孫超超 趙龍栓 趙曉陽(yáng) 孟松峰 李哲 黃凱鵬

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科 河南 鄭州 450052)

·臨床研究·

膽囊癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后因素分析

孫超超 趙龍栓 趙曉陽(yáng) 孟松峰 李哲 黃凱鵬

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科 河南 鄭州 450052)

目的 分析膽囊癌的臨床病理特點(diǎn)，探討影響手術(shù)治療患者預(yù)后的相關(guān)因素。方法 采用回顧性分析的調(diào)查研究方法，收集2010年12月至2015年8月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的226例原發(fā)性膽囊癌患者的臨床資料。以門診及電話方式進(jìn)行隨訪，以患者死亡為終點(diǎn)，收集患者生存資料。對(duì)其臨床病理特征(性別、年齡、糖尿病、高血壓病、膽囊結(jié)石、術(shù)前黃疸、腹水、手術(shù)方式、術(shù)中出血量、腫瘤大小、意外膽囊癌、病理學(xué)類型、病理學(xué)分級(jí)、TNM分期、肝臟浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等)進(jìn)行單因素和多因素分析。運(yùn)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank法行單因素生存分析，采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果 226例患者中198例獲得了有效隨訪，隨訪時(shí)間為2.0～68.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為20.0個(gè)月，中位生存時(shí)間為16.0個(gè)月，平均生存時(shí)間為21.7個(gè)月，1、3、5年生存率分別為59.1%、25.2%、21.1%。單因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前黃疸、術(shù)前腹水、手術(shù)方式、病理分級(jí)、TNM分期、肝臟浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、意外膽囊癌與患者預(yù)后有相關(guān)性(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前腹水、姑息性手術(shù)、病理分級(jí)為中低分化是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論 膽囊癌臨床癥狀不典型，惡性程度高，預(yù)后差。術(shù)前腹水、姑息性手術(shù)、病理分級(jí)為中低分化是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

膽囊腫瘤；臨床；病理；預(yù)后

膽囊癌是最常見的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。膽囊癌起病隱匿，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，且早期診斷困難，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期。該病惡性程度高，治療效果欠佳，總的5年生存率不足10%[1-2]。有研究結(jié)果表明，黃疸、腫瘤病理學(xué)分級(jí)、TNM分期、肝臟浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均為患者預(yù)后的影響因素[3]。本研究通過(guò)對(duì)226例手術(shù)治療的原發(fā)性膽囊癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分析膽囊癌的臨床病理特點(diǎn)，探討影響手術(shù)治療患者預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2010年12月至2015年8月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的226例手術(shù)治療的原發(fā)性膽囊癌患者的臨床資料，并隨訪至2016年8月。成功隨訪198例，其中男80例，女112例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)外科手術(shù)治療的患者；病理學(xué)確診為膽囊癌；不伴其他惡性腫瘤；術(shù)前未進(jìn)行其他抗腫瘤治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 缺乏明確病理學(xué)診斷的患者；資料不全的患者；非原發(fā)性膽囊癌患者；伴有其他心、肺、腎、肝臟功能不全，嚴(yán)重影響預(yù)后者。

1.4 手術(shù)方式 226例患者接受不同方式的手術(shù)治療。①膽囊癌根治術(shù)：膽囊切除+肝楔形切除+區(qū)域/擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)，以及在標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合半肝切除、周圍臟器切除、胰十二指腸切除等；對(duì)于Tis-T1a期患者，膽囊切除即視為根治性切除。②姑息性手術(shù)：?jiǎn)渭兡懩仪谐g(shù)(Tis-T1a期患者除外)、膽腸內(nèi)引流術(shù)、膽道外引流術(shù)、胃腸吻合術(shù)、放射性粒子植入術(shù)等。

1.5 研究方法 以WHO于2010年公布的定義標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷分類，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第7版進(jìn)行TNM分期。收集患者的臨床資料，對(duì)性別、年齡、糖尿病、高血壓病、術(shù)前黃疸、膽囊結(jié)石、腹腔積液、腫瘤大小、意外膽囊癌、手術(shù)方式、術(shù)中出血量、病理學(xué)類型、病理學(xué)分級(jí)、TNM分期、肝臟浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行單因素和多因素分析。

1.6 隨訪 采用門診或電話方式進(jìn)行隨訪，以患者死亡為終點(diǎn)，了解患者生存情況，隨訪時(shí)間截至2016年8月。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析。運(yùn)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank法行單因素生存分析，采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 所納入的198例患者中，男80例，女118例，年齡31～83歲，中位年齡64歲。上腹部疼痛者156例次，納差47例次，腹脹19例次，黃疸50例次，體質(zhì)量減輕51例次，惡心、嘔吐35例次，發(fā)熱7例次，乏力26例次，無(wú)癥狀患者23例，合并膽囊結(jié)石者61例，合并高血壓者33例，合并糖尿病者15例。

2.2 病理特點(diǎn) 病理類型：腺癌174例，腺鱗癌8例，鱗癌7例，黏液腺癌4例，肉瘤樣癌及癌肉瘤3例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例。病理分級(jí)：高分化29例，中分化85例，低分化84例。TNM分期：0期2例，Ⅰ期 25例，Ⅱ期 50 例，Ⅲ期76例，Ⅳ期45例。腫瘤侵犯肝臟90例，血管浸潤(rùn)20例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移83例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移39例。

