陳卉嬌，衛(wèi)亞妮，景秋洋，步 宏，魏 兵

·專題讀片會·

乳腺含有浸潤性癌的惡性實體分葉型腺肌上皮瘤

陳卉嬌，衛(wèi)亞妮，景秋洋，步 宏，魏 兵

乳腺腫瘤；腺肌上皮瘤；讀片會

1 臨床資料

本例讀片資料由四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科提供，通訊讀片編號B10-3。

患者女性，37歲，發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺包塊2年余，伴進行性長大半年。臨床查體：右側(cè)乳腺12點距乳頭5 cm處捫及不規(guī)則包塊，大小6 cm×5 cm，質(zhì)硬，表面欠光滑，邊界不清。擠壓右側(cè)乳頭后見中央偏內(nèi)側(cè)單孔血性溢液。雙側(cè)腋窩及鎖骨區(qū)未捫及腫大淋巴結(jié)。包塊活檢病理診斷考慮“惡性腫瘤”，遂行不保留乳頭乳暈的右側(cè)乳腺皮下單純切除和右腋窩Ⅰ、Ⅱ水平淋巴結(jié)清掃。

眼觀：帶乳頭和少許皮瓣的乳腺組織1個，大小14 cm×11 cm×1.2 cm。乳頭直徑1 cm，皮瓣面積4.7 cm×2.1 cm。距乳頭4.5 cm、皮下0.5 cm的組織內(nèi)見一腫物，大小3 cm×2 cm×1.5 cm，切面灰白色，實性，質(zhì)韌，灶性區(qū)有囊腔形成。右腋窩Ⅰ、Ⅱ水平淋巴結(jié)19枚，直徑0.3～2 cm，切面灰白色，實性。

鏡檢：腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀、分葉狀生長，腫瘤周邊部分病灶呈導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)樣形態(tài)，均勻散在分布或致密排列。導(dǎo)管樣病變中可見腺上皮和肌上皮兩種細胞成分。部分導(dǎo)管樣病變的腺上皮呈伴頂漿分泌的柱狀或多角形，形成腺管結(jié)構(gòu)，主要位于病變周邊區(qū)；肌上皮細胞體積較大、多角形，胞膜清晰，胞質(zhì)豐富透明或淡紅絮狀染色，細胞核圓形、卵圓形或不規(guī)則形、中～高核級為主，染色質(zhì)呈細顆粒狀，可見1～2個紅染核仁，核分裂象可見；肌上皮細胞實性增生，向周邊推擠腺上皮成分(圖1)。部分導(dǎo)管樣病變中肌上皮顯著增生，異型性較明顯，核分裂象增多；其腺上皮成分多形成實性細胞團巢狀，散布于肌上皮之間，不易識別(圖2)。多數(shù)導(dǎo)管樣病變中央可見粉刺樣壞死。腫瘤中央和部分周邊區(qū)域由大小不等的融合性結(jié)節(jié)狀病變構(gòu)成(圖3)。病變結(jié)節(jié)具有分葉狀輪廓，其周有不同程度的纖維組織增生包繞或膠原玻璃樣變性(圖4)。結(jié)節(jié)中央多見廣泛壞死，壞死周圍的腫瘤細胞與導(dǎo)管樣病變相同，含腺上皮和肌上皮成分。腺上皮細胞形成大小不等、形態(tài)各異的腺管結(jié)構(gòu)或?qū)嵭约毎麍F巢狀，散布于腫瘤內(nèi)。部分腺上皮呈柱狀細胞改變，有頂漿分泌和不同程度的細胞異型性，腺腔內(nèi)可見壞死(圖5)。部分結(jié)節(jié)狀病變以實性增生的肌上皮細胞占優(yōu)，其異型性較明顯(圖6)，可見突出的紅染核仁，活躍區(qū)核分裂計數(shù)達5～17/10 HPF；部分肌上皮細胞間有粉染基膜樣物質(zhì)沉積；此區(qū)域腺上皮細胞呈多角形，胞質(zhì)偏少、略紅染，核有異型性，實性團巢狀分布于肌上皮細胞間，有時與多角形肌上皮難以區(qū)分，需借助免疫組化染色。腫瘤周邊局部區(qū)見多角形異型腫瘤細胞由結(jié)節(jié)狀增生逐漸移行為不規(guī)則浸潤性生長的腫瘤細胞團巢。部分浸潤成分出現(xiàn)鱗狀細胞化生伴團巢周梭形細胞增生(圖7)。緊鄰腫瘤主體可見經(jīng)典型多結(jié)節(jié)狀良性腺肌上皮瘤伴鈣化(圖8)。個別病灶中同時含有良、惡性兩種病變成分。

