陳卉嬌，衛(wèi)亞妮，景秋洋，步 宏，魏 兵

·專題讀片會·

乳腺含有浸潤性癌的惡性實體分葉型腺肌上皮瘤

陳卉嬌，衛(wèi)亞妮，景秋洋，步 宏，魏 兵

乳腺腫瘤；腺肌上皮瘤；讀片會

1 臨床資料

本例讀片資料由四川大學華西醫(yī)院病理科提供，通訊讀片編號B10-3。

患者女性，37歲，發(fā)現(xiàn)右側乳腺包塊2年余，伴進行性長大半年。臨床查體：右側乳腺12點距乳頭5 cm處捫及不規(guī)則包塊，大小6 cm×5 cm，質(zhì)硬，表面欠光滑，邊界不清。擠壓右側乳頭后見中央偏內(nèi)側單孔血性溢液。雙側腋窩及鎖骨區(qū)未捫及腫大淋巴結。包塊活檢病理診斷考慮“惡性腫瘤”，遂行不保留乳頭乳暈的右側乳腺皮下單純切除和右腋窩Ⅰ、Ⅱ水平淋巴結清掃。

眼觀：帶乳頭和少許皮瓣的乳腺組織1個，大小14 cm×11 cm×1.2 cm。乳頭直徑1 cm，皮瓣面積4.7 cm×2.1 cm。距乳頭4.5 cm、皮下0.5 cm的組織內(nèi)見一腫物，大小3 cm×2 cm×1.5 cm，切面灰白色，實性，質(zhì)韌，灶性區(qū)有囊腔形成。右腋窩Ⅰ、Ⅱ水平淋巴結19枚，直徑0.3～2 cm，切面灰白色，實性。

鏡檢：腫瘤呈多結節(jié)狀、分葉狀生長，腫瘤周邊部分病灶呈導管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)樣形態(tài)，均勻散在分布或致密排列。導管樣病變中可見腺上皮和肌上皮兩種細胞成分。部分導管樣病變的腺上皮呈伴頂漿分泌的柱狀或多角形，形成腺管結構，主要位于病變周邊區(qū)；肌上皮細胞體積較大、多角形，胞膜清晰，胞質(zhì)豐富透明或淡紅絮狀染色，細胞核圓形、卵圓形或不規(guī)則形、中～高核級為主，染色質(zhì)呈細顆粒狀，可見1～2個紅染核仁，核分裂象可見；肌上皮細胞實性增生，向周邊推擠腺上皮成分(圖1)。部分導管樣病變中肌上皮顯著增生，異型性較明顯，核分裂象增多；其腺上皮成分多形成實性細胞團巢狀，散布于肌上皮之間，不易識別(圖2)。多數(shù)導管樣病變中央可見粉刺樣壞死。腫瘤中央和部分周邊區(qū)域由大小不等的融合性結節(jié)狀病變構成(圖3)。病變結節(jié)具有分葉狀輪廓，其周有不同程度的纖維組織增生包繞或膠原玻璃樣變性(圖4)。結節(jié)中央多見廣泛壞死，壞死周圍的腫瘤細胞與導管樣病變相同，含腺上皮和肌上皮成分。腺上皮細胞形成大小不等、形態(tài)各異的腺管結構或實性細胞團巢狀，散布于腫瘤內(nèi)。部分腺上皮呈柱狀細胞改變，有頂漿分泌和不同程度的細胞異型性，腺腔內(nèi)可見壞死(圖5)。部分結節(jié)狀病變以實性增生的肌上皮細胞占優(yōu)，其異型性較明顯(圖6)，可見突出的紅染核仁，活躍區(qū)核分裂計數(shù)達5～17/10 HPF；部分肌上皮細胞間有粉染基膜樣物質(zhì)沉積；此區(qū)域腺上皮細胞呈多角形，胞質(zhì)偏少、略紅染，核有異型性，實性團巢狀分布于肌上皮細胞間，有時與多角形肌上皮難以區(qū)分，需借助免疫組化染色。腫瘤周邊局部區(qū)見多角形異型腫瘤細胞由結節(jié)狀增生逐漸移行為不規(guī)則浸潤性生長的腫瘤細胞團巢。部分浸潤成分出現(xiàn)鱗狀細胞化生伴團巢周梭形細胞增生(圖7)。緊鄰腫瘤主體可見經(jīng)典型多結節(jié)狀良性腺肌上皮瘤伴鈣化(圖8)。個別病灶中同時含有良、惡性兩種病變成分。

