邵孔健+蔡宗發(fā)+鄭碩+林昇+翁陳凌

【摘要】 目的：應(yīng)用炎癥因子與腫瘤指標(biāo)聯(lián)合檢測找出乙肝患者肝癌轉(zhuǎn)化的相關(guān)性。方法：選取2014年3月-2016年6月筆者所在科室診治的患者160例，分為原發(fā)性肝細(xì)胞癌伴HBV陽性組，原發(fā)性肝細(xì)胞癌且HBV陰性組，健康組，無肝癌癥狀HBV攜帶組，分離患者血清，檢測血清中ALT、AST、IL-2、IL-6。結(jié)果：原發(fā)性肝癌伴HBV（+）組ALT、AST、IL-2水平最高，原發(fā)性肝癌伴HBV（-）組次之，無肝癌癥狀HBV攜帶組再次之，健康組最低。無肝癌癥狀HBV（+）組與健康組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；其余各組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。血清IL-6的表達(dá)水平則為原發(fā)性肝癌伴HBV（+）組最高，原發(fā)性肝癌伴HBV（-）組次之，無癥狀HBV（+）組再次之，健康組最低，各組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：IL-2與IL-6結(jié)合AST、ALT診斷可提高肝癌的診出率。

【關(guān)鍵詞】 炎癥因子； 腫瘤指標(biāo)； 肝細(xì)胞癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.13.002 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）13-0004-02

【Abstract】 Objective：To explore the transformation of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B and inflammatory factors and tumor markers.Method： 160 cases who were made a diagnosis and given treatment in the department from March 2014 to June 2016 were selected，and divided into primary hepatocellular carcinoma with HBV（+） group，primary hepatocellular carcinoma with HBV（-） group，healthy group，no symptoms of liver cancer group，asymptomatic HBV carrier group，and serum ALT，AST，IL-2，IL-6 were detected.Result：The ALT，AST and IL-2 levels of Primary liver cancer with HBV（+） group were the highest，then primary liver cancer with HBV（-） group and asymptomatic HBV（+） group followed，while health group was the lowest.There was no significant difference between the HBV（+） group and healthy group（P>0.05）.And there were significant differences between the others（P<0.05）.The average expression level of serum IL-6 in primary liver cancer with HBV（+） group was the highest，then primary liver cancer with HBV （-） group and asymptomatic HBV （+） group followed，while health group was the lowest.Conclusion：Combining the IL-2 and IL-6 with AST and ALT can bring a high diagnostic rate of liver cancer.

【Key words】 Inflammatory factors； Tumor markers； Hepatocellular carcinoma

First-authors address：The Second Hospital of Fuzhou，F(xiàn)uzhou 350007，China

原發(fā)性肝癌為我國最常見的惡性腫瘤之一，死亡率僅次于胃癌及肺癌位居第三，但是肝癌起病隱匿，早期往往缺乏明顯癥狀表現(xiàn)，目前主要依靠甲胎蛋白（Alpha Fetal Protein，AFP）測定和B超、CT等影像學(xué)檢查。AFP雖然是肝癌的特異性標(biāo)志，但血清甲胎蛋白陽性未必都是肝癌，B超、CT等影像檢查成本高，對極早期肝癌的診斷并不理想。近年來，炎癥和腫瘤相關(guān)聯(lián)的假說已通過研究得到證實，有研究表明，肝癌發(fā)生與慢性炎癥或非可控炎癥、持續(xù)肝損傷密切相關(guān)[1]。因此本研究擬對原發(fā)性肝癌患者中的乙肝及非乙肝患者血清中白細(xì)胞介素2（Interleukin–2，IL-2），白細(xì)胞介素6（Interleukin–6，IL-6）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate Transaminase，AST）進(jìn)行檢測和對比，從中找出乙肝患者肝癌轉(zhuǎn)化的相關(guān)性，應(yīng)用炎癥因子與腫瘤指標(biāo)的聯(lián)合檢測，對早期診斷和抑制慢性非可控性肝炎向原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化找出新的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的2014年3月-2016年6月在筆者科室診治的肝癌患者80例，其中原發(fā)性肝細(xì)胞癌伴HBV陽性患者40例，男22例，女18例；年齡45～70歲，平均（54.32±12.05）歲。原發(fā)性肝細(xì)胞癌且HBV陰性患者40例，男23例，女17例，年齡46～69歲，平均（52.54±9.85）歲。同期選擇無肝癌癥狀HBV攜帶者（ASC）40例，男21例，女19例；年齡45～65歲，平均（57.34±6.25）歲。對照組選取健康體檢者40名，男20例，女20例，年齡45～60歲，平均（53.43±10.65）歲，無高血壓、糖尿病、結(jié)核、感染等病史，HBsAg陰性。病例組與對照組性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.050，P>0.05）；各組年齡符合正態(tài)分布，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-0.136，P>0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性肝癌患者納入標(biāo)準(zhǔn)符合2001年9月中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會第八屆肝癌學(xué)術(shù)會議制定的“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)”；（2）患者入院后未進(jìn)行手術(shù)治療；（3）簽署知情同意書且資料齊全。健康人及無肝癌癥狀HBV攜帶者為福州市第二醫(yī)院體檢中心體檢者。排除標(biāo)準(zhǔn)：病危或合并其他腫瘤患者。