本例提交全國乳腺疾病病理診斷研修班現(xiàn)場討論，同時收集數(shù)字化切片的網(wǎng)絡(luò)診斷意見。該例病理診斷的討論主要圍繞腺肌上皮瘤展開，診斷名稱包括：(1)惡性腺肌上皮瘤；(2)具有惡性上皮和肌上皮成分的腺肌上皮瘤；(3)惡性腺肌上皮瘤伴浸潤性癌；(4)小葉型腺肌上皮瘤，肌上皮成分惡變；(5)肌上皮癌；(6)化生性癌(向肌上皮分化為主)；(7)浸潤性癌或惡性腫瘤，需做免疫組化染色明確診斷。

免疫表型：腺上皮成分PCK、CK7和CK5/6均陽性，S-100少量細胞陽性；肌上皮成分p63(圖9)、SMA、Calponin、S-100和CK5/6均陽性，PCK和CK7部分細胞弱～中等陽性；浸潤性癌PCK、CK7和CK5/6均陽性，p63部分細胞陽性。散在少量形態(tài)溫和的柱狀腺上皮細胞ER、PR均陽性，部分腫瘤細胞HER-2弱～中等膜染色，Ki-67增殖指數(shù)約20%。

2 結(jié)果

2.1 出片單位診斷 含有浸潤性癌的惡性腺肌上皮瘤。

2.2 診斷依據(jù) (1)腫瘤主體具有實體分葉型腺肌上皮腫瘤的結(jié)構(gòu)模式；(2)腫瘤的肌上皮成分呈實性過度增生，細胞異型性較明顯，部分區(qū)核分裂象易見，最多至17/10 HPF；(3)部分腺上皮成分有不同程度細胞異型性，腺腔內(nèi)可見壞死；(4)導(dǎo)管樣病變中出現(xiàn)粉刺樣壞死，融合結(jié)節(jié)狀病變中出現(xiàn)廣泛中央性壞死；(5)緊鄰腫瘤主體可見經(jīng)典型多結(jié)節(jié)狀良性腺肌上皮瘤，個別病灶中同時含有良、惡性兩種病變成分；(6)腫瘤周邊局部區(qū)有明確非特殊型浸潤性癌形成伴鱗狀細胞分化；(7)免疫組化染色證實腫瘤含有腺上皮和肌上皮兩種細胞成分。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨

圖1 導(dǎo)管樣病變中有粉刺樣壞死，其周多角形肌上皮細胞實性增生，向周邊推擠腺管結(jié)構(gòu) 圖2 導(dǎo)管樣病變中肌上皮顯著增生，腺上皮成分難以識別 圖3 多個導(dǎo)管樣病變相互融合，形成結(jié)節(jié)狀病灶 圖4 融合性結(jié)節(jié)狀病變具有分葉狀輪廓，結(jié)節(jié)中央有廣泛壞死，周圍纖維組織增生包繞 圖5 具有異型性的腺管伴管腔內(nèi)壞死 圖6 腫瘤性肌上皮胞質(zhì)透明或淡紅絮狀染色，細胞核有異型性，可見核分裂象(箭頭)，呈實體性增生 圖7 浸潤性癌伴鱗狀細胞分化 圖8 腫瘤主體(星號)周圍有經(jīng)典型良性腺肌上皮瘤(箭頭) 圖9 肌上皮成分p63呈陽性，腺上皮成分陰性，非生物素標(biāo)記Multimer法

3 討論

乳腺由腺上皮和肌上皮構(gòu)成的經(jīng)典型腺肌上皮瘤易識別，但具有特殊形態(tài)學(xué)或交界性/惡性改變的腺肌上皮腫瘤診斷困難。乳腺學(xué)組研修班和通訊讀片協(xié)作組分享的近期病例中，此腫瘤數(shù)量增多，值得深入探討以增進認識。

