梅湘凝 王守俊
(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)
2型糖尿病并冠心病患者NLR與Lp-PLA2水平變化和意義
梅湘凝 王守俊
(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)
目的 探討2型糖尿病(T2DM)并冠心病(CAD)患者中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)與脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)的變化和意義。方法 納入研究對(duì)象125人,包括單純2型糖尿病組(T2DM組,30例),單純冠心病組(CAD組,30例),2型糖尿病合并冠心病組(T2DM+CAD組,30例),對(duì)照組(35例健康體檢者)。收集患者的一般臨床指標(biāo)及生化指標(biāo),分析各組間NLR及Lp-PLA2的差異。結(jié)果 T2DM+CAD組患者的NLR、Lp-PLA2高于T2DM組、CAD組及對(duì)照組(P<0.05);T2DM組及CAD組的NLR、Lp-PLA2水平高于對(duì)照組(P<0.01)。Logistic回歸分析提示,NLR、Lp-PLA2是2型糖尿病并冠心病的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。結(jié)論 NLR及Lp-PLA2可能是2型糖尿病合并冠心病的一個(gè)較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
2型糖尿??;冠心?。恢行粤<?xì)胞;淋巴細(xì)胞;脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2
大血管病變是糖尿病(diabetes mellitus,DM)的常見并發(fā)癥,其中冠狀動(dòng)脈為其主要受累的靶器官[1]。糖尿病與冠心病(coronary artery disease,CAD)是等危癥,兩者常常合并存在。冠心病作為常見的糖尿病大血管并發(fā)癥,發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確,但被認(rèn)為與低度炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[2]。中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)是近期提出的炎癥標(biāo)志物,能較穩(wěn)定地反映機(jī)體炎癥狀態(tài)[3]。目前已有大量研究證實(shí),NLR在冠心病或糖尿病的發(fā)生及發(fā)展中起著重要作用,但與糖尿病并發(fā)冠心病的關(guān)系研究相對(duì)較少。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是由血管內(nèi)膜中的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌的一種絲氨酸脂酶,是一種新型的炎癥標(biāo)志物,可能直接參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過程[4]。目前,臨床上關(guān)于NLR與Lp-PLA2在糖尿病并冠心病中的研究較少,且均為單獨(dú)指標(biāo)的研究,關(guān)于這兩項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)在糖尿病并冠心病中的研究尚無。本文通過測(cè)定2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并冠心病患者的NLR以及Lp-PLA2,從新的角度探討其病理生理機(jī)制及臨床意義,為臨床診療提供便利。
1.1 研究對(duì)象 采用分層抽樣的方法選取2015年2—12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為單純2型糖尿病的30例患者(T2DM組),30例單純冠心病患者(CAD組),30例2型糖尿病合并冠心病患者(T2DM+CAD組),選取健康體檢者35例(對(duì)照組)。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010版)》:①糖尿病癥狀(典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體質(zhì)量下降)+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平(指不考慮上次用餐時(shí)間,1 d中任意時(shí)間的血糖)≥11.1 mmol/L,或空腹血漿葡萄糖水平(空腹?fàn)顟B(tài)指至少8 h未進(jìn)食熱量)≥7.0 mmol/L,或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L;②無糖尿病癥狀者,需另日重復(fù)檢查以明確診斷。CAD診斷標(biāo)準(zhǔn):所有患者均采用Judkins方法行左、右冠狀動(dòng)脈造影,多角度、多體位照射。由兩位以上有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)師對(duì)造影情況進(jìn)行判斷并分析結(jié)果。以冠狀動(dòng)脈及其主要分支內(nèi)徑狹窄≥50%為標(biāo)準(zhǔn)。所有入選者均排除下列情況:①酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高滲性昏迷、急性心腦血管病等應(yīng)激狀態(tài);②近期有感染、發(fā)熱、妊娠等疾病患者;③1型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發(fā)糖尿病或其他特殊類型糖尿??;④免疫性及血液性疾病患者;⑤嚴(yán)重肝、腎功能不全者;⑥心力衰竭及風(fēng)濕瓣膜性心臟病患者;⑦高血壓。
