楊鳳翔, 張小喬, 羅秀玲

(十堰市太和醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心, 十堰 442000)

側(cè)腦室注射神經(jīng)節(jié)苷脂鈉對(duì)腦癱模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響

楊鳳翔, 張小喬, 羅秀玲

(十堰市太和醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心, 十堰 442000)

目的 探討神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(GM)側(cè)腦室注射對(duì)腦癱模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)制，為臨床治療腦癱提供理論依據(jù)。方法 將36只SPF級(jí)SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組和GM組。模型組和GM組大鼠通過(guò)切除大腦皮質(zhì)及部分腦組織建模。成模后1 d、10 d、20 d、30 d用大鼠腦定位儀經(jīng)大鼠側(cè)腦室注射GM給藥。在成模后和未次給藥后用水迷宮儀進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn)、定位航行、懸吊、斜坡等實(shí)驗(yàn)，比較大鼠學(xué)習(xí)記憶能力及運(yùn)動(dòng)能力改變，并采用ELISA測(cè)定腦海馬區(qū)乙酰膽堿 (Ach)及眶靜脈血乙酰膽堿脂酶(AChE)活性; 腦組織液鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 II(CaMKII)及鈣調(diào)蛋白(CaM)。結(jié)果 與模型組比較, GM組大鼠治療后找到平臺(tái)時(shí)間及斜坡實(shí)驗(yàn)時(shí)間顯著縮短; 懸吊時(shí)間、第一象限和中環(huán)停留時(shí)間明顯延長(zhǎng); 定位航行中潛伏期、游泳距離縮短, 腦海馬區(qū)Ach含量降低、AChE活性增強(qiáng); 腦組織液CaMK II及CaM 增高(P＜0.05)。結(jié)論 GM可明顯抑制腦癱模型大鼠腦組織液CaMK II和CaM合成, 降低神經(jīng)細(xì)胞鈣蛋白水解和鈣內(nèi)流, 并通過(guò)阻斷CaMK II這一信號(hào)傳導(dǎo)通路, 提高AChE活性, 抑制Ach釋放來(lái)降低大鼠因腦缺血缺氧對(duì)中樞神經(jīng)造成的損傷, 使受損腦神經(jīng)纖維修復(fù)和再生, 進(jìn)而促進(jìn)中樞神經(jīng)纖維功能恢復(fù)來(lái)提高學(xué)習(xí)記憶能力。

神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(GM); 乙酰膽堿(Ach); 鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 II(CaMKII);

腦性癱瘓又稱腦癱，產(chǎn)傷窒息、缺血缺氧性腦病、早產(chǎn)、低體質(zhì)量及脊髓灰質(zhì)炎病毒感染等均是造成腦癱的主要病因[1]。腦癱患兒智力發(fā)育不良，并多伴隨持續(xù)存在的軀體運(yùn)動(dòng)或中樞性運(yùn)動(dòng)障礙性癥候群等臨床癥狀[2]。神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(GM)通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡、穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜通透性保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[3]。有研究表明[4]，乙酰膽堿(Ach)過(guò)量釋放會(huì)引起神經(jīng)元癲癇樣放電和突觸后神經(jīng)元壞死。通過(guò)參與調(diào)節(jié)腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)Ach合成與釋放、提高乙酰膽堿脂酶(AChE)可減輕Ach對(duì)神經(jīng)元的神經(jīng)毒性，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)而減輕腦損傷，提高學(xué)習(xí)與認(rèn)知功能[5]。本實(shí)驗(yàn)中，作者采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的行為學(xué)檢測(cè)方法作為鑒定腦癱模型的成模標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)側(cè)腦室注射GM給藥后，用Morris 水迷宮等實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察其學(xué)習(xí)記憶功能改變，并檢測(cè)大鼠腦組織中Ach和AChE活性、腦組織液鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 Ⅱ(CaMKII)及鈣調(diào)蛋白(CaM)含量，試圖分析GM治療腦癱作用機(jī)制，為臨床治療腦癱提供實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

SPF級(jí)雄性SD大鼠36只，體質(zhì)量180～210 g，由十堰市太和醫(yī)院動(dòng)物中心提供 [SCXK(鄂)2011-0008] ，將動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組和GM組。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在本院科技中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室完成[SYXK(鄂)2011-0031]。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器與藥品

