田春琴++趙新漢++蔣冬梅++崔立春++黨升強(qiáng)++杜建飛

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)一線用藥表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）與化療治療非選擇型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的效果。 方法 自PubMed、Cochrane Library、EMBASE中檢索相關(guān)的主題詞及自由詞，收集EGFR-TKIs與化療相比一線治療非選擇型NSCLC效果的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）。按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，自納入文獻(xiàn)中提取有效數(shù)據(jù)，應(yīng)用RevMan 5.3.5和STATA 12.0分析并對(duì)比非選擇型NSCLC患者在EGFR-TKIs治療中的效果。敏感性分析和發(fā)表偏倚分析評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。 結(jié)果 共納入7篇RCT，共2612例患者，Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于非選擇型晚期NSCLC患者：一線EGFR-TKIs治療的PFS（HR=1.18；95%CI：0.96～1.45；P=0.12）、OS（HR=1.24；95%CI：0.97～1.57；P=0.08）、ORR（RR=0.71；95%CI：0.35～1.43；P=0.33），與化療比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；EGFR-TKIs聯(lián)合化療的一線治療與單純化療相比，PFS（HR=0.69；95%CI：0.34～1.42；P=0.32）、OS（HR=1.06；95%CI：0.91～1.24；P=0.43）、ORR（RR=1.14；95%CI：0.87～1.49；P=0.34），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 與化療比較，作為一線用藥的EGFR-TKIs無(wú)論是否聯(lián)合化療應(yīng)用于非選擇型晚期NSCLC患者，均不能起到有效的治療作用。

[關(guān)鍵詞] 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑；非小細(xì)胞肺癌；化療；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；論文類(lèi)型；應(yīng)用研究

[中圖分類(lèi)號(hào)] R446.61 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）12（b）-0110-05

A meta-analysis on effectiveness of EGFR-TKIs compared with chemotherapy as first line treatment of the unselected non-small-cell lung cancer

TIAN Chunqin1，2 ZHAO Xinhan1▲ JIANG Dongmei2 CUI Lichun2 DANG Shengqiang2 DU Jianfei2

1.Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Shaanxi Province， Xi'an 710061， China； 2.Department of Oncology， the International Cooperation Chang'an Hospital， Shaanxi Province， Xi'an 710016， China

[Abstract] Objective To analyze the effectiveness of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors （EGFR-TKIs） as first line compared with chemotherapy on the unselected patients. Methods Randomized controlled trials （RCT） evaluating the effectiveness of EGFR-TKIs compared with chemotherapy as first line treatment of the unselected Non-small-cell lung cancer （NSCLC） were obtained from PubMed， the Cochrane Library and EMBASE. All literatures were assessed by the inclusion and exclusion criteria， quality assessment and data abstraction. The Meta analysis was performed by RevMan 5.3.5 and STATA 12.0 software and was contrasted in EGFR TKIs - treatment of the unselected NSCLC patients curative effect. The stability and reliability were evaluated by sensitivity analysis and publication bias analysis. Results A total of 7 trials with 2612 patients were included in the Meta-analysis. The PFS （HR=1.18； 95%CI： 0.96-1.45； P=0.12）， OS （HR=1.24； 95%CI： 0.97-1.57； P=0.08） and the ORR （RR=0.71； 95%CI： 0.35-1.43； P=0.33） of the unselected patients in the EGFR-TKI group and the chemotherapy group as first -line treatment did not significantly differ. Likewise， the PFS （HR=0.69； 95%CI： 0.34-1.42； P=0.32） ，OS （HR=1.06； 95%CI： 0.91-1.24； P=0.43） and the ORR （RR=1.14； 95%CI： 0.87-1. 49； P=0.34） of the unselected patients in the EGFR-TKIs in combination of chemotherapy group and the chemotherapy group did not significant difference. Conclusion Compared with chemotherapy， unselected advanced NSCLC patients， first -line EGFR-TKIs treatment all hadn't effective treatment effect.

