楊 莉 李玉芬 徐麗云 邱世研 孫紹霞 張丕強 夏 冰

臨沂市人民醫(yī)院兒內(nèi)科（山東臨沂 276001）

雙胎兄弟MELAS綜合征的臨床特點

楊 莉 李玉芬 徐麗云 邱世研 孫紹霞 張丕強 夏 冰

臨沂市人民醫(yī)院兒內(nèi)科（山東臨沂 276001）

目的探討異卵雙胎兄弟同患線粒體腦肌病伴乳酸血癥與卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）的臨床特點。方法回顧分析1對異卵雙胞胎兄弟同患MELAS病例的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、腦電圖、影像學、基因檢測結果及診療過程。結果先證者，男，7歲時以間斷頭痛、嘔吐、抽搐起病，既往運動不耐受、易疲勞，伴有身材矮小、皮膚多毛，空腹血乳酸值增高，多次視頻腦電圖背景活動慢化，頭顱磁共振成像示隨病情反復發(fā)作病灶具有遷徙、易變，mtDNA A3243G點突變率34.7%，確診MELAS。同期篩查同胞異卵弟弟A3243G突變率30%，但無臨床癥狀，間隔3年后以抽搐起病。結論早期基因檢測并篩查家系有助于MELAS的診斷， A3243G突變率高，起病年齡早，臨床癥狀重。

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥； 卒中樣發(fā)作綜合征； 雙胞胎

線粒體腦肌病是一組由于線粒體DNA發(fā)生突變，導致線粒體結構和功能異常，引起細胞能量代謝障礙，從而造成多個器官和系統(tǒng)受累的疾病總稱，以腦和肌肉受累為主的多系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)復雜且缺乏特異性，常誤診為癲癇、腦炎、腦梗死及脫髓鞘腦病等。其中線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome，MELAS）是一種最常見的類型。MELAS具有線粒體腦病、肌病、高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作的特征，確診主要依賴臨床表現(xiàn)、腦磁共振成像（MRI）、肌肉病理檢查及基因檢查。Degoul等[1]曾報道單卵雙胎同患此病，國內(nèi)尚未見雙胞胎同時罹患本病的報道?，F(xiàn)狀臨床發(fā)現(xiàn)的1對雙卵雙胞胎兄弟同時罹患本病的病例報告如下。

1 臨床資料

異卵雙胎，均為男性，2002年7月31日出生。先證者為哥哥，7歲時因間斷頭痛、嘔吐、抽搐10個月，于2010年7月28日入院。入院查體示體格消瘦矮小，發(fā)育欠佳，背部及骶尾部毛發(fā)較其他部位皮膚毛發(fā)長，心肺腹無異常，四肢肌力、肌張力正常，雙側膝反射對稱存在，雙側巴氏征陰性。實驗室檢查示血乳酸（6.1 mmol/L）、心肌酶（CK-MB，18.8 ng/mL）、丙酮酸（174 μmol/L）升高；肝腎功能、電解質(zhì)、空腹血糖大致正常。腦脊液常規(guī)示白細胞4×106/L，糖2.8 mmol/ L，氯 108 mmol/L，腦脊液蛋白定量448.6 mg/L。腦脊液涂片檢查、培養(yǎng)均陰性。腦脊液常規(guī)檢查示淋巴細胞39/59，單核細胞7/59，中性粒細胞13/59。入院第2天顱腦MRI示右側枕葉沿腦回走行異常信號， DWI明顯，呈稍高信號， T1WI呈稍低信號，T2WI及T2壓水序列呈稍高信號，見圖1。入院第3天視頻腦電圖（VEEG）示異常兒童腦電圖，背景活動慢，θ活動為主，右枕及后顳區(qū)限局性慢波活動，伴15次后枕及后顳區(qū)起源的微小發(fā)作或電發(fā)作?；純耗赣H孕期體健?；純?個月抬頭，4個月翻身，7個月會坐，1歲左右會走。平素無明顯肌無力、疲乏或肌痛，無共濟失調(diào)性步態(tài)等。4歲時因身材矮小，曾查骨齡，家長訴未見異常，未予特殊處理。否認家族中有抽搐、腦卒中、反復頭痛等病史。自發(fā)病后患兒出現(xiàn)智力運動發(fā)育倒退，體質(zhì)量下降。