乳腺腺肌上皮腫瘤診斷的首要步驟是準(zhǔn)確識別腫瘤的結(jié)構(gòu)模式，既往文獻中乳腺腺肌上皮瘤包含幾種不同的組織學(xué)亞型。Tavassoli[1]將腺肌上皮瘤劃分為梭形細胞型、小管型和分葉型，其分型原則同時考慮腫瘤的結(jié)構(gòu)模式和細胞成分。Hayes[2]和WHO(2012)乳腺腫瘤分類[3]僅依據(jù)腫瘤結(jié)構(gòu)將腺肌上皮瘤分為乳頭狀型、小管型、分葉型和混合型。McLaren等[4-5]的分型體系包括乳頭狀、小管狀和實體狀亞型，其實體狀亞型類似于Tavassoli提出的分葉型。根據(jù)筆者對本單位乳腺腺肌上皮瘤的回顧，結(jié)合前述各種分類、Rosen乳腺病理學(xué)[6]和既往文獻，腺肌上皮瘤可以按照腫瘤結(jié)構(gòu)模式分為乳頭狀瘤型、腺病型、實體分葉型和混合型，其肌上皮成分包括多角形細胞和梭形細胞兩種(肌上皮形態(tài)不影響分類)。多角形肌上皮細胞的胞質(zhì)可透明或紅染嗜酸性。梭形肌上皮細胞的胞質(zhì)多呈嗜酸性、量多少不等，胞質(zhì)少者則凸顯梭形細胞核，胞質(zhì)豐富者可呈“肌樣”外觀。乳頭狀瘤型腺肌上皮瘤與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤(腺管/管狀結(jié)構(gòu)為主型)相似，單發(fā)或多結(jié)節(jié)狀，瘤周可見導(dǎo)管壁樣結(jié)構(gòu)甚至假浸潤現(xiàn)象，瘤內(nèi)多能查見數(shù)量不等的真性乳頭狀結(jié)構(gòu)。腺病型腺肌上皮瘤與結(jié)節(jié)狀腺病相似，腫瘤主體周圍常常見體積較小的衛(wèi)星病灶，部分病例類似于融合中的多個腺病小葉。乳頭狀瘤型和腺病型腺肌上皮瘤與經(jīng)典導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤和結(jié)節(jié)狀腺病的區(qū)別在于腺肌上皮瘤中肌上皮成分明顯，HE切片易識別，通常與腺上皮成分均勻交織分布。乳頭狀瘤型和腺病型腺肌上皮瘤的肌上皮細胞均可呈多角形或梭形。當(dāng)肌上皮細胞呈多角形時，肌上皮與管狀腺上皮即呈“小管型腺肌上皮瘤”形態(tài)。腺肌上皮瘤的肌上皮成分可不同程度增生，導(dǎo)致腺上皮成分的均勻性或不規(guī)則性減少，甚至出現(xiàn)局部腺上皮消失。

當(dāng)腫瘤中肌上皮彌漫過度增生、將腺上皮擠壓成實體團巢狀，并推擠腺管結(jié)構(gòu)向腫瘤周邊聚集時，可診斷實體分葉型腺肌上皮瘤[1]。WHO(2012)乳腺腫瘤分類[3]指出多數(shù)腺肌上皮瘤具有分葉狀結(jié)構(gòu)，包括乳頭狀瘤型和腺病型。因此將Tavassoli提出的分葉型腺肌上皮瘤命名為實體分葉型腺肌上皮瘤，可更好地體現(xiàn)該亞型中肌上皮細胞實體性過度增生的特點，同時避免與其它亞型混淆。Tavassoli報道的12例分葉型腺肌上皮瘤，其組織學(xué)改變?nèi)缦耓1]：(1)胞質(zhì)透明、嗜酸或漿細胞樣的肌上皮增生形成實體團、巢狀，腺上皮成分被擠壓變形；(2)多數(shù)腫瘤有完整或不完整的纖維包膜，不同厚度的纖維分隔將腫瘤分割成大小不等的團、巢狀或小葉狀，4例腫瘤的主病灶周圍形成衛(wèi)星結(jié)節(jié)；(3)各腫瘤團、巢外觀取決于其內(nèi)肌上皮的增生程度和細胞形態(tài)；(4)肌上皮細胞的核分裂象一般不超過1～2/10 HPF，但也有腫瘤超過10/10 HPF；(5)多數(shù)病例出現(xiàn)玻璃樣退變，特別是腫瘤中央?yún)^(qū)，5例腫瘤有廣泛中央性壞死，7例腫瘤有鈣化。根據(jù)筆者經(jīng)驗，實體分葉型腺肌上皮瘤的組織學(xué)良、惡性均可。本例讀片的腫瘤主體具有實體分葉型腺肌上皮瘤的結(jié)構(gòu)特點，同時達到惡性腺肌上皮瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。相對于常見的乳頭狀瘤型和腺病型，實體分葉型腺肌上皮瘤少見，目前乳腺學(xué)組研修班和通訊讀片病例庫中僅有3例。通訊讀片編號B7-4病例也是惡性實體分葉型腺肌上皮瘤，57家醫(yī)學(xué)單位返回的意見中僅6家診斷正確。熟悉各亞型腺肌上皮瘤的結(jié)構(gòu)模式和組織學(xué)要點，特別是肌上皮細胞增生導(dǎo)致的形態(tài)學(xué)變異，有助于準(zhǔn)確診斷乳腺腺肌上皮瘤。

