吳好好　林栩

黃芪作為臨床常用中藥，可應(yīng)用于多種疾病的治療，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟疾病、肝臟疾病、腎臟疾病等，單味黃芪治療腎病綜合征患者可明顯降低尿蛋白。黃芪總苷（Astragalosides，AST）是黃芪的主要成分，也是它的重要活性成分，藥理作用廣泛，如抗病毒、抗氧化、抗衰老、改善心臟功能、保護(hù)肝臟、抑制腫瘤、減少氧自由基、抗炎鎮(zhèn)痛、保護(hù)腎臟等方面。足細(xì)胞是腎小球結(jié)構(gòu)的重要組成部分，是腎臟發(fā)揮濾過屏障的一部分，它參與構(gòu)成腎小球?yàn)V過膜的分子屏障和電荷屏障，并具有維持腎小球基底膜（GBM）的完整性及毛細(xì)血管襻的空間結(jié)構(gòu)，分泌血管內(nèi)皮生長因子等功能，對腎臟起重要的保護(hù)作用。筆者就黃芪總苷對足細(xì)胞損傷的保護(hù)作用綜述如下。

1.黃芪總苷減少蛋白尿

足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障中的重要成分之一，腎臟發(fā)生病變尤其是出現(xiàn)腎病綜合征時(shí)，腎臟的屏障功能異常，大量蛋白尿從腎臟漏出，這可能與某些基因調(diào)控足細(xì)胞損傷有關(guān)，核因子KB受體活化因子（RANK）通過調(diào)節(jié)integrin 131.integrin 133及uPAR等分子的表達(dá)可以導(dǎo)致足細(xì)胞損傷從而加重蛋白尿。而大量蛋白尿又會加重腎臟屏障的損傷，另一方面，慢性腎臟病導(dǎo)致足細(xì)胞的肥大、變性、足突增寬，可促使其進(jìn)一步從腎小球基底膜上脫落、丟失，致使腎臟足細(xì)胞覆蓋的腎小球基底膜面積增大、增厚、腎小球硬化及系膜膨脹等改變，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致硬化腎小球的腎小球基底膜廣泛裸露，脫落的足細(xì)胞隨尿排出。杜磊等人研究表明，黃芪總苷可以通過抑制某些通道降低蛋白質(zhì)的漏出，減少尿蛋白的產(chǎn)生，蛋白質(zhì)的堆積減少使足細(xì)胞損傷相應(yīng)減輕，從而有效減輕腎臟炎癥反應(yīng)，改善腎小管間質(zhì)纖維化，故而減輕蛋白尿?qū)δI臟的進(jìn)一步損害，升高人血白蛋白，降低血清肌酐、血尿素氮含量，改善慢性腎功能衰竭患者的臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。另外，黃芪總苷可以降低腎小球肥大、系膜基質(zhì)增生等作用，減輕腎臟的損害，從而減少尿蛋白排泄。由此可見，若能在臨床上合理使用黃芪總苷，可以減輕足細(xì)胞損傷.達(dá)到減少蛋白尿的目的，改善腎臟疾病患者的腎功能，延緩腎臟疾病患者的壽命。

2.黃芪總苷可抑制TGF-B1

近年來，轉(zhuǎn)化生長因子B1（TGF-B1）介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷的生物學(xué)機(jī)制研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，包括糖尿病腎?。―N）在內(nèi)的大多數(shù)形式的腎小球疾病，與TGF-B1信號增強(qiáng)相關(guān)聯(lián)。Lee的研究證實(shí)TGF-B1在足細(xì)胞中高表達(dá)，可能會導(dǎo)致進(jìn)展中的足細(xì)胞疾病的GBM增厚和系膜基質(zhì)擴(kuò)張。國內(nèi)施鵬等人對DN大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，糖腎寧膠囊（主要成分含黃芪等）有可能通過調(diào)控TGF-B1/Smad7信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減輕腎臟病理損害而保護(hù)腎功能，進(jìn)而延緩其病程進(jìn)展；葉宜靜等研究發(fā)現(xiàn)黃芪中的某些成分不僅可以阻礙TGF-B1誘導(dǎo)的腎小球足細(xì)胞凋亡，還可以讓TGF-B1的表型分子P-cadherin mRNA持續(xù)表達(dá)：祛風(fēng)濕中藥防己黃芪湯或加減防己黃芪湯具有足細(xì)胞損傷修復(fù)和保護(hù)作用，其機(jī)制是通過抑制TGF-B1使本來在足細(xì)胞死亡占有主要地位的TGF-B1無法發(fā)揮其作用，從而保護(hù)了足細(xì)胞。這些研究均表明，黃芪總苷在調(diào)節(jié)足細(xì)胞損傷通道的過程中扮演一定的角色，如果能夠詳細(xì)闡明黃芪總苷對介導(dǎo)足細(xì)胞損傷的蛋白機(jī)制，對日后進(jìn)一步調(diào)整黃芪總苷個(gè)體用藥非常重要。