根據(jù)患兒病史查體及輔助檢查，考慮MELAS，送外周血基因檢測，抗凝血分離線粒體DNA，擴增，限制性內(nèi)切酶酶解，電泳分離，檢測線粒體DNA A 3243 G位點點突變，結果提示A 3243 G突變率34.7%，A8344G、T8993G、T8993C無突變，支持MELAS診斷?；純耗赣H查A3243G突變率10%；父親此位點無突變；同胞異卵弟弟A3243G突變率30%，但尚無臨床癥狀。

哥哥確診MELAS后停用丙戊酸鈉口服液，予卡馬西平抗癲癇治療，并口服維生素B1、維生素B6、維生素B12、左卡尼汀口服液、果糖二磷酸鈉口服液，患兒頭痛、抽搐等癥狀緩解后出院。之后隨訪患兒仍有間斷頭痛、嘔吐，肢體乏力，感冒時抽搐發(fā)作頻繁，部分性發(fā)作或全面性發(fā)作。確診治療后約9個月，復查顱腦MRI示右側頂葉主要在中央后回出現(xiàn)新病灶，原右枕葉病灶區(qū)呈萎縮性改變，局部見膠質(zhì)增生（圖1）。頭顱磁共振血管造影（MRA）（-）。同時VEEG示異常兒童腦電圖，右頂、枕及后顳區(qū)限局性δ活動，睡眠期泛化，伴1次右側中央、頂及中顳區(qū)起源的部分性發(fā)作和10次電發(fā)作。確診治療后約11個月因發(fā)熱、頭痛2 d、抽搐5次再次入院。VEEG背景δ為主彌漫性慢波活動。再次腦脊液常規(guī)檢查，白細胞14×106/L，中性粒細胞21/36，淋巴細胞12/36，單核細胞3/36，糖 2.2～2.8 mmol/L。顱腦MRI示左側顳頂枕葉出現(xiàn)大片狀病灶，腦回腫脹，以皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)受累為主，三角區(qū)白質(zhì)相對保持完好，磁共振彌散加權成像（DWI）呈高信號，表觀擴散系數(shù)（ADC）圖呈高信號，提示為血管源性水腫，與腦梗死不同（ADC值低，為低信號），見圖1。予加左乙拉西坦及卡馬西平口服，并予抗感染脫水降顱壓等治療好轉(zhuǎn)出院。確診治療后約14.5個月復查頭顱MRI示右頂葉新發(fā)病灶，DWI呈稍高信號，病變區(qū)腦回腫脹，腦溝變窄；原左側顳頂枕葉病變區(qū)呈腦萎縮性改變，局部腦溝增寬，但腦實質(zhì)信號改變不明顯，不同于腦梗死或腦炎，見圖1。

圖1 雙胎哥哥頭顱MRI

之后間斷有強直陣攣發(fā)作多次，3～4次/年，多數(shù)為持續(xù)狀態(tài)，并出現(xiàn)視力模糊，逐漸加重。確診治療后約17.5個月患兒再次出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，在當?shù)蒯t(yī)院死亡，不除外嘔吐物窒息可能。

