陸國芬+張輝挺++馬德奎++區(qū)基文++張清

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價我國三陰型乳腺癌的臨床病理特征及預后，為篩查高危人群，指導臨床防治，評估預后提供循證基礎。 方法 檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、萬方全文數(shù)據庫、中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文摘數(shù)據庫（CBM）及維普數(shù)據庫，系統(tǒng)收集我國三陰型乳腺癌臨床病理特征及預后的相關文獻，對納入文獻進行質量評估，采用RevMan 5.2軟件，建立隨機或固定效應模型進行Meta分析。 結果 納入20個臨床對照試驗，文獻質量多為6～7顆星。三陰組與非三陰組乳腺癌之間差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）的臨床特征為發(fā)病年齡、乳腺癌家族史、組織學分級、腋窩淋巴結轉移情況、病理分期、5年無瘤生存率、5年總生存率，OR值分別為2.48（95%CI=1.47～4.19）、2.05（95%CI=1.48 ～2.85）、2.19（95%CI=1.81～2.64）、1.64（95%CI=1.16～2.32）、1.59（95%CI=1.19～2.13）、0.49（95%CI=0.42～0.57）、0.46（95%CI=0.39 ～0.53）。兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）的臨床特征為絕經情況、瘤體直徑、病理類型，OR值分別為1.11（95%CI=0.99～1.25）、1.23（95%CI=0.90～1.68）、0.87（95%CI=0.74～1.01）。 結論 與非三陰型乳腺癌相比，三陰型乳腺癌患者發(fā)病年齡相對年輕，組織學分級及病理分期較高，淋巴結轉移率高，與乳腺癌家族史相關，5年無瘤生存率及總生存率較差。

[關鍵詞] 三陰型乳腺癌；病理特征；預后分析；Meta分析

[中圖分類號] R655.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（b）-0096-06

Clinicopathologic characteristics and prognosis of triple negative breast cancer in China：a Meta analysis

LU Guofen ZHANG Huiting MA Dekui▲ OU Jiwen ZHANG Qing

Department of Breast Surgery， the First People's Hospital of Zhaoqing City， Guangdong Province， Zhaoqing 526000， China

[Abstract] Objective To systematically assess clinicopathological characteristics and prognosis of Chinese population with triple negative breast cancer，and to provide evidence-based medical proof for screening high risk groups，instruct the clinical prevention and treatment， estimate prognosis. Methods The databases including the PubMed， EMBASE， Cochrane Library， WanFang Data， CNKI， VIP and CBM were searched. Published studies concering clinicopathologic characteristics and prognosis of triple negative breast cancer in china were searched systemically and assessed. RevMan 5.2 software was used to establish random or fixed effects model for Meta analysis. Results Totally 20 studies were selected for Meta analysis， and most of them were classified as 6-7 stars. The age， family history of breast cancer， histologic grade， axillary lymph node metastasis， pathollogicstage， 5 years of tumor free survival rate and overall survival rate between the group of triple-negative breast cancer and the group of non-triple-negative breast cancer were compared，with statistical significance （P < 0.05） ， the OR values was respectively 2.48 （95%CI=1.47-4.19）， 2.05 （95%CI=1.48 -2.85）， 2.19 （95%CI=1.81-2.64）， 1.64 （95%CI=1.16-2.32）， 1.59 （95%CI=1.19-2.13）， 0.49 （95%CI=0.42-0.57）， 0.46 （95%CI=0.39-0.53）. There was no significant difference between the two groups with menopausal status， tumor diameter， pathological type （P > 0.05）. The OR values was respectively 1.11 （95%CI=0.99-1.25）， 1.23 （95%CI=0.90-1.68）， 0.87 （95%CI=0.74-1.01）. Conclusion Triple-negative breast cancer are associated with younger disease onset age， higher rate of axillary lymph node positivity， higher tumor histologic grade. It is also related to family history of breast cancer， and 5 years of tumor free survival rate and overall survival rate are lower.