本例提交全國乳腺疾病病理診斷研修班現(xiàn)場討論，同時收集數(shù)字化切片的網(wǎng)絡診斷意見。該例病理診斷的討論主要圍繞腺肌上皮瘤展開，診斷名稱包括：(1)惡性腺肌上皮瘤；(2)具有惡性上皮和肌上皮成分的腺肌上皮瘤；(3)惡性腺肌上皮瘤伴浸潤性癌；(4)小葉型腺肌上皮瘤，肌上皮成分惡變；(5)肌上皮癌；(6)化生性癌(向肌上皮分化為主)；(7)浸潤性癌或惡性腫瘤，需做免疫組化染色明確診斷。

免疫表型：腺上皮成分PCK、CK7和CK5/6均陽性，S-100少量細胞陽性；肌上皮成分p63(圖9)、SMA、Calponin、S-100和CK5/6均陽性，PCK和CK7部分細胞弱～中等陽性；浸潤性癌PCK、CK7和CK5/6均陽性，p63部分細胞陽性。散在少量形態(tài)溫和的柱狀腺上皮細胞ER、PR均陽性，部分腫瘤細胞HER-2弱～中等膜染色，Ki-67增殖指數(shù)約20%。

2 結果

2.1 出片單位診斷 含有浸潤性癌的惡性腺肌上皮瘤。

2.2 診斷依據(jù) (1)腫瘤主體具有實體分葉型腺肌上皮腫瘤的結構模式；(2)腫瘤的肌上皮成分呈實性過度增生，細胞異型性較明顯，部分區(qū)核分裂象易見，最多至17/10 HPF；(3)部分腺上皮成分有不同程度細胞異型性，腺腔內(nèi)可見壞死；(4)導管樣病變中出現(xiàn)粉刺樣壞死，融合結節(jié)狀病變中出現(xiàn)廣泛中央性壞死；(5)緊鄰腫瘤主體可見經(jīng)典型多結節(jié)狀良性腺肌上皮瘤，個別病灶中同時含有良、惡性兩種病變成分；(6)腫瘤周邊局部區(qū)有明確非特殊型浸潤性癌形成伴鱗狀細胞分化；(7)免疫組化染色證實腫瘤含有腺上皮和肌上皮兩種細胞成分。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨

圖1 導管樣病變中有粉刺樣壞死，其周多角形肌上皮細胞實性增生，向周邊推擠腺管結構 圖2 導管樣病變中肌上皮顯著增生，腺上皮成分難以識別 圖3 多個導管樣病變相互融合，形成結節(jié)狀病灶 圖4 融合性結節(jié)狀病變具有分葉狀輪廓，結節(jié)中央有廣泛壞死，周圍纖維組織增生包繞 圖5 具有異型性的腺管伴管腔內(nèi)壞死 圖6 腫瘤性肌上皮胞質(zhì)透明或淡紅絮狀染色，細胞核有異型性，可見核分裂象(箭頭)，呈實體性增生 圖7 浸潤性癌伴鱗狀細胞分化 圖8 腫瘤主體(星號)周圍有經(jīng)典型良性腺肌上皮瘤(箭頭) 圖9 肌上皮成分p63呈陽性，腺上皮成分陰性，非生物素標記Multimer法

3 討論

乳腺由腺上皮和肌上皮構成的經(jīng)典型腺肌上皮瘤易識別，但具有特殊形態(tài)學或交界性/惡性改變的腺肌上皮腫瘤診斷困難。乳腺學組研修班和通訊讀片協(xié)作組分享的近期病例中，此腫瘤數(shù)量增多，值得深入探討以增進認識。