1.2 檢測(cè)方法 ①白細(xì)胞計(jì)數(shù):抽取患者靜脈血送檢,使用Sysmex XN-2000全自動(dòng)血液分析儀,用Fluorocell WNR試劑對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行熒光染色,根據(jù)其不同的熒光強(qiáng)度區(qū)分中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞并計(jì)數(shù)。②脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)測(cè)定:Lp-PLA2測(cè)定采用由北京熱景生物技術(shù)有限公司提供的Lp-PLA2試劑盒,采用雙抗體夾心免疫層析法檢測(cè)。③詢問患者糖尿病、冠心病病史,對(duì)冠心病患者采用Judkins法行冠脈造影,并計(jì)算冠脈Gensini評(píng)分。④生化指標(biāo)檢測(cè):所有入選者禁食8 h后于清晨空腹抽取靜脈血,分離血清,采用羅氏cobas-6000電化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),使用散射免疫比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP),使用ADAMS的HA-8160 全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1C)。
2.1 臨床資料 4組入選者性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。T2DM+CAD組患者h(yuǎn)s-CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、Lp-PLA2高于T2DM組、CAD組及對(duì)照組(P<0.05);T2DM組及CAD組hs-CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、Lp-PLA2水平高于對(duì)照組(P<0.05);T2DM+CAD組的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDL-C高于對(duì)照組(P<0.05);T2DM組、CAD組及T2DM+CAD組HbA1C高于對(duì)照組,T2DM組及T2DM+CAD組HbA1C高于CAD組(P<0.05);T2DM+CAD組Gensini評(píng)分高于CAD組(P<0.05)。見表1。
2.2 Logistic回歸分析結(jié)果 將T2DM組及T2DM+CAD組以是否并發(fā)冠心病為因變量,將性別、年齡、LDL-C、hs-CRP、HbA1C、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、Lp-PLA2分別進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示hs-CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、Lp-PLA2是2型糖尿病患者并冠心病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。
表1 4組患者臨床資料比較
注:與對(duì)照組比較,aP<0.05,bP<0.01;與糖尿病組比較,cP<0.05,dP<0.01;與冠心病組比較,eP<0.05,fP<0.01。
表2 2型糖尿病并發(fā)冠心病Logistic回歸分析
2.3 NLR與Lp-PLA2的相關(guān)性分析 將各組NLR及Lp-PLA2進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析,結(jié)果顯示NLR與Lp-PLA2呈正相關(guān)(P<0.01)。見表3。
表3 NLR與Lp-PLA2的相關(guān)性分析
動(dòng)脈粥樣硬化的各類危險(xiǎn)因素多數(shù)也出現(xiàn)在糖尿病患者中,使得糖尿病并冠狀動(dòng)脈硬化臨床十分多見。由于動(dòng)脈粥樣硬化侵犯的主要是大血管,故易引發(fā)冠心病、腎動(dòng)脈與肢體動(dòng)脈硬化、腦血管病等。研究證實(shí),糖尿病可使周圍血管、腦、心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。相對(duì)于非糖尿病患者,糖尿病患者的下肢截癱、心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高,其中心血管疾病是誘發(fā)糖尿病患者致殘致死的重要因素。大血管病變作為糖尿病常見的慢性并發(fā)癥,可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,成為糖尿病主要致殘及致死的原因,其中冠狀動(dòng)脈為其主要受累的靶器官[5]。研究表明,冠狀動(dòng)脈疾病占糖尿病患者死亡率的75%[6]。然而由于部分糖尿病起病隱匿,糖尿病合并冠心病早期缺乏典型的臨床表現(xiàn),診斷僅依靠影像學(xué)方法,故存在較高的漏診率,因而尋找有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)早期發(fā)現(xiàn)冠心病等大血管病變對(duì)于早期治療以及改善患者預(yù)后具有重要意義。