[Key words] Triple negative breast cancer； Pathological characteristics； Prognosis； Meta analysis

三陰型乳腺癌具有獨特的臨床病理特點，同時具有一定異質性，可表現(xiàn)為區(qū)域、種族及個體差異[1-2]。三陰型乳腺癌預后不佳與其臨床病理特征具有相關性[3]，這是醫(yī)學界共識，而國內大樣本數(shù)據支持尚少，部分觀點也存在分歧，暫缺乏系統(tǒng)性評價，因此，為分析我國三陰型乳腺癌的臨床病理特點及預后，本研究收集國內外有關我國三陰型乳腺癌病理特征及與預后的臨床資料，進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、萬方全文數(shù)據庫、中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文摘數(shù)據庫（CBM）及維普文獻數(shù)據庫的相關文獻，檢索時間均為建庫至2016年8月31日。文種限制為英文和中文。英文檢索主題詞為：triple negative breast cancer，clinicopathological characteristics，prognosis。中文檢索主題詞為：乳腺癌、三陰、病理特征、病理特點、預后。手動檢索所獲文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①全文公開發(fā)表的病例對照試驗；②病理學符合三陰型乳腺癌定義；③僅涉及人類原發(fā)性女性乳腺癌；④臨床數(shù)據須來自我國各三甲醫(yī)院，各患者接受個性化治療；⑤符合5年以上的臨床隨訪時間，生存數(shù)據完整，記錄5年無瘤生存率或總生存率，且描繪生存曲線圖。排除標準：①不能獲得全文；②未提供原始臨床數(shù)據或無法應用其數(shù)據行Meta分析的文獻；③實驗設計不嚴謹?shù)奈墨I，重復發(fā)表的論文，綜述、科普、學位論文、會議論文等。

1.3 文獻質量評估

本文文獻質量評估參考紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）中隊列研究的質量評估標準，從病例的選擇、可比性和結果測量3個方面進行評價，最高星數(shù)是10顆星（☆）。

1.4 資料提取

由2名評價者獨立進行文獻選擇、質量評價和資料提取，并交叉核對，如遇分歧討論解決。通過閱讀篇名、摘要、全文進行數(shù)據提取。提取內容應包括年齡、絕經情況、乳腺癌家族史、瘤體直徑、組織學分級、腋窩淋巴結轉移情況、病理分期、病理類型、5年無瘤生存率、5年總生存率。以三陰型乳腺癌作為觀察組，非三陰型乳腺癌作為對照組。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，首先對納入文獻進行異質性檢驗，如研究不存在異質性（P > 0.10），采用固定效應模型，如研究存在異質性（P ≤ 0.10，I2>25%、50%、75%時，提示研究具有低度、中度、高度異質性），采用隨機效應模型，隨機效應模型有較寬的可信區(qū)間，結論更“保守”。對高度異質性檢驗需計算失安全系數(shù)、構建漏斗圖進行敏感性分析。定性資料合并計算比值比（odds ratios，OR）及95%的可信區(qū)間（95%CI）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索獲得1485篇與我國三陰型乳腺癌病理特征及預后相關的文獻，根據納入及排除標準，通過閱讀篇名及摘要進行初篩，再經閱讀全文進行復篩。定性合成文獻有22篇，其中3篇由同一研究機構不同年份發(fā)表，取其最近發(fā)表者，最終定量納入20篇文獻，中文文獻18篇，英文文獻2篇，文獻發(fā)表時間為2008～2016年。檢索流程見圖1。

2.2 文獻概況及質量

據納入標準，納入文獻20篇，納入患者34 329例，研究對象均為女性原發(fā)性乳腺癌患者，依據病理劃分組別，具有較好的代表性，隨訪時間5年以上，隨訪記錄可靠。所納入文獻為回顧性非隨機臨床對照研究。文獻一般情況詳見表1。

2.3 臨床特征分析

2.3.1 年齡因素 納入文獻6篇，觀察組共973例，<35歲的有137例，對照組共3918例，<35歲的有278例。Meta分析表明，研究結果存在明顯異質性（P < 0.10，I2>75%）。采用隨機效應模型進行統(tǒng)計學分析，OR=2.48，95%CI=1.47～4.19。采用固定效應模型進行統(tǒng)計學分析，OR=2.07，95%CI=1.66～2.57。計算失安全系數(shù)N=107.83?？紤]兩種效應模型檢驗結果非常接近，失安全系數(shù)提示發(fā)表偏倚較小，菱形位于無效線右側，合并效應量較為可信。結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），觀察組中<35歲的人群較對照組更易病發(fā)三陰型乳腺癌。見圖2。

