龍?jiān)畦T 李丹 潭英征 傅金球 傅京力 趙韻華

·論著·

恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療HBeAg陽性乙型肝炎的遠(yuǎn)期療效研究

龍?jiān)畦T 李丹 潭英征 傅金球 傅京力 趙韻華

目的 探究恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療乙型肝炎的遠(yuǎn)期療效。方法 240例乙型肝炎患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組120例，觀察組行恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療，對(duì)照組行單純恩替卡韋治療，2組療程均為8年，比較并分析2組療程結(jié)束和停藥后1年時(shí)的病毒指標(biāo)、肝臟功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬門氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)]等。結(jié)果 治療結(jié)束、停藥后1年時(shí)，2組ALT、AST、TBil水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組較對(duì)照組HBeAg血清轉(zhuǎn)換時(shí)間較短、肝硬化發(fā)生率及肝癌發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療結(jié)束、停藥后1年時(shí)，2組HBV DNA含量和Child-Pugh評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療能夠改善乙肝患者肝功能，降低HBV DNA 含量，具有理想的遠(yuǎn)期療效。

恩替卡韋；水飛薊賓葡甲胺片；乙型肝炎；遠(yuǎn)期療效，肝細(xì)胞癌

我國(guó)是慢性乙型肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)的高發(fā)國(guó)家之一，人群中乙肝病毒(HBV)的攜帶率高達(dá)7.18%，嚴(yán)重影響了人們的正常生活。乙肝由于是由HBV感染而引起，因此具有治愈難、反復(fù)發(fā)作等特征，若無法及時(shí)對(duì)病情進(jìn)行有效控制，常會(huì)發(fā)展成肝硬化甚至肝癌，直接威脅患者的生命[1]。目前，臨床上治療乙肝多使用恩替卡韋、拉米夫定等進(jìn)行抗病毒治療，但療效均不理想。水飛薊賓葡甲胺片是近年來臨床上常用的肝炎輔助治療藥物，對(duì)患者的肝功能能起到較好的保護(hù)作用。為此，本研究分析了恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療乙型肝炎的遠(yuǎn)期療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究選取2006年1月至2007年1月我院收治的240例乙型肝炎患者作為對(duì)象，通過隨機(jī)數(shù)字表法將之分為觀察組與對(duì)照組，每組120例。觀察組中，男63例，女57例；年齡19～58歲，平均(37.9±8.8)歲；病程2～12年，平均(4.1±2.2)年。對(duì)照組中，男62例，女58例；年齡19～59歲，平均(38.1±8.5)歲；病程2～11年，平均(4.2±2.1)年。2組患者的年齡、性別比和病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用傳染病學(xué)》2012年版中有關(guān)乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②年齡在12～65歲；③未合并血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)障礙等疾??；④患者及家屬均對(duì)本研究知情，并簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有糖尿病、心血管疾病等的患者；②病情已發(fā)展至肝硬化、肝癌者；③存在精神疾病或拒絕配合研究者。

1.3 治療方法 所有患者均接受常規(guī)的支持與保肝治療。觀察組予恩替卡韋膠囊(生產(chǎn)廠家：四川海思科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130031)0.5 mg/次，1次/d；水飛薊賓葡甲胺片(品名：西利賓安，生產(chǎn)廠家：株洲市千金藥業(yè)公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H43021882)200 mg/次，3次/d。對(duì)照組則僅予恩替卡韋膠囊0.5 mg/次，1次/d治療[3]。2組療程均為8年。

1.4 觀察指標(biāo) 分別在治療前、療程結(jié)束以及停藥后12個(gè)月時(shí)，檢測(cè)患者以下觀察指標(biāo)：(1)肝功能指標(biāo)：使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBil)的水平[4]。(2)乙肝病毒標(biāo)志物檢測(cè)：采用ELISA法檢測(cè)HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，并采用免疫熒光定量PCR檢測(cè)法測(cè)定HBV-DNA定量。(3)肝功能情況：采用Child-Pugh評(píng)分評(píng)價(jià)患者肝功能情況，分?jǐn)?shù)范圍在5～15分，分?jǐn)?shù)越高則肝功能情況越差[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組肝功能指標(biāo)變化情況比較 2組治療前ALT、AST和TBil的水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束、停藥后1年時(shí)，2組各指標(biāo)水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組肝功能指標(biāo)變化情況比較 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，#P<0.05

2.2 2組抗病毒療效及預(yù)后比較 2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、耐藥發(fā)生率、e抗原轉(zhuǎn)換率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組與對(duì)照組比較HBeAg血清轉(zhuǎn)換時(shí)間較短、肝硬化發(fā)生率及肝癌發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組抗病毒療效及預(yù)后比較 n=120

注：與觀察組比較，*P<0.05

2.3 2組HBV DNA定量與Child-Pugh評(píng)分比較 2組治療前HBV DNA含量和Child-Pugh評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束、停藥后1年時(shí)，2組HBV DNA含量和Child-Pugh評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

組別HBVDNA定量(logcopies/ml)Child-Pugh評(píng)分(分)觀察組 治療前6.72±1.639.09±2.05 療程結(jié)束時(shí)3.02±0.36*5.48±0.82* 停藥后1年3.04±0.21*4.97±0.51*對(duì)照組 治療前6.77±1.689.12±2.04 療程結(jié)束時(shí)4.64±0.41*#7.72±1.31*# 停藥后1年4.41.±0.37*#6.83±1.02*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，#P<0.05