NLR是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值,體現(xiàn)了二者之間的平衡狀態(tài),是近年來一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥指標(biāo),可以更穩(wěn)定地反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)。糖尿病是一種慢性炎癥性疾病,多種炎癥因子可以通過多種信號(hào)傳導(dǎo)通路引起胰島素抵抗,從而引起血糖升高[7]。糖尿病患者的晚期糖基化終末產(chǎn)物、氧自由基和其他細(xì)胞因子可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的活化,從而使內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇水平升高,導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞的凋亡及數(shù)目減少[8-9]。有研究顯示,NLR與胰島素抵抗及糖耐量有關(guān),且T2DM患者的NLR與HbA1C成正比[10]。炎癥反應(yīng)過程中,中性粒細(xì)胞活化后可分泌出大量的炎性介質(zhì),使氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇,造成血管內(nèi)皮功能紊亂,冠狀動(dòng)脈微循環(huán)堵塞,進(jìn)而導(dǎo)致斑塊破裂,使梗死面積擴(kuò)大[11]。已有研究表明,糖尿病并發(fā)心血管不良事件的產(chǎn)生與NLR的升高密切相關(guān),NLR可能是糖尿病并冠心病的一項(xiàng)較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。
Lp-PLA2由成熟的淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞合成和分泌,是一種來源于炎性細(xì)胞的磷脂酶類,且受炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié),與低密度脂蛋白結(jié)合后可水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂,形成促炎性物質(zhì)。糖尿病患者血液循環(huán)中的高糖環(huán)境所形成的氧化自由基增加了脂蛋白的氧化,亦等于增加了Lp-PLA2的底物[13]。此外,Lp-PLA2可使巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)期過度分泌炎性因子,導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能受損,從而產(chǎn)生胰島素抵抗[14]。糖尿病與血管內(nèi)皮功能關(guān)系密切,而內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的早期改變[15]。長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)、多種細(xì)胞因子的刺激、高血糖、高血脂癥、酸性代謝產(chǎn)物的增加及血流動(dòng)力學(xué)的改變最終導(dǎo)致血管粥樣硬化斑塊形成。Lp-PLA2可增強(qiáng)脂蛋白代謝,升高局部氧化壓力,同糖尿病共同作用使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損進(jìn)一步加重,功能進(jìn)一步減退,同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1等炎性細(xì)胞因子,加重血管內(nèi)皮的損傷,進(jìn)一步加重局部的炎性反應(yīng)[16]。Lp-PLA2可正向調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的凋亡,加速斑塊的不穩(wěn)定性。同時(shí),Lp-PLA2介導(dǎo)的細(xì)胞因子可引起斑塊表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶,這種酶可降解纖維帽的平滑肌細(xì)胞和膠原基質(zhì),使斑塊破裂,最終導(dǎo)致血栓形成及不良大血管事件的發(fā)生[17]。
本研究顯示,T2DM組、T2DM+CAD組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、Lp-PLA2及T2DM+CAD組的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、低密度脂蛋白較對(duì)照組升高,與既往研究結(jié)果相一致[11,18];T2DM組的低密度脂蛋白水平及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與對(duì)照組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,推測(cè)低密度脂蛋白水平無意義,原因可能與患者平時(shí)飲食習(xí)慣有關(guān),淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)無意義可能與本研究樣本量較小有關(guān),具體機(jī)制還有待更大樣本的研究來證實(shí)。本研究Pearson相關(guān)性分析顯示,NLR、Lp-PLA2均與HbA1C呈正相關(guān),提示血糖控制情況可能影響NLR及Lp-PLA2水平,與既往研究結(jié)果一致[19-20]。此外,本研究中T2DM+CAD組的NLR及Lp-PLA2高于T2DM組及CAD組。Pearson相關(guān)分析顯示,在CAD組及T2DM+CAD組中,NLR、Lp-PLA2與Gensini評(píng)分呈正相關(guān),提示NLR及Lp-PLA2均可反映冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。Logistic回歸分析顯示,hs-CRP、WBC、NC、NLR、Lp-PLA2是2型糖尿病患者并發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素。NLR每升高1,T2DM患者患CAD的風(fēng)險(xiǎn)升高5.381倍;Lp-PLA2每升高1,2型糖尿病患者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)升高1.014倍。