2.3.2 絕經狀態(tài) 納入文獻15篇，觀察組共4389例，未絕經的有2385例，對照組共27 454例，未絕經的有14 564例。Meta分析表明，研究結果存在異質性（P < 0.10，I2>25%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計學分析，菱形位無跨越無效線，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.11，95%CI=0.99～1.25），觀察組中未絕經人群比重與對照組相仿。見圖3。

2.3.3 乳腺癌家族史 納入文獻13篇，觀察組共4553例，有乳腺癌家族史的有2041例，對照組共27 503例，有乳腺癌家族史的有7228例。Meta分析表明，研究結果有明顯異質性（P < 0.10，I2 > 75%）。采用隨機效應模型進行統(tǒng)計學分析，OR=2.05，95%CI=1.48～2.85。采用固定效應模型進行統(tǒng)計學分析，OR=3.45，95%CI=3.19～3.74。計算失安全系數(shù)N=578.57。菱形位于無效線右側，隨機效應較固定效應檢驗效能更為保守，失安全系數(shù)提示發(fā)表偏倚較小，合并效應量較為可信。結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），觀察組中有乳腺癌家族史的人群更易發(fā)生三陰型乳腺癌。見圖4。

2.3.4 瘤體直徑 納入文獻9篇，觀察組共783例，瘤體直徑>5 cm的有128例，對照組共3703例，瘤體直徑>5 cm的有526例。Meta分析表明，研究結果存在異質性（P < 0.10，I2 > 50%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計學分析，菱形位無跨越無效線，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.23，95%CI=0.90～1.68），兩組瘤體直徑>5 cm的病例比例無明顯統(tǒng)計學差異。見圖5。

2.3.5 組織學分級 納入文獻13篇，觀察組共1669例，組織學Ⅲ級的有477例，對照組共7878例，組織學Ⅲ級的有1237例。Meta分析表明，研究結果存在異質性（P < 0.10，I2 > 25%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計學分析，菱形位于無效線的右側，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.19，95%CI=1.81～2.64），觀察組更易出現(xiàn)組織學Ⅲ級的病例。見圖6。

2.3.6 腋窩淋巴轉移情況 納入文獻16篇，觀察組共4672例，發(fā)生腋窩淋巴結轉移者有2948例，對照組共28 239例，發(fā)生腋窩淋巴結轉移者有10 418例。Meta分析表明，研究結果存在異質性（P < 0.10，I2 > 75%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計學分析，OR=1.64，95%CI=1.16～2.32。采用固定效應模型進行統(tǒng)計學分析，OR=2.83，95%CI=2.65～3.02。計算失安全系數(shù)N=784.02。菱形位于無效線右側，隨機效應較固定效應檢驗效較為接近，結合漏斗圖及失安全系數(shù)提示發(fā)表偏倚較小，合并效應量較為可信。結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），觀察組更易發(fā)生腋窩淋巴結轉移。見圖7。

2.3.7 腫瘤分期 納入文獻8篇，觀察組共1018例，Ⅲ期乳腺癌患者有247例，對照組共3943例，Ⅲ期乳腺癌患者有613例。Meta分析表明，研究結果存在異質性（P < 0.10，I2 > 50%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計學分析，菱形位于無效線右側，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義（OR=1.59，95%CI=1.19～2.13），觀察組更易出現(xiàn)Ⅲ期病例。見圖8。

2.3.8 病理類型 納入文獻19篇，觀察組共4979例，浸潤性導管癌患者有3873例，對照組共29 607例，浸潤性導管癌患者有23 374例。Meta分析表明，研究結果存在異質性（P < 0.10，I2 > 50%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計學分析，菱形未跨越無效線，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.87，95%CI=0.74～1.01），兩組出現(xiàn)浸潤性導管癌的幾率相近。見圖9。