[Key words] Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors； Non-small-cell lung cancer； Chemotherapy； Randomized controlled trial； Type of thesis； Applied Research

近年來(lái)針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）通路進(jìn)行干預(yù)成為肺癌治療的一個(gè)新策略。特別是EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑（EGFR-TKIs），已成為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療不可或缺的重要方法之一。本文采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)一線用藥EGFR-TKIs聯(lián)合化療與否治療非選擇型NSCLC患者的效果，以期推動(dòng)NSCLC規(guī)范化及個(gè)體化精確治療。

1 資料與方法

非選擇型NSCLC患者指未對(duì)NSCLE患者做任何特殊分類(lèi)，只要符合研究制定的入組條件即可。本研究?jī)?nèi)容分為2部分。

1.1 臨床試驗(yàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)PICOS原則制定納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1 研究對(duì)象 TNM分期系統(tǒng)中的ⅢB期和Ⅳ期為主的NSCLC患者，在化療或者EGFR-TKIs治療過(guò)程中不能伴有放射或者其他治療。

1.1.2 干預(yù)措施 患者被隨機(jī)入組后，按照不同的治療方案進(jìn)行干預(yù)。

1.1.3 結(jié)果指標(biāo) 無(wú)進(jìn)展生存期、總體生存期、客觀反應(yīng)率。

1.1.4 研究設(shè)計(jì) 納入的研究應(yīng)為EGFR-TKIs治療NSCLC患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），不論方法學(xué)質(zhì)量。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Cochrane Library、EMBASE。采用主題詞結(jié)合自由詞的檢索策略：epidermal growth factor receptor，"Receptor，Epidermal Growth Factor"，gefitinib，erlotinib，afatinib，dacomitinib，icotinib，"Chem-otherapy，Adjuvant"，"Chemotherapy，Cancer，Regional Perfusion"，Chemotherapy，no small cell lung cancer，"Carcinoma，Non-Small-Cell Lung"，"Lung Neoplasms"，randomized controlled trial，clinical trial，random allocat，random，double-blind，single-blind。為減少文獻(xiàn)漏檢以Google Schoolar輔助檢索及檢查。

1.2.1 文獻(xiàn)的納入 閱讀題目和摘要初步判斷檢索文獻(xiàn)是否和本次研究相關(guān)，留取符合及可能符合的文獻(xiàn)，然后獨(dú)立閱讀研究的文題、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步對(duì)可能符合的研究閱讀全文，最后判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)后提取相關(guān)資料。

1.2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估量表。

1.2.3 數(shù)據(jù)的提取與分析 提取得到的數(shù)據(jù)采用RevMan 5.3.5（Cochrane Collaboration）和STATA 12.0（Stata Corp，College station，TX）進(jìn)行分析處理。采用I2對(duì)納入的各RCT間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)。在合并過(guò)程主要選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。提取數(shù)據(jù)主要為風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）。對(duì)HR檢驗(yàn)采用倒方差分析，對(duì)RR檢驗(yàn)采用M-H法分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析的結(jié)果采用國(guó)際通用的森林圖表示。發(fā)表偏倚采用漏斗圖檢測(cè)。同時(shí)，為檢驗(yàn)合并效應(yīng)量的真是可靠程度，對(duì)有差異的統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

2 檢索流程和檢索結(jié)果

初檢各數(shù)據(jù)庫(kù)總計(jì)356篇，最終納入7篇RCT。見(jiàn)圖1。

3 一線用藥EGFR-TKIs對(duì)比化療治療非選擇型NSCLC患者的效果

3.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

納入5個(gè)對(duì)比EGFR-TKIs與常規(guī)藥物相比較的RCT[1-5]，分別為Morère 2010[1]、Lilenbaum 2008[2]、Gridelli 2012[3]、Crino 2008[4]、Chen 2012[5]，研究發(fā)表時(shí)間為2008～2012年，均為英文研究。兩個(gè)研究采用吉非替尼作為一線治療[1，4]，剩余3個(gè)RCT采用厄洛替尼作為一線方案[2-3，5]。

