zhì)疏松癥患者，但近3個(gè)月內(nèi)未服用影響骨代謝的藥物；無(wú)嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；有糖尿病、皮質(zhì)醇增多癥、甲亢、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。31例患者中，男19例，女12例；年齡30～75歲，平均年齡(57.2±3.1)歲；乳腺癌臨床分期：Ⅲ期18例，IV期13例；脊椎轉(zhuǎn)移15例，肋骨轉(zhuǎn)移3例，骨盆轉(zhuǎn)移11例，顱骨轉(zhuǎn)移占2例；骨痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分:輕度(0～3分)11例，中度(4～6分)12例，重度(7～10分)8例；轉(zhuǎn)移灶：1～6個(gè)17例，7～20個(gè)9例，20個(gè)以上5例。

1.2 骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

對(duì)臨床懷疑骨轉(zhuǎn)移、癥狀明顯者，以同位素全身骨掃描為標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合CT、X線、MRI等檢查確診。

1.3 方法

1.3.1 放療方法：于患者骨轉(zhuǎn)移疼痛劇烈處行姑息局部放療。采用西門(mén)子Primus直線加速器，以6MV X線行局部照射，總劑量30Gy,3Gy/f，每周5次。放療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解(CR)為疼痛基本消失，恢復(fù)正常活動(dòng)，幾乎不用止痛藥；部分緩解(PR)為疼痛明顯減輕，明顯減少了止痛藥的使用量，骨轉(zhuǎn)移引起的功能障礙有所減輕；無(wú)效(NR)為疼痛有所減輕或無(wú)明顯減輕，止痛藥用量未減甚至增加。有效=CR+PR。

1.3.2 血清PINP、β-CTX水平檢測(cè)：分別在放療前、放療療程結(jié)束后，采集患者晨起空腹外周靜脈血5 mL,室溫靜止5 min，置于TD5A-WS離心機(jī)(濟(jì)南福的機(jī)械有限公司)上以3 000 r/min離心10 min，獲取上層清液，置于-4 ℃冰箱保存。血清PINP、β-CTX水平采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè),儀器選用美國(guó)進(jìn)口貝克曼DXI800全自動(dòng)免疫分析儀，試劑盒購(gòu)自上海江萊生物技術(shù)有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療情況

31例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者均順利完成整個(gè)放療療程，治療期間無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生。其中獲得CR、PR、NR例數(shù)分別為11例、12例、8例，有效率為74.2%(23/31)。

2.2 放療前、放療療程結(jié)束后患者血清PINP、β-CTX水平變化情況

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療療程結(jié)束后血清PINP、β-CTX水平比放療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 放療治療后獲得臨床有效患者與無(wú)效患者的血清PING、β-CTX水平比較

有效組患者與無(wú)效組患者在放療前的血清PINP、β-CTX水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；療程結(jié)束后兩組均有所下降，有效組血清PINP明顯低于無(wú)效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組血清β-CTX比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2

表1 放療前、放療療程結(jié)束后患者血清PINP、β-CTX水平變化情況 ng/mL

表2 放療治療后獲得臨床有效患者與無(wú)效患者的血清PINP、β-CTX水平情況 ng/mL

2.4 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌患者血清PINP、β-CTX水平與放療療效的關(guān)系

直線相關(guān)性分析顯示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清PINP與有效率有較密切的關(guān)系(r=0.817，P=0.000)，而血清β-CTX與有效率有弱的相關(guān)性(r=0.148，P=0.037)。

3 討論

目前，對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移放射治療的療效監(jiān)測(cè)尚無(wú)有效的評(píng)估方法。目前常用的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Standard for evaluation of curative effect of solid tumor,RECIST)將骨轉(zhuǎn)移定義為無(wú)法測(cè)量的非目標(biāo)病灶，僅僅憑借影像學(xué)檢查來(lái)判斷骨轉(zhuǎn)移及病情監(jiān)測(cè)存在一定的不足。有研究發(fā)現(xiàn)，在影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶的形態(tài)學(xué)改變之前，骨代謝生化指標(biāo)已發(fā)生了明顯改變[5]。骨代謝指標(biāo)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的可用于輔助診斷及監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展的一個(gè)新手段，它屬于高特異性、簡(jiǎn)便快速、能反映骨極小病變的無(wú)創(chuàng)性檢查，因此應(yīng)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者病情評(píng)估及療效判斷具有一定的優(yōu)勢(shì)。