2.3.9 5年無瘤生存率 納入文獻15篇，根據公式“生存人數(shù)=觀察病例總數(shù)×5年無瘤生存率”推導了解兩組5年無瘤生存患者“概數(shù)”，觀察組共4430例，5年無瘤生存患者有3273例，5年無瘤生存率約為73.88%，對照組共27 421例，5年無瘤生存患者有23 541例，5年無瘤生存率約為85.85%。Meta分析表明，研究結果存在異質性（P < 0.10，I2 > 50%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計學分析，菱形位于無效線左側，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.49，95%CI=0.42～0.57），對照組5年無瘤生存率優(yōu)于觀察組。見圖10。

2.3.10 5年總生存率 納入文獻18篇，根據公式“生存人數(shù)=觀察病例總數(shù)×5年總生存率”推導了解兩組5年生存患者總“概數(shù)”，觀察組共4727例，5年總生存患者有3743例，5年總生存率為79.18%，對照組共28 270例，5年總生存患者有25 077例，5年總生存率為88.71%。Meta分析表明，研究結果存在異質性（P < 0.10，I2 > 25%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計學分析，菱形位于無效線左側，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.46，95%CI=0.39～0.53），對照組5年總生存率優(yōu)于觀察組。見圖11。

3 討論

三陰型乳腺癌是乳腺癌的特殊類型，因其發(fā)病年齡早、侵襲性強、療效差、預后不佳而備受關注。由于三陰型乳腺癌存在異質性表現(xiàn)，本文旨在分析我國三陰型乳腺癌的臨床病理特征及預后情況，為三陰型乳腺癌的臨床防治提供前期數(shù)據。本研究與郭晨明等[24]的薈萃分析具有相似之處：兩者研究表明，我國乳腺癌患者的預后與臨床病理特征、Her-2的表達狀態(tài)密切相關，所納入的國內文獻均表現(xiàn)出一定異質性。但其以Her-2陽性乳腺癌患者作為研究對象，樣本量僅為558例，而本文以三陰型乳腺癌患者作為對象，樣本量達34 329例，提示本研究能較好反映我國三陰型性乳腺癌患者的臨床特征。

三陰型乳腺癌預后差，遠期生存率低，究其原因除了與自身侵襲性強，如癌細胞分化差，淋巴結轉移早，分期晚，易發(fā)生復發(fā)或轉移等特點外，缺乏有效的治療手段是另一重要因素。本文通過Meta分析顯示：<35歲且具有乳腺癌家族史的患者更易發(fā)生三陰型乳腺癌。倘若對<35歲的人群開展早期乳腺癌篩查工作，尤其以有乳腺癌家族史的人群作為重點篩查對象，同時檢查乳腺癌易感基因BRCA1[25-26]表達狀態(tài)或許有利于實現(xiàn)三陰型乳腺癌“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，改善三陰型乳腺癌的臨床預后。

隨著腋窩前哨淋巴結活檢術的日漸成熟，放、化療技術進一步發(fā)展，保乳手術或全乳房切除術于臨床日益普及[27-28]，盡管三陰型乳腺癌對化療較為敏感[29]，然而易于復發(fā)和遠處轉移、生存率低仍是其不爭之實，腋窩淋巴結狀態(tài)是影響預后的獨立因素[30]，因此，對中晚期三陰型乳腺癌患者能否從保乳手術或全乳房切除術中獲益建議應加以論證。

三陰型乳腺癌未能從內分泌治療和曲妥珠單抗治療中獲益，化療成為三陰型乳腺癌術后主要的治療手段。傳統(tǒng)的化療方案多以蒽環(huán)類為基礎，新輔助化療則已將鉑類推廣應用，三陰型乳腺癌可對其表現(xiàn)出優(yōu)越的病理完全緩解率，而遠期生存率仍得不到有效的改善[31]。優(yōu)化化療方案，尋求新的作用靶點成為患者的必然訴求[32-33]。

綜合上述，通過Meta分析，對我國三陰型乳腺癌的臨床病理特點及預后有了一定認識，為三陰型乳腺癌的臨床防治提供了一定的參考價值。由于所納文獻均為回顧性病例對照試驗，且存在一定異質性，本結果尚需更多高質量、多中心、大樣本的研究進一步驗證。

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（收稿日期：2016-09-05 本文編輯：王紅雙）