WMT-100型Morris水迷宮視頻跟蹤分析系統(tǒng)(成都泰盟軟件有限公司成都泰盟軟件有限公司); 51600 U高精度標(biāo)準(zhǔn)腦立體定位儀(上海玉研科學(xué)儀器有限公司); GM(北京賽升藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)20093980); 戊巴比妥鈉(北京普博斯生物科技有限公司，批號(hào): P3761)。

1.3 大鼠腦癱模型制備方法

參照文獻(xiàn)[7]方法，造模前動(dòng)物禁食12 h，不禁水，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)3%的戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，麻醉后俯臥位固定于51600 U高精度標(biāo)準(zhǔn)腦立體定位儀，剪去頭頂被毛，碘伏消毒后用體積分?jǐn)?shù)75%乙醇脫碘，鋪無(wú)菌巾。造模時(shí)切開(kāi)大鼠顱頂正中皮膚，刮去骨膜暴露矢狀縫，用骨鉆在矢狀縫左側(cè)0.2 cm處鉆孔開(kāi)窗，切開(kāi)大鼠硬腦膜暴露大腦皮質(zhì)，沿顱骨窗邊緣切開(kāi)大腦皮質(zhì)，切除部分大腦髓質(zhì)和皮質(zhì)，然后用骨水泥修補(bǔ)骨窗，清創(chuàng)縫合并用碘伏消毒，一般在術(shù)后7 d建成腦癱模型[8]。對(duì)照組骨鉆開(kāi)窗后不剝離大腦髓質(zhì)和大腦皮質(zhì)，等待10 min后，用骨水泥修補(bǔ)骨窗，清創(chuàng)縫合并用碘伏消毒。

1.4 治療方法

成模后1 d、10 d、20 d及30 d，戊巴比妥鈉麻醉大鼠，用51600 U高精度標(biāo)準(zhǔn)腦立體定位儀固定。GM組用微量注射器經(jīng)大鼠側(cè)腦室注射GM給藥, 用量: 20 μL/次，每10 d注射1次, 共3次。對(duì)照組和模型組注等體積生理鹽水。

1.5 觀察指標(biāo)

于未次給藥后10 d, 用斜坡和懸吊實(shí)驗(yàn)測(cè)試運(yùn)動(dòng)功能[9]。運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試完成后將大鼠放入 Morris水迷宮中觀察腦癱大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[10]。并在第一次和未次給藥后10 d，分別處死6只大鼠，抽取5 μL腦組織液用以檢測(cè)CaM及CaMKII，剝?nèi)∧X海馬區(qū)，用ELISA法檢測(cè)海馬區(qū)Ach含量，抽取眶靜脈血檢測(cè)AChE活性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 大鼠腦海馬區(qū)Ach和AChE

對(duì)照組腦海馬區(qū)Ach和AChE治療前后無(wú)明顯差異。與對(duì)照組比較，模型組AChE降低、Ach升高(P＜0.05)。與模型組同組治療前比較，GM組大鼠治療后Ach降低、AChE升高(P＜0.05)，但GM組大鼠治療后Ach和AChE未完全恢復(fù)至對(duì)照組水平(P＜0.05)(表1)。

2.2 大鼠腦組織液CaMKII和CaM

對(duì)照組腦組織液CaMKII和CaM治療前后無(wú)明顯差異。與對(duì)照組比較，模型組CaMKII和CaM降低(P＜0.05)。與模型組及同組治療前比較, GM組大鼠治療后CaMKII和CaM降低(P＜0.05)(表 2)。

2.3 大鼠運(yùn)動(dòng)功能

在斜坡實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組大鼠反應(yīng)敏捷，滑落底部時(shí)會(huì)掉頭向上，用時(shí)很短；懸吊實(shí)驗(yàn)中，大鼠懸吊運(yùn)動(dòng)靈活準(zhǔn)確、懸吊時(shí)間長(zhǎng)。與對(duì)照組比較，模型組大鼠斜坡實(shí)驗(yàn)中掉頭用時(shí)延長(zhǎng)、其反應(yīng)遲緩、滑落底部時(shí)不能及時(shí)掉頭向上(P＜0.05);懸吊實(shí)驗(yàn)中很快滑落、其懸吊時(shí)間縮短，肢體肌力、靈活性和穩(wěn)定性明顯降低(P＜0.05)。與模型組比較，GM組大鼠肢體肌力、靈活性和穩(wěn)定性明顯好轉(zhuǎn)，掉頭向上時(shí)間明顯縮短、懸吊時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P＜0.05)，但GM組大鼠治療后懸吊實(shí)驗(yàn)和斜坡實(shí)驗(yàn)未完全恢復(fù)到對(duì)照組水平(P＜0.05)(表3)。