3.黃芪總苷提高TRPs表達(dá)

瞬時(shí)受體電位通道（TRP channels）是一種重要的陽離子通道蛋白，均具有六次疏水的跨膜結(jié)構(gòu)（S1-S6），在S5和S6之間有一內(nèi)嵌的發(fā)卡通道結(jié)構(gòu)，其氨基端和羧基端都位于細(xì)胞內(nèi)。至今在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)近30余個(gè)成員，根據(jù)氨基酸序列同源性，哺乳動物TRP通道被分為7個(gè)亞族.即C（Canonical，TRPCI-TRPC7），V（Vanilloid，TRPVl-TRPV6），M（Melastatin，TRPMl-TRPM8），A（Ankyrin，TRPAl），P（Polycystin，TRPPl-TRPP3），and ML（Mucolipin，TR-PMLl-TRPML3），TRPN（Nompc），國外研究提示TGF-B1可以導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞對TRPC6的表達(dá)下調(diào)，它和高糖刺激的腎小球系膜細(xì)胞（glomerular mesangial cells.GMC）對TRPC6的表達(dá)下調(diào)一致，使胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流減少，GMC的收縮功能下降，導(dǎo)致早期的腎小球高濾過。國內(nèi)姚興梅的研究證實(shí)晚期糖基化產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）可誘導(dǎo)GMC的TRPC6表達(dá)下調(diào)，TGF-B1引起GMC的TRPC6表達(dá)減少，細(xì)胞鈣內(nèi)流減少，系膜細(xì)胞的收縮能力下降，導(dǎo)致腎小球高濾過。Graham等也證實(shí)高糖刺激的GMC的TRPC6表達(dá)下調(diào)，TGF-B1在DN中的GMC高表達(dá)，可能與部分通過TRPC6引起異常鈣內(nèi)流發(fā)生有關(guān)。所以它引起公眾越來越多的關(guān)注，因?yàn)樗c很多疾病相關(guān)。黃芪總苷作為保護(hù)性臨床用藥，它的功能除了在細(xì)胞水平外起調(diào)節(jié)劑作用，它在基因水平也起著不可忽視的作用。欒家杰等的研究表明，黃芪總苷可以使腎臟TGF-B1 mRNA表達(dá)降低，提高TRPC6 mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致糖尿病大鼠腎小球中的TRPC6蛋白水平顯著提升，即足細(xì)胞損傷得以避免，保護(hù)腎臟，這說明黃芪總苷對糖尿病大鼠具有較好的防治腎功能損傷的作用。這些研究進(jìn)一步表明黃芪總苷在保護(hù)腎臟方面并不只是從單一渠道進(jìn)行，它在細(xì)胞、蛋白、基因等各個(gè)方面均可以起作用，這些作用共同保護(hù)腎臟的功能，對腎臟疾病患者病情控制關(guān)系密切.如果能夠從黃芪總苷的整個(gè)調(diào)控足細(xì)胞過程對未來研究腎臟疾病治療也是十分重要的。

4.黃芪總苷的抗氧化作用

黃芪總苷作為一種豆科類植物，它本身可以用于調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，促進(jìn)生長，提高機(jī)體抗氧化能力。腎病終末期時(shí)，機(jī)體抗氧化能力明顯下降，腎小球纖維化、硬化明顯。趙宗江等用參芪糖腎安顆粒（主要成分含黃芪等）作用于患糖尿病模型的大鼠，結(jié)果表明參芪糖腎安可以使糖尿病大鼠腎臟病理的改變減弱，同時(shí)糖尿病模型大鼠尿蛋白減少，增加大鼠體重，降低膽固醇、肌酐、尿素氮，升高血清一氧化氮、超氧化物歧化酶水平，降低丙二醛含量。提示參芪糖腎安可能減輕糖尿病模型大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減輕腎臟病理損害、延緩糖尿病腎病的病程進(jìn)展。黃芪總苷的抗氧化作用可以減輕尿蛋白，使腎小球的濾過功能保持完整.足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過功能的重要組成部分，黃芪總苷的抗氧化作用可以使足細(xì)胞避免損傷，保護(hù)腎臟濾過功能?？偠灾?，黃芪總苷的抗氧化作用對腎臟疾病的腎小球硬化、腎臟纖維化起到推遲作用，這對提高慢性腎臟病患者的生存率十分重要。