雙胎弟弟，10歲時睡眠中無熱抽搐1次起病，表現(xiàn)為雙目凝視、四肢僵直、口周發(fā)青、呼之不應，持續(xù)1～2 min后緩解，發(fā)作后伴頭痛，無惡心嘔吐，未予特殊治療。行頭顱MRI檢查示腦室周圍腦白質(zhì)軟化（圖2）。結合原篩查基因結果，A3243G突變率30%，考慮診斷MELAS，家長拒絕血生化等檢查并強烈要求復查基因檢測，首次發(fā)病1個月再次送外周血行基因檢測，方法同前，A3243G突變率31.6%，診斷為MELAS。之后口服維生素B1、B6、B12、口服液等。初次發(fā)作1年后再次抽搐1次，表現(xiàn)為雙眼上翻，口周發(fā)紺，四肢抖動，呼之不應，抽搐1 min后可自行緩解。外院加用奧卡西平抗癲癇治療，之后間斷抽搐發(fā)作，5～6次/年，每次持續(xù)1～2 min緩解，期間反復頭痛發(fā)作，無明顯嘔吐。自第二次抽搐后出現(xiàn)智力倒退，目前可進行日常交流。體格檢查示身形尚可，骶尾部毛發(fā)較其他部位皮膚毛發(fā)略長，較哥哥輕，左眼斜視（生后即有），肺心腹查體無明顯異常。既往無肌痛，疲乏、心慌、視物不清等。

圖2 雙胎弟弟初次發(fā)病時頭顱MRI

2 討論

MELAS是一種少見的以母系遺傳為主的線粒體呼吸鏈疾病。MELAS發(fā)病年齡為3～40歲，以5～15歲間起病最為常見。mtDNA A3243G 突變是我國兒童MELAS 最常見的突變。臨床表現(xiàn)復雜多樣，可表現(xiàn)為多系統(tǒng)器官受累，除卒中樣發(fā)作[2]外，可出現(xiàn)肌病，表現(xiàn)為肌無力、疲乏或肌痛，可由運動或感染而誘發(fā)，發(fā)作最初可表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)天的頭痛和嘔吐，以后出現(xiàn)偏癱、視覺障礙、失語、癲癇、心律失常、精神行為異常甚至意識模糊等，可持續(xù)數(shù)天或數(shù)周消失，也可遺留永久體征內(nèi)分泌障礙[3-7]。MELAS患者在代謝亢進情況如發(fā)熱、頭痛、低氧血癥中更容易發(fā)生癲癇，也比較容易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。本病例患病兄弟分別于7歲、10歲起病，病程早期出現(xiàn)運動不耐受、易疲勞，伴有身材矮小、皮膚多毛的特點，于感染等應激狀態(tài)下反復出現(xiàn)抽搐、頭痛、嘔吐等表現(xiàn)，空腹血乳酸值增高，先癥者哥哥多次VEEG動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，EEG背景活動改變明顯，表現(xiàn)為彌散性的慢波活動增多，并以枕部更為突出。隨著病程的進展，背景活動趨向于進一步減慢，由θ活動占優(yōu)勢逐步演變?yōu)棣幕顒诱純?yōu)勢，而頭顱MRI隨病情反復發(fā)作病灶具有遷徙、易變的特點，視頻腦電圖抓到臨床部分性發(fā)作起源與頭顱MRI異常信號部位有高度相關性。本病例的先癥者雙胎哥哥MELAS 的臨床癥狀較為典型，后發(fā)者雙胎弟弟在出現(xiàn)首次抽搐發(fā)作時根據(jù)先癥者表現(xiàn)亦應考慮MELAS的診斷，后經(jīng)外周血基因檢測確診，這也提示前期基因檢查的重要性。本病例中先癥者雙胎哥哥的mtDNA A3243G點突變率較雙胎弟弟高，且起病年齡早，臨床癥狀重，頭顱影像學病變部位廣泛，程度嚴重，腦電圖背景活動慢化程度高，從而想到同種源性基因突變率高低是否與患兒起病年齡早晚，臨床癥狀輕重程度等有相關性，仍需大樣本循證醫(yī)學證據(jù)驗證。