由此推斷,NLR及Lp-PLA2可能是2型糖尿病患者并發(fā)冠心病的一個(gè)較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。其中hs-CRP也是2型糖尿病并發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素之一,且單因素Logistic回歸分析顯示在2型糖尿病并冠心病中hs-CRPOR值為5.838。但hs-CRP目前被大量研究證實(shí),在感染性疾病的診斷中存在敏感性高,但特異性低的特點(diǎn),即機(jī)體內(nèi)只要出現(xiàn)炎性反應(yīng),hs-CRP水平可顯著升高。黎鵬等[21]的研究也顯示,hs-CRP盡管是急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)、不穩(wěn)定性心絞痛(unstale angina pectoris,UAP)的危險(xiǎn)因素,但非獨(dú)立影響因素,而NLR是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
本研究中,T2DM+CAD組的Gensini評(píng)分高于CAD組,提示2型糖尿病并冠心病患者的冠狀動(dòng)脈病變程度較單純冠心病患者更加復(fù)雜和嚴(yán)重,與既往研究[22]相符。此外,本研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2與NLR呈正相關(guān),但兩者之間的具體影響機(jī)制尚不完全清楚,推測(cè)2型糖尿病并冠心病與炎性反應(yīng)有關(guān),Lp-PLA2促使白細(xì)胞聚集黏附,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,NLR使活化的白細(xì)胞釋放蛋白酶和自由基,亦可損傷內(nèi)皮細(xì)胞,進(jìn)而在2型糖尿病并冠心病的進(jìn)程中起到協(xié)同作用。
綜上所述,本研究證實(shí)Lp-PLA2、NLR與2型糖尿病患者冠心病的發(fā)生密切相關(guān),且Lp-PLA2與NLR有一定的相關(guān)性,這為2型糖尿病并冠心病的較早篩查、發(fā)病機(jī)制的探討、治療提供了新的思路。但Lp-PLA2與NLR在2型糖尿病并冠心病發(fā)病中的具體機(jī)制及兩者之間的具體影響機(jī)制還需要更大樣本量的患者臨床資料及更深入的研究來證實(shí)。
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Change of the levels of neutrophil-lymphocyte ratio, lipoprotein associated phospholipase and their significance in type 2 diabetes mellitus complicated with coronary artery disease
Mei Xiangning, Wang Shoujun
(Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China)
Objective To evaluate the change of the levels of neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), lipoprotein associated phospholipase A2(Lp-PLA2) and their significance in type 2 diabetes mellitus (T2DM) complicated with coronary artery disease (CAD). Methods 125 study subjects were divide into the simple T2DM group (30 cases of T2DM), simple CAD group (30 cases of CAD), and T2DM+CAD group (30 cases of T2DM complicated with CAD), control group (35 healthy subjects). The clinical and biochemical data were collected for comparing the differences in NLR and Lp-PLA2among four groups. Results The NLR and Lp-PLA2levels in the T2DM+CAD group were higher than in the T2DM, CAD and control group (P<0.05). The NLR and Lp-PLA2levels in the T2DM and CAD group were higher than in the control group (P<0.01). Logistic regression analysis hinted that NLR and Lp-PLA2were the risk factors for CAD in T2DM patients (P<0.01). Conclusion NLR and Lp-PLA2may be valuable predictive factors for CAD in T2DM patients.
type 2 diabetes mellitus; coronary artery disease; neutrophils; lymphocytes; lipoprotein associated phospholipase A2
王守俊,E-mail:wangshoujun02@126.com。
R 563
10.3969/j.issn.1004-437X.2017.09.005
2017-01-13)