乳腺腺肌上皮腫瘤診斷的首要步驟是準確識別腫瘤的結構模式，既往文獻中乳腺腺肌上皮瘤包含幾種不同的組織學亞型。Tavassoli[1]將腺肌上皮瘤劃分為梭形細胞型、小管型和分葉型，其分型原則同時考慮腫瘤的結構模式和細胞成分。Hayes[2]和WHO(2012)乳腺腫瘤分類[3]僅依據(jù)腫瘤結構將腺肌上皮瘤分為乳頭狀型、小管型、分葉型和混合型。McLaren等[4-5]的分型體系包括乳頭狀、小管狀和實體狀亞型，其實體狀亞型類似于Tavassoli提出的分葉型。根據(jù)筆者對本單位乳腺腺肌上皮瘤的回顧，結合前述各種分類、Rosen乳腺病理學[6]和既往文獻，腺肌上皮瘤可以按照腫瘤結構模式分為乳頭狀瘤型、腺病型、實體分葉型和混合型，其肌上皮成分包括多角形細胞和梭形細胞兩種(肌上皮形態(tài)不影響分類)。多角形肌上皮細胞的胞質(zhì)可透明或紅染嗜酸性。梭形肌上皮細胞的胞質(zhì)多呈嗜酸性、量多少不等，胞質(zhì)少者則凸顯梭形細胞核，胞質(zhì)豐富者可呈“肌樣”外觀。乳頭狀瘤型腺肌上皮瘤與導管內(nèi)乳頭狀瘤(腺管/管狀結構為主型)相似，單發(fā)或多結節(jié)狀，瘤周可見導管壁樣結構甚至假浸潤現(xiàn)象，瘤內(nèi)多能查見數(shù)量不等的真性乳頭狀結構。腺病型腺肌上皮瘤與結節(jié)狀腺病相似，腫瘤主體周圍常常見體積較小的衛(wèi)星病灶，部分病例類似于融合中的多個腺病小葉。乳頭狀瘤型和腺病型腺肌上皮瘤與經(jīng)典導管內(nèi)乳頭狀瘤和結節(jié)狀腺病的區(qū)別在于腺肌上皮瘤中肌上皮成分明顯，HE切片易識別，通常與腺上皮成分均勻交織分布。乳頭狀瘤型和腺病型腺肌上皮瘤的肌上皮細胞均可呈多角形或梭形。當肌上皮細胞呈多角形時，肌上皮與管狀腺上皮即呈“小管型腺肌上皮瘤”形態(tài)。腺肌上皮瘤的肌上皮成分可不同程度增生，導致腺上皮成分的均勻性或不規(guī)則性減少，甚至出現(xiàn)局部腺上皮消失。

當腫瘤中肌上皮彌漫過度增生、將腺上皮擠壓成實體團巢狀，并推擠腺管結構向腫瘤周邊聚集時，可診斷實體分葉型腺肌上皮瘤[1]。WHO(2012)乳腺腫瘤分類[3]指出多數(shù)腺肌上皮瘤具有分葉狀結構，包括乳頭狀瘤型和腺病型。因此將Tavassoli提出的分葉型腺肌上皮瘤命名為實體分葉型腺肌上皮瘤，可更好地體現(xiàn)該亞型中肌上皮細胞實體性過度增生的特點，同時避免與其它亞型混淆。Tavassoli報道的12例分葉型腺肌上皮瘤，其組織學改變?nèi)缦耓1]：(1)胞質(zhì)透明、嗜酸或漿細胞樣的肌上皮增生形成實體團、巢狀，腺上皮成分被擠壓變形；(2)多數(shù)腫瘤有完整或不完整的纖維包膜，不同厚度的纖維分隔將腫瘤分割成大小不等的團、巢狀或小葉狀，4例腫瘤的主病灶周圍形成衛(wèi)星結節(jié)；(3)各腫瘤團、巢外觀取決于其內(nèi)肌上皮的增生程度和細胞形態(tài)；(4)肌上皮細胞的核分裂象一般不超過1～2/10 HPF，但也有腫瘤超過10/10 HPF；(5)多數(shù)病例出現(xiàn)玻璃樣退變，特別是腫瘤中央?yún)^(qū)，5例腫瘤有廣泛中央性壞死，7例腫瘤有鈣化。根據(jù)筆者經(jīng)驗，實體分葉型腺肌上皮瘤的組織學良、惡性均可。本例讀片的腫瘤主體具有實體分葉型腺肌上皮瘤的結構特點，同時達到惡性腺肌上皮瘤的診斷標準。相對于常見的乳頭狀瘤型和腺病型，實體分葉型腺肌上皮瘤少見，目前乳腺學組研修班和通訊讀片病例庫中僅有3例。通訊讀片編號B7-4病例也是惡性實體分葉型腺肌上皮瘤，57家醫(yī)學單位返回的意見中僅6家診斷正確。熟悉各亞型腺肌上皮瘤的結構模式和組織學要點，特別是肌上皮細胞增生導致的形態(tài)學變異，有助于準確診斷乳腺腺肌上皮瘤。