本病例中的先癥者雙胎哥哥曾被誤診為病毒性腦炎，主要因其臨床表現(xiàn)與病毒性腦炎相似，如頭痛、抽搐，腦電圖背景慢波，頭顱MRI枕葉異常信號改變，易與病毒性腦炎混淆。但患兒不同時間的多次MRI呈游走性變化且不按血供區(qū)分布，對與其他疾病的鑒別有十分重要的臨床意義。因此，當臨床遇有表現(xiàn)典型，EEG活動慢化，頭顱MRI顯示病灶位于皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、多灶性、非對稱性、游走性、非同一血管支配區(qū)分布的信號異常[8]，MRA檢查無明顯血管狹窄時，應考慮到MELAS的可能性；仔細查體，詳細詢問病史，注意患兒生長發(fā)育史記有無類似家族史，可結合生化檢測、電生理、骨骼肌活檢結果及基因檢測進一步確診，而避免誤診誤治。

MELAS是母系遺傳病，此雙胞胎兄弟相貌不一，有兩個胎盤娩出，“雙卵雙胎”的可能性大，兄弟同患此病符合遺傳性特點。子代遺傳的突變mtDNA占總mtDNA的比例較其上一代有所增加，因異質(zhì)性和閾效應導致臨床表型在同一母親的子女之間亦有很多的不同[9]。由此解釋了患兒母親及雙胎患兒不同突變比率不同臨床表型。由于本病尚無特殊治療方法，理論上可以從兩個方面進行干預，即建立代謝旁路和基因治療?，F(xiàn)行治療方法主要是建立代謝旁路，以增加機體ATP產(chǎn)生為最終目的。有研究表明，天然奎寧化合物β-拉帕醌可減輕線粒體功能障礙[10]；另有報道通過誘導多能干細胞進行自體細胞替代治療[11]；還有報道生酮飲食通過改善線粒體功能障礙抽搐及卒中樣發(fā)作[12]；但最終療效目前尚無大樣本臨床報道。由此看來遺傳性篩查尤顯重要，對患者及家庭成員進行婚姻及生育方面指導，能更好地防患于未然。同時本病需做好家系調(diào)查，篩查基因攜帶者，并進行必要的遺傳學指導。本病例中雙胞胎患兒均被確診為MELAS，提示這樣的家系應該及早進行確診，以減輕患兒父母的心理及經(jīng)濟負擔，同時有可能通過遺傳咨詢避免遺傳病子女的出生。

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Clinical features of mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome in twin brothers

YANG Li, LI Yufen, XU Liyun, QIU Shiyan, SUN Shaoxia, ZHANG Piqiang, XIA Bing (Department of Pediatrics, Linyi People’s Hospital, Linyi 276001, Shandong, China)

ObjectiveTo explore the clinical features of mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and strokelike episodes (MELAS) syndrome in fraternal twins brothers.MethodsThe clinical data, the results of laboratory examinations, electroencephalogram (EEG), imaging, and gene detection, and the process of diagnosis and treatment were retrospectively analyzed the fraternal twin brothers with MELAS syndrome.ResultsThe proband, a 7-year-old male, had intermittent headaches, vomit and twitching at onset. He suffered from exercise intolerance, fatigue, accompanied by short stature and hairy. The fasting blood lactic acid level was increased. Multiple video EEG showed the slowdown of background activity. Head MRI showed recurrent lesions with the characteristics of migration and variation. The point mutation rate of mtDNA A3243G was 34.7%. The diagnosis of MELAS was conf i rmed. At the same time, his fraternal twin brother was screened and found that his point mutation rate of A3243G was 30.0%. Although there was no clinical symptom at that time, he was onset with convulsion after 3 years.ConclusionsGene detection and family screening are helpful for the early diagnosis of MELAS. The mutation rate of A3243G is very high, which can cause an early onset and serious clinical symptoms.

mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis； stroke-like episodes syndrome； twin brothers

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.011

2016-07-06）

（本文編輯： 鄒 強）

楊莉 電子信箱：taishanjiaoxia39@163.com