1.2 方法

1.2.1 血清樣本采集 所有標(biāo)本均為晨起空腹靜脈血，各采靜脈血10 ml，在血液凝集后分離血清檢測血清ALT、AST、IL-2、IL-6。所有組別標(biāo)本采集均征得研究對象的知情同意。

1.2.2 ALT、AST水平檢測 使用全自動生化分析儀（貝克曼庫爾特AU5800）檢測血清ALT、AST，嚴(yán)格按照試劑操作說明書進(jìn)行。ALT參考值范圍：0～45 U/L；AST參考值范圍：0～40 U/L。

1.2.3 IL-2、IL-6水平檢測 將收集的各組血清于96孔板上檢測。每孔分別加入樣品、標(biāo)準(zhǔn)品各100 μl，37 ℃溫育30 min后。先后加入酶標(biāo)偶合液、底物、終止液各50 ?l，于450 nm波長讀取OD值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各指標(biāo)相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 各組血清ALT、AST水平比較

原發(fā)性肝癌伴HBV（+）組ALT、AST水平最高，原發(fā)性肝癌伴HBV（-）組次之，無肝癌癥狀HBV（+）組再次之，健康組最低。無肝癌癥狀HBV（+）組與健康組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；其余各組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 各組血清IL-2、IL-6水平比較

健康組IL-2水平最高，無肝癌癥狀HBV（+）組次之，原發(fā)性肝癌伴HBV（-）組再次之，原發(fā)性肝癌伴HBV（+）最低。血清IL-6水平則為原發(fā)性肝癌伴HBV（+）組最高，原發(fā)性肝癌伴HBV（-）組次之，無肝癌癥狀HBV（+）組再次之，健康組最低，各組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

有研究表明，炎癥細(xì)胞因子對于惡性腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展產(chǎn)生重要的作用，炎癥因子能表現(xiàn)出介質(zhì)作用，對基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞產(chǎn)生一個相互作用，迫使癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移到身體其他部位。目前炎癥因子IL-2在腫瘤診斷治療方面已經(jīng)得到重視和具有廣泛的使用率，IL-2與其受體能在腫瘤細(xì)胞表面相互結(jié)合并限制腫瘤細(xì)胞繼續(xù)發(fā)展[2-4]。本研究結(jié)果顯示，健康組IL-2水平最高，無肝癌癥狀HBV（+）組次之，原發(fā)性肝癌伴HBV（-）組再次之，原發(fā)性肝癌伴HBV（+）最低，提示IL-2不僅與肝癌的發(fā)生有關(guān)，而且能反應(yīng)肝細(xì)胞的損傷程度。