3.2 納入研究的方法學(xué)偏倚

其中大多數(shù)研究均未詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，亦未報(bào)道分配隱藏和盲法的實(shí)施情況，但對(duì)退出人員的報(bào)告較為清楚詳細(xì)。此外，評(píng)價(jià)后出現(xiàn)選擇性報(bào)告和其他偏倚的風(fēng)險(xiǎn)均較小?？傮w上，此部分納入的5個(gè)RCT質(zhì)量較低。

3.3 Meta分析結(jié)果

3.3.1 無(wú)進(jìn)展生存期的優(yōu)勢(shì)比值 5個(gè)研究均報(bào)道了治療后患者的PFS，共有6組數(shù)據(jù)?？傮w上結(jié)果提示EGFR-TKIs也不能延長(zhǎng)非選擇型NSCLC患者的PFS（HR=1.18；95%CI：0.96～1.45；P=0.12）。見(jiàn)圖2。

3.3.2 總體生存期的優(yōu)勢(shì)比值 3個(gè)研究[2-4]均報(bào)道了治療后患者的OS，總體上結(jié)果提示EGFR-TKIs也不能延長(zhǎng)非選擇型NSCLC患者的OS（HR=1.24；95%CI：0.97～1.57；P=0.08）。見(jiàn)圖3。

3.3.3 客觀反應(yīng)率的優(yōu)勢(shì)比值 5個(gè)研究均報(bào)道了治療后患者的ORR，共有6組數(shù)據(jù)，總體上結(jié)果提示，EGFR-TKIs也不能提高非選擇型晚期NSCLC患者的ORR（RR=0.71；95%CI：0.35～1.43；P=0.33）。見(jiàn)圖4。

3.4 發(fā)表偏倚檢測(cè)

效應(yīng)量HR兩側(cè)的研究對(duì)稱性欠佳，存在發(fā)表偏倚的可能。但是限于研究數(shù)目較少的原因，漏斗圖反應(yīng)可能并不真實(shí)。見(jiàn)圖5。

3.5 小結(jié)

EGFR-TKIs一線治療與化療相比，總體上并不能延長(zhǎng)非選擇型晚期NSCLC患者的生存期，也不能提高該類(lèi)患者的客觀反應(yīng)率。

4 一線用藥EGFR-TKIs聯(lián)合化療對(duì)比化療治療非選擇型NSCLC患者的療效

4.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

納入全文文章2篇[6-7]，簡(jiǎn)寫(xiě)為Mok 2009、Gatzemeier 2007，均為英文文獻(xiàn)，采用的EGFR抑制劑為厄洛替尼，化療藥物選擇吉西他濱+順鉑/卡鉑。

4.2 納入研究的方法學(xué)偏倚

該2個(gè)研究均存在不同程度的方法學(xué)偏倚，RCT質(zhì)量較低。Gatzemeier等[7]2007報(bào)道為隨機(jī)雙盲設(shè)計(jì)，但對(duì)具體實(shí)施過(guò)程報(bào)道甚少。

4.3 Meta分析結(jié)果

4.3.1 納入研究無(wú)進(jìn)展生存期的優(yōu)勢(shì)比值 2個(gè)研究均報(bào)道了治療后患者的PFS，且均采用厄洛替尼治療。選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并HR值發(fā)現(xiàn)：相比單純化療，厄洛替尼聯(lián)合化療并不能延長(zhǎng)非選擇型NSCLC患者的PFS（HR=0.69；95%CI：0.34～1.42；P=0.32）。見(jiàn)圖6。