3 討論

乙肝是最為常見的病毒性肝炎，目前的研究認(rèn)為HBV的持續(xù)復(fù)制導(dǎo)致的炎癥性壞死是導(dǎo)致乙肝發(fā)生以及進(jìn)展的關(guān)鍵因素。恩替卡韋是應(yīng)用于乙肝治療的一種抗病毒藥物，能夠有效抑制HBV DNA的復(fù)制，起到良好的抗病毒效果[6]。但有文獻(xiàn)顯示，恩替卡韋僅能對(duì)血清中的HBV DNA進(jìn)行有效清除，而無法對(duì)肝內(nèi)HBV的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA的復(fù)制產(chǎn)生抑制，因此必須長(zhǎng)期服用，這就導(dǎo)致了YMDD變異率升高，不利于患者的遠(yuǎn)期療效[7]。水飛薊賓是一種黃酮類藥物，能夠有效保護(hù)肝細(xì)胞，調(diào)節(jié)肝臟代謝，其療效在臨床上得到了廣泛認(rèn)可。本研究分析了恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療乙型肝炎的遠(yuǎn)期療效[8]。

本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)2組治療前ALT、AST和TBil的水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束、停藥后1年時(shí)，2組各指標(biāo)水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。這提示單純的恩替卡韋治療雖然能夠在一定程度上改善肝功能，但水飛薊賓葡甲胺片的應(yīng)用能夠進(jìn)一步提高治療效果。藥理實(shí)驗(yàn)顯示，水飛薊賓可以對(duì)ALT、AST水平的升高起到有效的降低作用，減輕黃疸，且不存在任何毒副作用[9]。作者認(rèn)為，水飛薊賓能夠促進(jìn)肝細(xì)胞膜的修復(fù)，同時(shí)具有抗炎、抗自由基損傷等作用，并且可以保護(hù)肝臟的酶系統(tǒng)。我們的研究還顯示，觀察組與對(duì)照組相比HBeAg血清轉(zhuǎn)換時(shí)間較短、肝硬化發(fā)生率及肝癌發(fā)生率較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明治療后觀察組HBV病毒的復(fù)制得到有效減弱，抗病毒效果更為顯著。水飛薊賓可以對(duì)HBV的信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行阻斷，并經(jīng)由抗自由基避免細(xì)胞膜損傷，從而降低HBV對(duì)肝臟的損害，但有關(guān)水飛薊賓與恩替卡韋降低集體耐藥性的機(jī)制尚未完全闡明[10,11]。此外，我們還發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束、停藥后1年時(shí)，兩組HBV DNA含量和Child-Pugh評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。YMDD變異的患者存在肝組織病變加重的現(xiàn)象，這會(huì)造成Child-Pugh評(píng)分的急劇升高，而本次研究中水飛薊賓與恩替卡韋的聯(lián)用能夠有效降低Child-Pugh評(píng)分，避免YMDD變異發(fā)生，并且降低HBV DNA的含量，具有理想的保肝作用，遠(yuǎn)期療效更為顯著[12]。有研究證實(shí)，水飛薊賓葡甲胺片能夠加強(qiáng)肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶的活性，提高肝臟解毒能力，同時(shí)也可以減少四氯化碳降低導(dǎo)致的血清ALT增高作用[13]。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療能夠改善乙肝患者肝功能，降低HBV DNA 含量，具有理想的遠(yuǎn)期療效。

1 Lalezari J，Asmuth D， Casirb A， et al.Short-term monotherapy with IDXI84,a liver-targeted nueleotide polymeric inhibitor,in patients with chronic hepatitis C virus infection.Antimierob Agents Chemother,2012,56:6372-6378.

2 朱義玲,陳麗,趙衛(wèi)峰,等.聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎療效觀察.實(shí)用肝臟病雜志,2012,15:123-124.

3 Dmyts E，Thoflund K，Wu P， et al.Efficacy and safety of pegylated interferon alfa-2a or alfa-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children and adolescents:a systematic review and meta-analysis.Clin Infect Dis，2013，56:961-967．

4 謝群.慢性乙型肝炎患者HBeAg水平與恩替卡韋長(zhǎng)期療效的相關(guān)性分析.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2014，30：33-34.

5 李敏然,劉紅磊,郭軍雪,等.聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效研究.國(guó)際病毒學(xué)雜志,2013,20:262-263.

6 Hashemi N，Araya V， Tufail K，et al.An extended treatment protocol with pegylated interferon and ribavirin for hepatitis C recurrence after liver transplantation.World J Hepatol，2011，3:198-204．

7 Talal AH,Perlman DC,Des Jarlais DC.Quality of care in patients with chronic hepatitisC virus infection.Ann InternMed，2011，154:213-214.

8 Aoki YH,Ohkoshi S,Yamagiwa S,et al.Characterization of eleva-ted alanine aminotransferase levels during pegylated-interferonA-2b plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C.Hepatol Res,2011,41:118-125.

9 范文君,侯金林,江家驥,等.應(yīng)答指導(dǎo)治療策略下聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià).中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2013,9:19-22.

10 朱其榮，秦波.樹突狀細(xì)胞與慢性乙型肝炎的關(guān)系研究現(xiàn)狀.重慶醫(yī)學(xué)，2012，41：90-91.

11 姚正鋼,鄧秋月.小劑量普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療失代償期丙型肝炎肝硬化療效觀察.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,33:1131-1132.

12 黃鐘鳴，沈文娟，哈明昊，等.恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓治療e抗原陽性慢性乙型肝炎45例.上海中醫(yī)藥雜志，2014，48：46-47.

13 陳宏超.鱉甲軟肝丸聯(lián)合恩替卡韋片治療乙肝肝硬化臨床療效觀察.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9：109-110.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.12.022

項(xiàng)目來源：株洲市醫(yī)藥衛(wèi)生“1，3，5”人才工程資助課題(編號(hào)：ZW20140605)

412007 湖南省株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科

R 575.1

A

1002-7386(2017)12-1836-03

2016-11-15)