IL-6在造血系統(tǒng)、免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)方面表現(xiàn)最為活躍，不僅能直接對腫瘤細(xì)胞起作用，還能改變周邊的細(xì)胞因子的生存環(huán)境，進(jìn)而間接作用于腫瘤細(xì)胞。Sikora等[5]研究顯示，腫瘤病情惡化時，腫瘤惡病質(zhì)狀態(tài)調(diào)節(jié)會產(chǎn)生大量的IL-6，并且隨著時間推移，腫瘤的負(fù)荷程度就越大，體內(nèi)IL-6水平也隨之大幅度升高。臨床觀察顯示，晚期轉(zhuǎn)移腫瘤患者血清中IL-6水平較高，而早期無轉(zhuǎn)移患者則較低[6]。本研究結(jié)果顯示，血清IL-6水平原發(fā)性肝癌伴HBV（+）組最高，原發(fā)性肝癌伴HBV（-）組次之，無肝癌癥狀HBV（+）組再次之，健康組最低。表明IL-6水平與肝細(xì)胞的狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)。IL-6與肝癌診斷具有明顯的相關(guān)性。

在絕大多數(shù)肝病、肝損傷時，AST和ALT均可見升高，有研究提示AST、ALT與肝損傷的程度呈正相關(guān)[7]，本研究對健康組、HBV感染、原發(fā)性肝癌伴HBV（-）、原發(fā)性肝癌伴HBV（+）的AST和ALT水平進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌伴HBV（+）組ALT、AST水平最高，原發(fā)性肝癌伴HBV（—）組次之，無肝癌癥狀HBV（+）組再次之，健康組最低。無癥狀HBV（+）組與健康組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示AST和ALT活性增高通常反映肝臟疾病的嚴(yán)重程度，是HBV感染患者患肝癌、肝硬化的危險因素。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，當(dāng)原發(fā)型肝癌發(fā)生時患者體內(nèi)除了AST、ALT的升高，還伴隨著IL-2的降低與IL-6的升高。因此，IL-2與IL-6結(jié)合AST、ALT診斷可幫助臨床了解肝細(xì)胞在體內(nèi)的狀況，如果明顯異常，需注意是否有肝癌發(fā)生，因此其在臨床診療過程中可提高原發(fā)型肝癌的診出率。

參考文獻(xiàn)

[1] Nakagawa H，Maeda S.Inflammation-and stress-related signaling pathways in hepatocarcinogenesis[J].World J Gastroenterol，2012，18（31）：4071-4081.

[2] Peng Q，Li H，Lao X，et al.Association of IL-2 polymorphisms and IL-2 serum levels with susceptibility to HBV-related hepatocellular carcinoma in a Chinese Zhuang population[J].Infect Genet Evo，2014，27（3）：375-381.

[3] Kritikou J S，Dahlberg C I，Baptista M A，et al.IL-2 in the tumor microenvironment is necessary for Wiskott-Aldrich syndrome protein deficient NK cells to respond to tumors in vivo[J].Sci Rep，2016，1（6）：30636.

[4] Senba T，Kurki M，Arakawa F，et al.Tumor growth suppression by a mouse/human ahimteric anti-CEA antibody and lymphokine-activated killer cells in vitro and in SCID mouse xenograft model[J].Anticancer Res，1998，18（1A）：17-24.

[5] Sikora J，Dworaeki G，Trybus M，et al.Correlation between DNA content， expression of tumor cells and immunophenol-type of lymphocytes from malignant pleural effusions[J].Tumour Biol，1998，19（3）：196-204.

[6] Xu H J，Jiang W D，F(xiàn)eng L，et al.Dietary vitamin C deficiency depresses the growth，head kidney and spleen immunity and structural integrity by regulating NF-κB，TOR，Nrf2，apoptosis and MLCK signaling in young grass carp （Ctenopharyngodon idella）[J].Fish Shellfish Immunol，2016，52（5）：111-138.

[7] Yang N H，Yuan G S，Zhou Y C，et al.Entecavir combined with Fufang Biejia Ruangan tablet in treatment of chronic hepatitis B patients with liver fibrosis：96-week efficacy analyses[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2016，36（6）：775-779.

（收稿日期：2017-01-19）