魏燕燕　祝超瑜　肖元元　彭小蓮　魏麗

[摘要] 目的 測定代謝綜合征（MS）和2型糖尿病患者（T2DM）血清血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）水平變化并探討影響ANGPTL3的相關(guān)因素。 方法 選擇2015年5月～2016年4月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院東院內(nèi)分泌科150例住院患者。根據(jù)診斷分為代謝綜合征（MS）組67例和非代謝綜合征（NMS）組83例，及2型糖尿病（T2DM）組101例和對照組49例。采用液相因子濃度定量分析（Luminex）檢測空腹血清ANGPTL3水平，測量腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓、血生化、血糖、糖化血紅蛋白、胰島素，計算體重指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。 結(jié)果 MS組血清ANGPTL3水平[（3.40±1.60）ng/mL] 高于NMS [（2.66±1.33）ng/mL]，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）；T2DM組血清ANGPTL3水平[（3.17±1.46）ng/mL]高于對照組[（2.62±1.51）ng/mL]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037）。Spearman相關(guān)分析顯示，血清ANGPTL3水平與腰圍、WHR、BMI、HOMA-IR、空腹血糖、空腹胰島素、三酰甘油呈正相關(guān)關(guān)系（P < 0.05）。進(jìn)一步以血清ANGPTL3為因變量，以腰圍、BMI、WHR、HOMA-IR、三酰甘油、空腹血糖、空腹胰島素為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析顯示，三酰甘油是血清ANGPTL3水平的獨立相關(guān)因素（P<0.01）。 結(jié)論 血清ANGPTL3水平在MS和T2DM人群中均升高，三酰甘油是ANGPTL3水平的獨立相關(guān)因素，提示ANGPTL3分泌蛋白參與MS發(fā)病。

[關(guān)鍵詞] 血管生成素樣蛋白3；代謝綜合征；2型糖尿??；三酰甘油

[中圖分類號] R58 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（a）-0073-04

The level and relevant factors of serum ANGPTL3 in patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus

WEI Yanyan1 ZHU Chaoyu2 XIAO Yuanyuan2 PENG Xiaolian3 WEI Li2▲

1.Medical College of Soochow University， Jiangsu Province， Suzhou 215006， China； 2.Department of Endocrinology， the Sixth People's Hospital， Shanghai Jiaotong University， Shanghai 200233， China； 3.The Health Service Centers of Huinan Community， Shanghai 201306， China

[Abstract] Objective To evaluate the level and relevant factors of serum ANGPTL3 in patients with metabolic syndrome（MS） and type 2 diabetesmellitus （T2DM）. Methods A total of 150 patients in the Department of Endocrinology， the East Hospital of Sixth People's Hospital， Shanghai Jiaotong University the were selected from May 2015 to April 2016. According diagnosis， these patients were divided into the MS group （n=67） and the NMS group （n=83），and the T2DM group （n=101） and the control group （n=49）. The fasting serum concentration of ANGPTL3 was detected by liquidphase factor concentration quantitative analysis （Luminex）. Waist circumference， hip circumference， systolic pressure， diastolic pressure， blood biochemistry， glucose levels， glycosylated hemoglobin （HbA1c） and insulin were measured. The body mass index（BMI）， waist to hip ratio （WHR） and insulin resistanceindex （HOMA-IR） were calculated. Results Serum level of ANGPTL3 of the MS group [（3.40±1.60） ng/mL] was significantly higher than that of NMS group [（2.66±1.33） ng/mL]， with statistically significant difference （P=0.003）. Serum ANGPTL3 levels of the T2DM group [（3.17±1.46） ng/mL] was higher than that of the control group [（2.62±1.51） ng/mL]， with statistically significant difference （P = 0.037）. Spearman correlation analysis indicated that serum ANGPTL3 was positively associated with waist circumference， WHR， BMI， HOMA-IR， fasting blood glucose， fasting insulin， triglycerides （P < 0.05）. Furthermore， multiple linear stepwise regression analysis showed the triglyceride was an independent risk factor for serum ANGPTL3 level （P<0.01） after adjusting for the effects of waist circumference， BMI， WHR， HOMA-IR， triglyceride， fasting glucose and fasting insulin. Conclusion Serum level of ANGPTL3 is elevated in the patients with MS and T2DM， and is independently correlated with triglyceride， which indicates that the secretory protein may be involved in the pathogenesis of MS.