5.黃芪總苷改善水鈉、血脂等代謝

腎臟是機(jī)體主要的排泄器官，通過腎臟的濾過作用，體內(nèi)代謝產(chǎn)物可以排泄出體外，水鈉等才可以滿足機(jī)體需要，調(diào)節(jié)體內(nèi)電解質(zhì)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡，致使生物體正常生長發(fā)育、正常生活，處于健康狀態(tài)。腎小球足細(xì)胞是機(jī)體腎臟濾過屏障的重要物質(zhì)，在遭受損傷后其生物學(xué)特性會發(fā)生改變，并出現(xiàn)脫落，足細(xì)胞與腎小球基底膜分離，基底膜裸露，所以腎小球基底膜結(jié)構(gòu)缺陷，作為腎小球的濾過屏障之一，腎小球基底膜的損害會導(dǎo)致腎臟濾過功能下降，電解質(zhì)失衡，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡。王軍的研究表明，黃芪等中藥能提高高代謝大鼠對胰島素的敏感性，改善脂質(zhì)代謝紊亂，使高代謝大鼠的血糖下降，從而保護(hù)大鼠的腎臟代謝功能，允許高代謝大鼠的腎臟繼續(xù)行使自己本身處于健康狀態(tài)時(shí)的調(diào)節(jié)作用。阮詩瑋等的研究進(jìn)一步表明，黃芪能夠減輕阿奇霉素腎病大鼠的尿蛋白、外周血中的脂類物質(zhì)，保護(hù)阿奇霉素大鼠的腎臟功能，減少有害物質(zhì)堆積，保證正常生理過程順利進(jìn)行。桂定坤等的研究表明，黃芪水提取物能夠使得阿奇霉素腎病的大鼠水鈉排泄量顯著增多，研究發(fā)現(xiàn)黃芪水提取物能夠抑制心房利鈉肽cGMP信號通路的PDE5蛋白及mRNA表達(dá)，導(dǎo)致ANP抵抗這一腎病水腫形成的重要病理機(jī)制被破壞，從而使水鈉量減少，而且黃芪水提取物可以通過上調(diào)黏附分子、c13integrin蛋白及mRNA表達(dá)，改善足細(xì)胞與基底膜兩者問的黏附功能，使體外培養(yǎng)的足細(xì)胞與基底膜間的黏附分子a-dystroglycan、intcfrin表達(dá)上調(diào)進(jìn)而保護(hù)足細(xì)胞，腎小球的濾過屏障之一的足細(xì)胞受保護(hù)使水鈉正常排泄，水腫減少?；蛟S對于合并高血脂的腎病患者加用黃芪總苷的臨床效果更佳，這可以作為今后研究腎臟疾病、高脂血癥研究的基石，而對于有水鈉代謝障礙的患者在未進(jìn)行血透之前使用黃芪總苷可以減少水鈉失衡所帶來的長期不適癥狀。

6.總結(jié)與展望

黃芪總苷作為黃芪的重要成分之一，它本身對腎臟的作用較多，主要與足細(xì)胞保護(hù)有關(guān)，它可以通過提高TRPs表達(dá)，將腎臟TGF-B1 mRNA表達(dá)降低，提高TRPC6mRNA的表達(dá)，使糖尿病大鼠腎小球中的TRPC6蛋白水平顯著提升.即足細(xì)胞損傷得以避免，保護(hù)腎臟；也可以通過抑制TGF-B1，使TGF-BlmRNA表達(dá)降低，導(dǎo)致TRPC6蛋白表達(dá)降低，進(jìn)一步減少尿蛋白，改善水鈉、血脂等代謝，通過抗氧化等作用保護(hù)足細(xì)胞，從而保護(hù)腎臟的濾過功能，保證腎臟功能正常進(jìn)行。隨著對黃芪類中藥對腎臟疾病的保護(hù)作用研究越來越多，黃芪總苷對腎臟疾病的保護(hù)作用的研究將會更加深入，而足細(xì)胞損傷是近年來腎臟疾病研究的熱點(diǎn)內(nèi)容之一，包括足細(xì)胞本身、足細(xì)胞標(biāo)志性蛋白、基因調(diào)控等多個(gè)方面，目前黃芪總苷對足細(xì)胞的保護(hù)作用機(jī)制尚未完全闡明。因此，加強(qiáng)對黃芪總苷的研究對臨床用藥將會產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，對改善慢性腎臟病患者的預(yù)后起重要作用，臨床上推廣黃芪總苷是十分重要的措施。