乳腺腺肌上皮腫瘤診斷需明確腺肌上皮瘤的良、惡性質(zhì)。目前，需要運用一組病理學(xué)指標(biāo)來確診惡性腺肌上皮瘤。Tavassoli在美國陸軍病理研究所(AFIP)乳腺病理學(xué)分冊中提出的惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)較為實用[7]，具體指標(biāo)包括：(1)腺肌上皮瘤中肌上皮成分過度增生；(2)顯著的細胞異型性；(3)細胞呈高增殖活性，核分裂象>3/10 HPF；(4)浸潤周圍乳腺組織；(5)病灶中存在作為基礎(chǔ)性病變的良性腺肌上皮瘤或良性病變區(qū)域。Rosen乳腺病理學(xué)同樣強調(diào)上述(1)～(4)項診斷要點，同時提出腺肌上皮瘤的惡性證據(jù)還包括腫瘤性壞死，且腺上皮成分也可出現(xiàn)上述改變[6]。WHO(2012)乳腺腫瘤分類對腺肌上皮瘤惡性成分的描述是“通常表現(xiàn)為浸潤性生長、顯著細胞異型性和高分裂活性、可伴壞死”；與單純的惡性肌上皮瘤/肌上皮癌鑒別時，惡性腺肌上皮瘤存在良性腺肌上皮瘤背景[3]。WHO(2012)乳腺腫瘤分類未對惡性成分的核分裂計數(shù)進行界定，僅提出良性腺肌上皮瘤的核分裂活性通常較低(<2/10 HPF)。筆者認為對于腺肌上皮瘤中出現(xiàn)的導(dǎo)管上皮不典型增生和DCIS，按傳統(tǒng)導(dǎo)管上皮增生的判讀標(biāo)準(zhǔn)進行診斷較為合適，此時不一定依賴細胞異型性和核分裂計數(shù)(如低核級DCIS)。腺肌上皮瘤的惡性成分可為局灶改變，也可以較為廣泛。需要注意的是，目前乳腺惡性腺肌上皮瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)并未完全統(tǒng)一，如核分裂臨界值可以≥3/10 HPF、>5/10 HPF或>2/10 HPF，有研究將促纖維增生間質(zhì)反應(yīng)作為惡性診斷指標(biāo)。同時，有學(xué)者提出良、惡性腺肌上皮瘤的鑒別最好依據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為，其形態(tài)學(xué)并不完全可靠。Nadelman等[8]曾報道2例乳腺“良性”腺肌上皮瘤發(fā)生多灶性肺臟轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶組織學(xué)與原發(fā)灶相似，缺乏惡性證據(jù)。據(jù)此Nadelman等[8]提出所有呈良性組織學(xué)改變的腺肌上皮瘤可考慮歸入“惡性潛能未定”。盡管腺肌上皮瘤形態(tài)學(xué)不能準(zhǔn)確預(yù)測每個腫瘤的生物學(xué)行為，但Nadelman報道的病例非常少見(類似于良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤)，多數(shù)形態(tài)溫和的腺肌上皮瘤臨床過程為良性，可通過外科完整切除治愈。日常工作中遇到此組腫瘤時，適合根據(jù)Lakhani等[3，6-7]提出的標(biāo)準(zhǔn)進行病理診斷。