[Key words] ANGPTL3； Metabolic syndrome； Type 2 diabetes mellitus； Triglycerides

血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）是一種由肝臟分泌的糖蛋白，分子量70 kD，在人肝臟特異性表達(dá)[1]，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和促進(jìn)血管生成的作用，尤以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用最為突出[2]。有研究表明，ANGPTL3通過抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性而減少三酰甘油（TG）清除率，從而使TG水平升高[2-3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月～2016年4月在上海市第六人民醫(yī)院東院（以下簡稱“我院”）內(nèi)分泌科住院的代謝綜合征（MS）患者67例作為MS組，其中男34例，女33例；年齡40～65歲，平均（56.72±5.91）歲；83例沒有MS的患者組作為NMS組，其中男41例，女42例；年齡41～65歲，平均（54.73±5.53）歲。

根據(jù)2型糖尿病（T2DM）疾病情況，將所有患者分為T2DM組101例和對照組49例。T2DM組中男51例，女50例，年齡40～65歲，平均（56.15±5.39）歲；對照組中男24例，女25例，年齡43～65歲，平均（54.53±6.41）歲。本研究已通過上海市交通大學(xué)附屬醫(yī)院第六人民醫(yī)院倫理道德委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署書面知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

MS采用中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）2013版MS診斷標(biāo)準(zhǔn)；T2DM診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

T1DM和其他類型DM；合并急性、嚴(yán)重感染，嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；惡性腫瘤；腦梗死；使用避孕藥物、調(diào)脂藥物和糖皮質(zhì)激素；糖尿病家族史；急性應(yīng)激狀態(tài)。

1.4 方法

基本資料調(diào)查：年齡、性別、血壓、腰圍、臀圍、腰臀比（WHR）和體重指數(shù)（BMI）。

生化指標(biāo)檢測：空腹抽取靜脈血，測定血清ANG PTL3（Luminex分析，美國R&D Systems公司，批內(nèi)CV<10%）、血脂、肝腎功能（全自動生化分析儀）、空腹血糖及餐后2 h血糖（葡萄糖氧化酶法）、糖化血紅蛋白（HbA1c，高壓液相法）、空腹胰島素和餐后2 h胰島素（化學(xué)發(fā)光免疫法）。采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖×空腹胰島/22.5。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用levene法進(jìn)行方差齊性檢驗，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計；相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析；多因素分析采用多元逐步回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

MS組腰圍、BMI、WHR、HOMA-IR、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、HbA1c、TG較NMS組顯著增高（P < 0.05）。

與對照組比較，T2DM組的腰圍、BMI、WHR、HOMA-IR、空腹血糖、空腹胰島素、HbA1c、TG均顯著增高（P < 0.05）。

2.2 血清ANGPTL3水平比較

MS組中血清ANGPTL3明顯高于NMS組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。T2DM組血清ANGPTL3水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.3 血清ANGPTL3與體脂、糖脂代謝和胰島素抵抗的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析顯示，血清ANGPTL3與腰圍、BMI、WHR、HOMA-IR、空腹血糖、空腹胰島素、TG呈正相關(guān)關(guān)系（均P < 0.05）。

進(jìn)一步以血清ANGPTL3為應(yīng)變量，以腰圍、BMI、WHR、HOMA-IR、空腹血糖、空腹胰島素、TG為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，TG是血清ANGPTL3獨立相關(guān)因素（β'=0.298，P < 0.01）。