4.3.2 納入研究總體生存期的優(yōu)勢(shì)比值 2個(gè)研究均報(bào)道了治療后患者的OS，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并HR值后發(fā)現(xiàn)：相比單純化療，厄洛替尼聯(lián)合化療亦并不能延長(zhǎng)非選擇型NSCLC患者的OS（HR=1.06；95%CI：0.91～1.24；P=0.43）。見(jiàn)圖7。

4.3.3 納入研究客觀反應(yīng)率的優(yōu)勢(shì)比值 2個(gè)研究均報(bào)道了治療后患者的ORR，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并RR值后發(fā)現(xiàn)：相比單純化療，厄洛替尼聯(lián)合化療亦并不能提高非選擇型NSCLC患者的ORR（RR=1.14；95%CI：0.87～1.49；P=0.34）。見(jiàn)圖8。

4.4 小結(jié)

EGFR-TKIs聯(lián)合化療與單純化療相比，總體上并不能延長(zhǎng)非選擇型晚期NSCLC患者的生存期，也不能提高該類(lèi)患者的ORR。

5 討論

靶向治療改變了晚期NSCLC的治療模式，改善了患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了患者的中位生存期，尤其是靶向治療的應(yīng)用，使部分NSCLC成為一種慢性病，為后續(xù)診療獲取了機(jī)會(huì)及時(shí)間。

但EGFR-TKIs并非對(duì)所有的肺癌患者均有效。Paez等[8]發(fā)表了關(guān)于EGFR-TKIs獲益人群的報(bào)道，結(jié)果顯示，EGFR基因突變的患者接受EGFR-TKIs治療的有效率可高達(dá)70%～80%，而無(wú)EGFR基因突變的有效率不到10%。

TAILOR是一項(xiàng)大型多中心RCT研究[9]，其中肺腺癌占69%、不吸煙占22%，在這些優(yōu)勢(shì)人群中，化療帶來(lái)的獲益明顯大于厄洛替尼，因此，臨床病理學(xué)特征僅作為肺癌患者選擇治療策略的參考，而不是主要依據(jù)，故不推薦根據(jù)臨床特征來(lái)選擇應(yīng)用EGFR-TKIs。決定肺癌患者接受化療還是靶向治療的主要因素是EGFR突變狀態(tài)。

2014年數(shù)據(jù)顯示：中國(guó)NSCLC近60%患者為EGFR突變狀態(tài)未知人群，分析其原因有多種，其中醫(yī)師及患者的檢測(cè)意愿低占較大比例。Kris等[10]的研究顯示，亞裔晚期肺腺癌患者EGFR敏感突變率達(dá)51.4%，故而，應(yīng)針對(duì)此類(lèi)患者行EGFR基因檢測(cè)，從而指導(dǎo)肺癌的個(gè)體化精確治療。

本研究通過(guò)Meta分析進(jìn)一步顯示相比化療，作為一線用藥的EGFR-TKIs無(wú)論是否聯(lián)合化療應(yīng)用于非選擇型晚期NSCLC患者均不能起到有效的治療作用。本研究存在一定的局限性，尚需多國(guó)、多中心的高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)而驗(yàn)證EGFR-TKIs作為一項(xiàng)方案治療NSCLC患者的療效。

目前EGFR-TKIs被推薦為晚期NSCLC化療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并且，多種指南推薦EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）用于晚期NSCLC EGFR突變患者的一線治療甚至為維持治療，突變狀態(tài)不明患者的二線、三線治療[11-20]。因此，應(yīng)盡量明確NSCLC的組織學(xué)類(lèi)型、篩選并推進(jìn)基因檢測(cè)，從而利于肺癌的規(guī)范化治療、個(gè)體化精確治療，進(jìn)而使更多肺癌患者從中獲益。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Morere JF，Brechot JM，Westeel V，et al. Randomized phase Ⅱ trial of gefitinib or gemcitabine or docetaxel chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2 or 3 （IFCT-0301 study） [J]. Lung Cancer，2010，70（3）：301-307.