乳腺腺肌上皮腫瘤診斷需明確腺肌上皮瘤的良、惡性質(zhì)。目前，需要運用一組病理學指標來確診惡性腺肌上皮瘤。Tavassoli在美國陸軍病理研究所(AFIP)乳腺病理學分冊中提出的惡性診斷標準較為實用[7]，具體指標包括：(1)腺肌上皮瘤中肌上皮成分過度增生；(2)顯著的細胞異型性；(3)細胞呈高增殖活性，核分裂象>3/10 HPF；(4)浸潤周圍乳腺組織；(5)病灶中存在作為基礎性病變的良性腺肌上皮瘤或良性病變區(qū)域。Rosen乳腺病理學同樣強調(diào)上述(1)～(4)項診斷要點，同時提出腺肌上皮瘤的惡性證據(jù)還包括腫瘤性壞死，且腺上皮成分也可出現(xiàn)上述改變[6]。WHO(2012)乳腺腫瘤分類對腺肌上皮瘤惡性成分的描述是“通常表現(xiàn)為浸潤性生長、顯著細胞異型性和高分裂活性、可伴壞死”；與單純的惡性肌上皮瘤/肌上皮癌鑒別時，惡性腺肌上皮瘤存在良性腺肌上皮瘤背景[3]。WHO(2012)乳腺腫瘤分類未對惡性成分的核分裂計數(shù)進行界定，僅提出良性腺肌上皮瘤的核分裂活性通常較低(<2/10 HPF)。筆者認為對于腺肌上皮瘤中出現(xiàn)的導管上皮不典型增生和DCIS，按傳統(tǒng)導管上皮增生的判讀標準進行診斷較為合適，此時不一定依賴細胞異型性和核分裂計數(shù)(如低核級DCIS)。腺肌上皮瘤的惡性成分可為局灶改變，也可以較為廣泛。需要注意的是，目前乳腺惡性腺肌上皮瘤的診斷標準并未完全統(tǒng)一，如核分裂臨界值可以≥3/10 HPF、>5/10 HPF或>2/10 HPF，有研究將促纖維增生間質(zhì)反應作為惡性診斷指標。同時，有學者提出良、惡性腺肌上皮瘤的鑒別最好依據(jù)腫瘤的生物學行為，其形態(tài)學并不完全可靠。Nadelman等[8]曾報道2例乳腺“良性”腺肌上皮瘤發(fā)生多灶性肺臟轉移，轉移灶組織學與原發(fā)灶相似，缺乏惡性證據(jù)。據(jù)此Nadelman等[8]提出所有呈良性組織學改變的腺肌上皮瘤可考慮歸入“惡性潛能未定”。盡管腺肌上皮瘤形態(tài)學不能準確預測每個腫瘤的生物學行為，但Nadelman報道的病例非常少見(類似于良性轉移性平滑肌瘤)，多數(shù)形態(tài)溫和的腺肌上皮瘤臨床過程為良性，可通過外科完整切除治愈。日常工作中遇到此組腫瘤時，適合根據(jù)Lakhani等[3，6-7]提出的標準進行病理診斷。

診斷乳腺惡性腺肌上皮瘤并非需滿足前述所有的形態(tài)學指標。腫瘤性壞死并不見于每個惡性病例，良性腺肌上皮瘤也可出現(xiàn)較大范圍壞死。文獻報道伴DCIS的腺肌上皮瘤缺乏浸潤生長模式[9]。惡性腺肌上皮瘤的核分裂象可低于3/10 HPF。因此，乳腺腺肌上皮腫瘤的病理診斷需結合前述各項指標綜合判定，不能單純依賴某一項指標。根據(jù)筆者經(jīng)驗，Tavassoli標準中的第1～3條和第5條診斷指標尤其重要。當腺肌上皮瘤僅出現(xiàn)細胞異型性和(或)核分裂活躍而非全部指標時，可診斷Rosen提出的非典型腺肌上皮瘤[6]。非典型腺肌上皮瘤的肌上皮細胞可出現(xiàn)核增大、深染、核分裂象增多(4～5/10 HPF)、局灶核多形性、偶有多核細胞；腺上皮成分可表現(xiàn)為不典型大汗腺細胞或核分裂象增多。筆者曾遇到腺上皮成分之核分裂象達4～10/10 HPF的“良性”腺肌上皮瘤。非典型腺肌上皮瘤的臨床意義尚不清楚。Nadelman等[8]報道的轉移性“良性”腺肌上皮瘤，其核分裂計數(shù)平均為3/10 HPF，可認為具有“非典型”特征。有學者就是否使用“交界性腺肌上皮瘤”的名稱進行探討[4]。腫瘤的生物學行為需要長期隨訪，其對腫瘤的初始診斷缺少幫助。