3 討論

研究表明，ANGPTL3的N端卷曲結(jié)構(gòu)域與脂代謝有關(guān)，能夠有效抑制LPL活性而調(diào)節(jié)脂代謝[5-6]；其C端的纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域可促進(jìn)血管生成[7]，與血糖、血脂及胰島素抵抗關(guān)系密切。

本研究顯示，MS組較NMS組血清ANGPTL3水平明顯升高，這與王繼紅等[8]研究一致，說明ANGPTL3含量可能與MS發(fā)生有關(guān)。T2DM組ANGPTL3水平較對照組升高（P < 0.05），這與祁紅英等[9]研究一致。有研究表明，ANGPTL 3與腰圍、WHR、BMI呈正相關(guān)，說明ANGPTL3與腹型肥胖相關(guān)[10]。本研究提示，空腹血糖和ANGPTL3呈正相關(guān)。李倩等[10]用人肝細(xì)胞株和胰島素抵抗L02細(xì)胞模型進(jìn)行實驗發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖可增加肝細(xì)胞ANGPTL3 mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)，尤其在胰島素抵抗的肝細(xì)胞中更明顯，ANGPTL3呈劑量依賴性隨葡萄糖的濃度升高而升高，說明高血糖是促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)ANGPTL3的因素，推測T2DM患者ANGPTL3水平高可能是由于血糖的升高所致。

Inukai等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在胰島素分泌缺陷小鼠的肝內(nèi)ANGPTL3表達(dá)明顯增加，當(dāng)向小鼠體內(nèi)注射胰島素時，并使血糖降至正常水平時，該小鼠內(nèi)的ANGPTL3 mRNA及蛋白質(zhì)水平顯著降低。由此說明ANGPTL3表達(dá)的增加是由于缺乏胰島素信號引起的。有研究表明，無論從動物或細(xì)胞水平上，胰島素都可直接下調(diào)ANG PTL3的表達(dá)[12-13]，推測胰島素信號缺乏可能是T2DM患者ANGPTL3水平升高的原因之一。Wang等[14]通過正常血糖高胰島素鉗夾試驗發(fā)現(xiàn)ANGPTL3敲除小鼠的胰島素敏感性增加，提示ANGPTL3直接影響胰島素的敏感性。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM組血清ANGPTL3水平明顯高于對照組，TG是ANGPTL3的獨立相關(guān)因素，提示TG是影響血清ANGPTL3水平的主要因素。有學(xué)者認(rèn)為，ANGPTL3水平與HDL-C呈正相關(guān)，與TG無關(guān)[15]，這與本研究結(jié)果不一致，推測與受試者種族、檢測方法不同和樣本量等因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL3基因敲除小鼠血脂顯著降低[16-18]。人ANGPTL3等位基因突變時TG、LDL-C、HDL-C水平降低和LPL活性[19-20]增加，提示ANGPTL3在人體脂代謝中的重要作用，使得阻斷ANGPTL3單克隆抗體成為一種治療高脂血癥的潛在方法。上述研究均表明ANGPTL3具有升高血脂的作用，其機(jī)制為ANGPTL3通過前蛋白轉(zhuǎn)化酶裂解以釋放N端，其N端抑制了LPL的活性，導(dǎo)致VLDL-C的降解速率下降，從而血漿TG水平升高。

本研究MS組ANGPTL3水平較T2DM組明顯升高，推測為MS中糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗共同作用所致。ANGPTL3水平在MS組升高與肥胖、高血糖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥有關(guān)，其中高血糖和胰島素抵抗又使ANGPTL3表達(dá)上調(diào)，并進(jìn)一步引起高脂血癥，使MS及T2DM病情更復(fù)雜和難以控制。綜上所述，血清ANGPTL3升高與血脂、血糖及胰島素抵抗密切相關(guān)，在MS和T2DM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

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（收稿日期：2016-08-26 本文編輯：程 銘）