診斷乳腺惡性腺肌上皮瘤并非需滿足前述所有的形態(tài)學(xué)指標(biāo)。腫瘤性壞死并不見于每個惡性病例，良性腺肌上皮瘤也可出現(xiàn)較大范圍壞死。文獻報道伴DCIS的腺肌上皮瘤缺乏浸潤生長模式[9]。惡性腺肌上皮瘤的核分裂象可低于3/10 HPF。因此，乳腺腺肌上皮腫瘤的病理診斷需結(jié)合前述各項指標(biāo)綜合判定，不能單純依賴某一項指標(biāo)。根據(jù)筆者經(jīng)驗，Tavassoli標(biāo)準(zhǔn)中的第1～3條和第5條診斷指標(biāo)尤其重要。當(dāng)腺肌上皮瘤僅出現(xiàn)細胞異型性和(或)核分裂活躍而非全部指標(biāo)時，可診斷Rosen提出的非典型腺肌上皮瘤[6]。非典型腺肌上皮瘤的肌上皮細胞可出現(xiàn)核增大、深染、核分裂象增多(4～5/10 HPF)、局灶核多形性、偶有多核細胞；腺上皮成分可表現(xiàn)為不典型大汗腺細胞或核分裂象增多。筆者曾遇到腺上皮成分之核分裂象達4～10/10 HPF的“良性”腺肌上皮瘤。非典型腺肌上皮瘤的臨床意義尚不清楚。Nadelman等[8]報道的轉(zhuǎn)移性“良性”腺肌上皮瘤，其核分裂計數(shù)平均為3/10 HPF，可認為具有“非典型”特征。有學(xué)者就是否使用“交界性腺肌上皮瘤”的名稱進行探討[4]。腫瘤的生物學(xué)行為需要長期隨訪，其對腫瘤的初始診斷缺少幫助。

確診惡性腺肌上皮瘤后，病理醫(yī)師需劃分惡性成分的組織學(xué)類型。根據(jù)WHO(2012)乳腺腫瘤分類[3]，腺肌上皮瘤的癌成分可起源于腺上皮或肌上皮，或者兩種上皮同時呈現(xiàn)癌的特征。文獻報道腺上皮起源的癌類型包括非特殊型浸潤性癌、腺樣囊性癌、化生性癌(如鱗狀細胞癌、低級別腺鱗癌、基質(zhì)分泌型癌)和未分化癌；肌上皮起源的癌為肌上皮癌；兩者同時惡變者命名為上皮-肌上皮癌。文獻報道中尚有起源于腺肌上皮瘤的肉瘤，如平滑肌肉瘤、骨肉瘤和血管肉瘤等。惡性成分的出現(xiàn)使得腺肌上皮腫瘤的形態(tài)學(xué)多樣化、復(fù)雜化，導(dǎo)致診斷難度增加。值得注意的是，WHO(2012)乳腺腫瘤分類中伴癌的腺肌上皮瘤的ICD-O編碼統(tǒng)一為8983/3[3]。如果腺肌上皮瘤伴發(fā)DCIS或肌上皮成分原位惡變，其ICD-O適于編碼為“2”。此時腫瘤保留良性腺肌上皮瘤非浸潤的結(jié)構(gòu)輪廓，至少病變周緣存留形態(tài)溫和、通常呈扁平形的固有肌上皮層。明確腺肌上皮瘤的癌成分是原位或浸潤，有助于為患者制定準(zhǔn)確的治療策略，盡管伴發(fā)原位癌者少見。

4 小結(jié)

本文介紹1例含有浸潤性癌的惡性實體分葉型腺肌上皮瘤，同時重點討論了腺肌上皮瘤的組織學(xué)亞型和惡性腺肌上皮瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。乳腺惡性腺肌上皮瘤的預(yù)后與惡性成分的類型、級別和腫瘤大小等相關(guān)，局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移常見。惡性腺肌上皮瘤極少累及腋窩淋巴結(jié)，以肺臟轉(zhuǎn)移為主。Rosen建議根據(jù)惡性成分的組織學(xué)類型、分級和分期確定患者的治療方案[6]。目前，尚無確切證據(jù)提示放、化療對惡性腺肌上皮瘤具有治療效果[3]，需進一步分析。

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時間：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.015.html

四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科，成都 610041

陳卉嬌，女，講師 魏 兵，男，副主任醫(yī)師，通訊作者。Tel:(028)85423846，E-mail: 2376049840@qq.com

737.9

B

1001-7399(2017)03-0303-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.015

接受日期：2017-02-13