2.3 隨訪結(jié)果 226例患者中198例獲得了有效隨訪，隨訪時(shí)間為2.0～68.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為20.0個(gè)月，中位生存時(shí)間為16.0個(gè)月，平均生存時(shí)間為21.7個(gè)月，1、3、5年生存率分別為59.1%、25.2%、21.1%。

2.4 手術(shù)結(jié)果 198例患者接受了不同方式的手術(shù)治療：①膽囊癌根治術(shù)91例，包括胰十二指腸切除術(shù)1例，聯(lián)合左半肝切除2例，聯(lián)合部分結(jié)腸切除2例；②姑息性手術(shù)107例，其中膽腸內(nèi)引流術(shù)19例，膽道外引流術(shù)28例，膽囊切除并放射性粒子植入術(shù)9例，膽囊切除并胃腸吻合術(shù)1例。

2.5 影響預(yù)后的單因素分析 術(shù)前黃疸、術(shù)前腹水、手術(shù)方式、病理分級(jí)、TNM分期、肝臟浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、意外膽囊癌與患者預(yù)后有相關(guān)性。見表1。

2.6 多因素分析 將單因素分析出的有意義的危險(xiǎn)因素納入COX回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：術(shù)前腹水、姑息性手術(shù)、病理分級(jí)中低分化為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

3 討論

膽囊癌是膽道系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤[4]，起病隱匿，缺乏特異性臨床癥狀，早期診斷率低，多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，且膽囊癌惡性程度高，病程進(jìn)展迅速，最終導(dǎo)致患者死亡[5]。近年來(lái)，隨著人們健康意識(shí)的提高，定期體檢愈發(fā)受到重視。B超因其無(wú)創(chuàng)、便捷、易行等特點(diǎn)，普遍為大眾所接受，在膽囊癌的診斷中也具有相當(dāng)高的價(jià)值。B超聯(lián)合CT以及CA-199、CA-125、CEA等腫瘤標(biāo)志物檢查，可提高膽囊癌的檢出率[6]。因此，對(duì)于高危人群，應(yīng)重視定期復(fù)查，必要時(shí)聯(lián)合多種影像學(xué)檢查(如B超、CT、MRI、PET-CT等)及腫瘤標(biāo)志物檢查，以期盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)采取合理方案進(jìn)行治療。

隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡膽囊切除術(shù)已經(jīng)逐漸取代開腹膽囊切除術(shù)成為膽囊切除的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。意外膽囊癌多由腹腔鏡膽囊切除術(shù)發(fā)現(xiàn)。然而，意外膽囊癌對(duì)患者預(yù)后的影響尚存在爭(zhēng)議。本研究單因素分析結(jié)果提示，意外膽囊癌是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。有文獻(xiàn)認(rèn)為，大多數(shù)意外膽囊癌是在膽囊切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)的，大部分患者被確診時(shí)已屬中晚期，治療效果欠佳[7]。也有研究指出，意外膽囊癌對(duì)患者預(yù)后的影響主要取決于腫瘤的分期，而非手術(shù)流程[8]。鑒于此，對(duì)疑有惡變者積極行術(shù)中快速冰凍病理學(xué)檢查，并據(jù)此結(jié)果及術(shù)中探查情況進(jìn)行明確的分期以制定合理的手術(shù)方式，建議對(duì)于T1b期以上分期的患者均盡可能行根治性切除術(shù)[9]，以期改善預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，行根治性手術(shù)患者的預(yù)后明顯優(yōu)于姑息性手術(shù)患者。因此，在患者條件允許的情況下，積極進(jìn)行溝通并盡可能施行根治性切除手術(shù)(包括肝胰十二指腸切除術(shù)等的擴(kuò)大根治術(shù))對(duì)于改善患者預(yù)后具有積極的作用[10-12]。諸多研究發(fā)現(xiàn)，膽囊癌患者最常見的轉(zhuǎn)移方式為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也是影響患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[13-15]。因此，在對(duì)膽囊癌患者進(jìn)行手術(shù)治療的過(guò)程中，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷及清掃范圍應(yīng)更加重視。此外，應(yīng)進(jìn)一步研究淋巴結(jié)分組、分站與膽囊癌預(yù)后的關(guān)系，爭(zhēng)取獲得可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以便更加準(zhǔn)確地制定手術(shù)方案并指導(dǎo)治療。

表1 影響198例膽囊癌患者預(yù)后的單因素分析

表2 影響膽囊癌患者預(yù)后的多因素分析

綜上所述，膽囊癌惡性程度高，預(yù)后差，病理學(xué)類型以中低分化腺癌為主，患者總體生存率低，早期診斷是膽囊癌外科治療的關(guān)鍵，根治性切除手術(shù)是患者唯一可能獲得治愈的方法。當(dāng)前，應(yīng)努力提高膽囊癌早期診斷率，綜合評(píng)價(jià)并制定合理的治療方案，以提高患者生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后。

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趙龍栓，E-mail:zzdxdyfsyyscc@163.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.09.011

2016-08-19)