骨代謝指標(biāo)屬一類(lèi)源于骨基質(zhì)或骨細(xì)胞的代謝標(biāo)志物。骨骼成分包括約90%的Ⅰ型膠原蛋白，約10%的骨結(jié)合蛋白和其他微量蛋白。PINP是在I型前膠原成熟過(guò)程中從I型前膠原氨基端的延伸段斷裂出來(lái)，其血清水平反映了成骨細(xì)胞合成骨膠原的能力，是骨形成標(biāo)志物之一，可反映成骨細(xì)胞的活性和骨形成速率[6]。β-CTX是Ⅰ型膠原羧基端肽的降解產(chǎn)物，是反映骨吸收的重要指標(biāo)，其水平升高與破骨細(xì)胞活性呈正的相關(guān)性。在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)，存在骨破壞和代償性骨質(zhì)增生的兩個(gè)病理過(guò)程，成骨細(xì)胞活性和破骨細(xì)胞活性均明顯增強(qiáng)[7]。研究表明，血清PINP、β-CTX在一些惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷、疾病進(jìn)展及預(yù)后評(píng)估中具有較重要的臨床意義[8]。

乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中，癌細(xì)胞會(huì)刺激骨基質(zhì)，增強(qiáng)成骨細(xì)胞形成骨基質(zhì)和破骨細(xì)胞降解骨基質(zhì)的能力，加速了骨質(zhì)破壞、骨吸收和骨形成。放療對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用，可加快癌細(xì)胞的凋亡，并減少癌細(xì)胞對(duì)各種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子的釋放，減弱破骨細(xì)胞的活性，從而降低骨代謝指標(biāo)[9]。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療療程結(jié)束后，其血清PINP、β-CTX均比放療前顯著降低。有研究報(bào)道，PINP對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移特異性較高，而β-CTX的敏感性較高；兩者含量的動(dòng)態(tài)變化反映了腫瘤對(duì)骨的作用變化，也能反映患者機(jī)體對(duì)放療的敏感性。本研究結(jié)果顯示，放療治療有效的患者在放療療程結(jié)束后血清PINP、β-CTX較治療前明顯降低；而無(wú)效的患者在放療療程結(jié)束后的血清PINP、β-CTX雖比治療前降低，但降低程度不如有效的患者，尤其是β-CTX降低不甚明顯，直線相關(guān)分析顯示，血清PINP與有效率有較密切的關(guān)系，而血清β-CTX與有效率有弱的相關(guān)性，表明血清PINP、β-CTX降低水平與放療的療效存在一定的關(guān)系，而兩者關(guān)系密切程度不同可能是骨轉(zhuǎn)移瘤控制不佳或可能存在病情進(jìn)展引起骨吸收量高于骨形成量所致。

綜上所述，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)放療治療后，其血清PINP、β-CTX會(huì)明顯下降，其水平降低程度與放療療效有關(guān)，因此通過(guò)血清PINP、β-CTX的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可評(píng)估骨轉(zhuǎn)移患者放療的療效，利于評(píng)估其病情進(jìn)展，這對(duì)提高此類(lèi)患者的療效及延長(zhǎng)期生存期有著積極作用。

[1] 鄭瑩,吳春曉,張敏璐,等.乳腺癌在中國(guó)的流行狀況和疾病特征[J].中國(guó)癌癥雜志,2013,9(8):316-318.

[2] 張敏璐,黃哲宙,鄭瑩.中國(guó)2008年女性乳腺癌發(fā)病、死亡和患病情況的估計(jì)及預(yù)測(cè)[J].中華流行病學(xué)雜志,2012,33(10):1049-1051.

[3] 李淑蘭,李靖若.骨代謝生化指標(biāo)在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的意義[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2013,40(12):117-119.

[4] 曹茜,阿迪娜·賈庫(kù)林,王義海,等.乳腺癌保乳術(shù)后同步推量放療與常規(guī)放療近期療效的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2016,21(10):813-815.

[5] HUANG Q,OUYANG X.Biochemical-markers for the diagnosis of bone metastasis:a clinical review[J].Cancer Epidemiology,2012,1(1):368-370.

[6] 范光磊,萬(wàn)仁明,彭鳴亞,等.癌胚抗原、糖類(lèi)抗原15-3及骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷意義[J].中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志,2013,33(3):203-206.

[7] BAE H M,LEE S H,KIM T M,etal.Biochemical markers of bone turnover and clinical outcome in patients with renal cell and bladder carcinoma with bone metastases following treatment with zoledronic acid:the TUGAMO study[J].BJC，2013,1(1)：1493-1498.

[8] 潘興喜,楊文,楊畫(huà),等.血清β-CTX、PINP在肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的意義[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2015,5(9):1735-1736.

[9] 胡群超,俞曉立.放療在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)癌癥雜志,2016,26(4):39-41.