確診惡性腺肌上皮瘤后，病理醫(yī)師需劃分惡性成分的組織學類型。根據(jù)WHO(2012)乳腺腫瘤分類[3]，腺肌上皮瘤的癌成分可起源于腺上皮或肌上皮，或者兩種上皮同時呈現(xiàn)癌的特征。文獻報道腺上皮起源的癌類型包括非特殊型浸潤性癌、腺樣囊性癌、化生性癌(如鱗狀細胞癌、低級別腺鱗癌、基質(zhì)分泌型癌)和未分化癌；肌上皮起源的癌為肌上皮癌；兩者同時惡變者命名為上皮-肌上皮癌。文獻報道中尚有起源于腺肌上皮瘤的肉瘤，如平滑肌肉瘤、骨肉瘤和血管肉瘤等。惡性成分的出現(xiàn)使得腺肌上皮腫瘤的形態(tài)學多樣化、復雜化，導致診斷難度增加。值得注意的是，WHO(2012)乳腺腫瘤分類中伴癌的腺肌上皮瘤的ICD-O編碼統(tǒng)一為8983/3[3]。如果腺肌上皮瘤伴發(fā)DCIS或肌上皮成分原位惡變，其ICD-O適于編碼為“2”。此時腫瘤保留良性腺肌上皮瘤非浸潤的結構輪廓，至少病變周緣存留形態(tài)溫和、通常呈扁平形的固有肌上皮層。明確腺肌上皮瘤的癌成分是原位或浸潤，有助于為患者制定準確的治療策略，盡管伴發(fā)原位癌者少見。

4 小結

本文介紹1例含有浸潤性癌的惡性實體分葉型腺肌上皮瘤，同時重點討論了腺肌上皮瘤的組織學亞型和惡性腺肌上皮瘤的診斷標準。乳腺惡性腺肌上皮瘤的預后與惡性成分的類型、級別和腫瘤大小等相關，局部復發(fā)和轉移常見。惡性腺肌上皮瘤極少累及腋窩淋巴結，以肺臟轉移為主。Rosen建議根據(jù)惡性成分的組織學類型、分級和分期確定患者的治療方案[6]。目前，尚無確切證據(jù)提示放、化療對惡性腺肌上皮瘤具有治療效果[3]，需進一步分析。

[1] Tavassoli F A. Myoepithelial lesions of the breast. Myoepitheliosis, adenomyoepithelioma, and myoepithelial carcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 1991, 15(6):554-568.

[2] Hayes M M. Adenomyoepithelioma of the breast: a review stressing its propensity for malignant transformation[J]. J Clin Pathol, 2011,64(6):477-484.

[3] Lakhani S R, Ellis I O, Schnitt S J,etal. WHO classification of tumours of the breast[M〗. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2012:119-123.

[4] McLaren B K, Smith J, Schuyler P A,etal. Adenomyoepithelioma: clinical, histologic, and immunohistologic evaluation of a series of related lesions[J]. Am J Surg Pathol, 2005,29(10):1294-1299.

[5] Foschini M P, Eusebi V. Carcinomas of the breast showing myoepithelial cell differentiation. A review of the literature[J]. Virchows Arch, 1998,432(4):303-310.

[6] Hoda S A, Brogi E, Koerner F C,etal. Rosen’s breast pathology[M]. 4th ed. Philadelphia: LWW, 2014:153-182.

[7] Tavassoli F A, Eusebi V. Tumors of the mammary gland (AFIP atlas of tumor pathology: Series 4)[M]. Washington DC: American Regist Pathol, 2009:249-261.

[8] Nadelman C M, Leslie K O, Fishbein M C. "Benign," metastasizing adenomyoepithelioma of the breast: a report of 2 cases[J]. Arch Pathol Lab Med, 2006, 130(9):1349-1353.

[9] Han J S, Peng Y. Multicentric adenomyoepithelioma of the breast with atypia and associated ductal carcinoma in situ[J]. Breast J, 2010,16(5):547-549.

時間：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.015.html

四川大學華西醫(yī)院病理科，成都 610041

陳卉嬌，女，講師 魏 兵，男，副主任醫(yī)師，通訊作者。Tel:(028)85423846，E-mail: 2376049840@qq.com

737.9

B

1001-7399(2017)03-0303-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.015

接受日期：2017-02-13