[2] Lilenbaum R，Axelrod R，Thomas S，et al. Randomized phase Ⅱ trial of erlotinib or standard chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2 [J]. J Clin Oncol，2008，26（6）：863-869.

[3] Gridelli C，Ciardiello F，Gallo C，et al. First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer：the TORCH randomized trial [J]. J Clin Oncol，2012，30（24）：3002-3011.

[4] Crino L，Cappuzzo F，Zatloukal P，et al. Gefitinib versus vinorelbine in chemotherapy-naive elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer （INVITE）：a randomized，phase II study [J]. J Clin Oncol，2008，26（26）：4253-4260.

[5] Chen YM，Tsai CM，F(xiàn)an WC，et al. Phase Ⅱ randomized trial of erlotinib or vinorelbine in chemonaive，advanced，non-small cell lung cancer patients aged 70 years or older [J]. J Thorac Oncol，2012，7（2）：412-418.

[6] Mok TS，Wu YL，Yu CJ，et al. Randomized， placebo-controlled，phase Ⅱ study of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol，2009，27（30）：5080-5087.

[7] Gatzemeier U，Pluzanska A，Szczesna A，et al. Phase Ⅲ study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer：the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial [J]. J Clin Oncol，2007，25（12）：1545-1552.

[8] Paez JG，Janne PA，Lee JC，et al. EGFR mutations in lung cancer：correlation with clinical response to gefitinib therapy [J]. Science，2004，304（5676）：1497-1500.

[9] Garassino MC，Martelli O，Broggini M，et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer and wild-type EGFR tumours （TAILOR）：a randomized controlled trial [J]. Lancet Oncol，2013，14（10）：981-988.

[10] Kris MG，Johnson BE，Berry L. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs [J]. JAMA，2014，311（19）：1998-2006.

[11] Maruyama R，Nishiwaki Y，Tamura T，et al. Phase Ⅲ study，V-15-32， of gefitinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol，2008，26（26）：4244-4252.

[12] Lee DH，Park K，Kim JH，et al. Randomized Phase Ⅲ trial of gefitinib versus docetaxel in non-small cell lung cancer patients who have previously received platinum-based chemotherapy [J]. Clin Cancer Res，2010，16（4）：1307-1314.

[13] Kim ES，Hirsh V，Mok T，et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer （INTEREST）：a randomised phase Ⅲ trial [J]. Lancet，2008， 372（9652）：1809-1818.

[14] Kelly K，Azzoli CG，Zatloukal P，et al. Randomized phase 2b study of pralatrexate versus erlotinib in patients with stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer （NSCLC） after failure of prior platinum-based therapy [J]. J Thorac Oncol，2012，7（6）：1041-1048.

[15] Ciuleanu T，Stelmakh L，Cicenas S，et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced，non-small-cell lung cancer with poor prognosis （TITAN）：a randomised multicentre，open-label，phase 3 study [J]. Lancet Oncol，2012，13（3）：300-308.

[16] 張蓉，陳薇雅，甘潔民，等.EGFR抑制劑治療EGFR突變型晚期非小細(xì)胞肺癌的Meta分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2013， 28（6）：506-510.

[17] Wu YL，Zhou C，Hu CP，et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations （LUX-Lung 6）：an open-label，randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2014，15（2）：213-222.

[18] Paz-Ares L，Soulières D，Moecks J，et al. Pooled analysis of clinical outcome for EGFR TKI-treated patients with EGFR mutation-positive NSCLC [J]. J Cell Mol Med，2014，18（8）：1519-1539.

[19] Chiu CH，Yang CT，Shih JY，et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatment response in advanced lung adenocarcinomas with G719X/L861Q/S768I Mutations [J]. J Thorac Oncol，2015，10（5）：793-799.

[20] 孟苗.?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（20）：166-167.

（收稿日期：2016-09-04 本文編輯：王紅雙）