表 1 治療前后3組大鼠腦海馬區(qū)Ach和靜脈血AChE比較

表 2 治療前后3組大鼠CaMKII和CaM比較

2.4 大鼠學(xué)習(xí)能力實(shí)驗(yàn)

在Morris水迷宮空間探索實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組比較, 模型組學(xué)習(xí)找平臺(tái)時(shí)間明顯延長(zhǎng), 第一、二象限停留時(shí)間明顯降低，中環(huán)停留時(shí)間長(zhǎng)于內(nèi)環(huán)和外環(huán)(P＜0.05)。與模型組比較, GM組大鼠學(xué)習(xí)找平臺(tái)時(shí)間明顯縮短，第一象限和中環(huán)停留時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P＜0.05)，但均未達(dá)對(duì)照組水平(P＜0.05)(表4)。

2.5 大鼠定位航行實(shí)驗(yàn)

與對(duì)照組比較，模型組定位航行潛伏期和游泳距離明顯延長(zhǎng)(P＜0.05)。與模型組比較，GM組大鼠潛伏期和游泳距離明顯縮短(P＜0.05)，但游泳距離未達(dá)對(duì)照組水平(P＜0.05(表5)。

表 3 治療后3組大鼠懸吊實(shí)驗(yàn)和斜坡實(shí)驗(yàn)比較

表 4 治療后3組大鼠Morris水迷宮空間探索比較

表 5 大鼠定位航行比較

3 討論

GM是從豬腦中提取的具有保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞的物質(zhì), 即單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(GM)，能促進(jìn)受損中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)。研究表明[12]，GM可以與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，改善細(xì)胞膜酶的活性，減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫，促進(jìn)“神經(jīng)重構(gòu)” (包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長(zhǎng)和突觸生長(zhǎng))。GM作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的增強(qiáng)劑，可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜Ca2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶活性，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，并促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞能量代謝神經(jīng)中樞系統(tǒng)起到對(duì)受損神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用[13]。臨床上常用于治療腦性癱瘓、脊髓損傷、腦梗死、新生兒缺氧缺血性腦病、腦萎縮、腦出血等顱腦損傷性疾病[14]。

本實(shí)驗(yàn)中，GM組經(jīng)3次側(cè)腦室注射GM給藥后，腦海馬區(qū)Ach含量降低、AChE活性增強(qiáng); 腦組織液CaMKⅡ及CaM 增高。以上結(jié)果提示側(cè)腦室注射GM給藥治療腦癱有效，腦癱大鼠學(xué)習(xí)記憶能力提高。研究表明[15]，Ach是中樞膽堿能神經(jīng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，Ach廣泛分布于乙酰膽堿能神經(jīng)末梢，尤以腦干、丘腦、海馬-杏仁核等為多，Ach與運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知等有密切相關(guān)。而AChE是水解Ach酶，AChE降低會(huì)影響AChE是水解，造成Ach在神經(jīng)突觸蓄積中毒[16]。腦癱導(dǎo)致神經(jīng)損傷后，AChE活性降低、Ach大量蓄積神經(jīng)突觸而加重神經(jīng)損傷，使學(xué)習(xí)和記憶能力降低[17,18]。本實(shí)驗(yàn)中觀察到GM組腦海馬區(qū)Ach含量降低、AChE活性增強(qiáng)，說(shuō)明GM可能通過(guò)抑制中樞膽堿能神經(jīng)釋Ach，提高AChE活性來(lái)水解Ach，減少神經(jīng)突觸Ach蓄積來(lái)降低神經(jīng)損傷。實(shí)驗(yàn)還觀察到GM組腦組織液中CaMKII和CaM降低，這可能是GM阻斷了腦癱大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸對(duì)神經(jīng)元的毒性作用，選擇性抑制谷氨酸過(guò)度激活引起的中樞神經(jīng)病理改變[19]。在電生理方面，細(xì)胞內(nèi)鈣超載會(huì)直接造成中樞神經(jīng)細(xì)胞受損，而Ca2+作為胞漿內(nèi)第二信使，可與CaM形成Ca2+-CaM復(fù)合物，這種復(fù)合物可進(jìn)一步激活CaMKII，并使CaMKII酶的構(gòu)象發(fā)生改變，Ca2+大量?jī)?nèi)流而加重鈣超載[20]。GM可能在這一環(huán)節(jié)起到抑制Ca2+內(nèi)流來(lái)減輕或防止鈣超載對(duì)中樞神經(jīng)細(xì)胞損傷。另外，GM也有可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜Na+-K+-ATP和Ca2+-ATP活性，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能來(lái)達(dá)到保護(hù)神經(jīng)功能的作用，但這一點(diǎn)需要用膜片鉗實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。此外，外源性GM能與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)，對(duì)受損神經(jīng)元具有修復(fù)再生作用[21]。有研究表明[22,23]，增加腦海馬區(qū)ACh含量可明顯縮短實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的正確反射恢復(fù)時(shí)間，改善水迷宮學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力。本實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，GM組水迷宮認(rèn)知能力明顯提高，大鼠找到平臺(tái)時(shí)間及斜坡實(shí)驗(yàn)時(shí)間顯著縮短, 懸吊時(shí)間、第一象限和中環(huán)停留時(shí)間明顯延長(zhǎng), 定位航行中潛伏期、游泳距離縮短。這與GM抑制中樞膽堿能神經(jīng)釋Ach, 提高AChE活性來(lái)水解Ach, 降低CaMKII和CaM, 阻斷Ca2+/CaM-CaMKⅡ信號(hào)傳導(dǎo)通路引起的鈣超載, 促進(jìn)受損神經(jīng)再生及功能的恢復(fù)有關(guān)。

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Effect of Lateral Ventricle Injection of Ganglioside Sodium on Learning and Memory in Rats with Cerebral Palsy

YANG Feng-xiang, ZHANG Xiao-qiao, LUO Xiu-ling
(Department of Nerve rehabilitation Center, Taihe Hospital, Shiyan 442000, China)

Objective To study the mechanism of Ganglioside (GM) lateral ventricle injection on learning and memory ability of rats with cerebral palsy, and to provide theoretical basis for clinical treatment of cerebral palsy. Methods Thirty-six SPF rats were randomly divided into blank control group, model group and GM group. The model group and GM group were randomly divided into the model group and the SD group. After modeling, 1 days and 10, 20, 30 days with the brain localization of rat instrument by rat intracerebroventricular injection of GM administered after modeling and administration after the water maze experiment instrument to explore, navigation, suspension and slope experiments comparing the ability of learning and memory of rats and exercise the ability to change space. And using the ELISA method for the determination of acetylcholine in hippocampus (Ach) and orbital venous blood acetylcholinesterase (AChE) activity. Determination of brain tissue and calmodulin dependent protein kinase II (CaMKII) and calmodulin (CaM). Results Compared with the model group, the rats in group GM after treatment, the time of finding the platform and slope experiment time was significantly shortened, suspension time, the first quadrant and the residence time in the voyage prolonged; positioning latency, swimming distance shortened, the Ach level was decreased, and AChE activity was increased. the brain tissue of liquid CaMK and CaM increased (P＜0.05). Conclusion In rat cerebral palsy model, GM could inhibit the synthesis of CaMKII and CaM, reduce hydrolysis of neuronal calcium protein and calcium influx. By blocking the signaling pathway of CaMKII, GM treatment increases the activity of Ach, reduces brain damage caused by cerebral ischemia and hypoxia, thus promoting repair and regeneration of lesioned nerves and subsequently learning and memory.

Ganglioside sodium; Acetylcholine; Calmodulin dependent protein kinase II(CaMKII); Calmodulin(CaM); Space exploration experiment; Learning and memory

Q95-33

A

1674-5817(2017)01-0015-05

10.3969/j.issn.1674-5817.2017.01.004

2016-08-26

湖北省教育廳項(xiàng)目(D20152101, 2013Z-B13)

楊鳳翔(1973-), 女, 副主任護(hù)師, 從事骨科康復(fù)醫(yī)學(xué)研究。E-mail: fengyanqin163163@126.com

張小喬(1962-), 男, 神經(jīng)學(xué)博士, 主任醫(yī)師, 從事臨床老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病康復(fù)醫(yī)學(xué)研究。

E-mail: fengyanqin163163@126.com

鈣調(diào)蛋白(CaM); 空間探索實(shí)驗(yàn); 學(xué)習(xí)記憶能力