陳 芬 孫 巖 羅新輝

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院（新疆烏魯木齊 830000）

嬰兒期結(jié)節(jié)性硬化癥合并郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥并繼發(fā)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥1例報(bào)告

陳 芬 孫 巖 羅新輝

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院（新疆烏魯木齊 830000）

目的探討結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）合并郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（LCH），并繼發(fā)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）的診斷。方法回顧分析1例嬰兒期診斷為T(mén)SC和LCH，且繼發(fā)HLH患兒的臨床資料。結(jié)果男性，1歲4個(gè)月，維吾爾族，生后4個(gè)月起病，以嬰兒痙攣為首發(fā)癥狀，1歲時(shí)基因檢測(cè)證實(shí)TSC2基因3-10號(hào)外顯子雜合缺失，確診為T(mén)SC的同時(shí)，患兒出現(xiàn)全身皮疹、發(fā)熱、肝脾腫大和骨質(zhì)缺損，經(jīng)皮膚活檢確診為L(zhǎng)CH，且又并發(fā)HLH。結(jié)論TSC合并LCH并繼發(fā)HLH罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，需要鑒別。

結(jié)節(jié)性硬化癥； 郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥； 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種極為罕見(jiàn)的多系統(tǒng)受累的神經(jīng)皮膚綜合征，常染色體顯性遺傳[1]。郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)特定樹(shù)突細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞增生為共同特點(diǎn)，可累及全身任意1個(gè)或多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)多樣[2]。噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）又稱(chēng)噬血細(xì)胞綜合征，是一組由活化淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞過(guò)度增生引起的多器官高炎癥反應(yīng)臨床綜合征[3]，分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)，病情兇險(xiǎn)，病死率極高?，F(xiàn)報(bào)告1例共同患有TSC和LCH，且在病程中出現(xiàn)HLH患兒的臨床特征及診治經(jīng)過(guò)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)此類(lèi)罕見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男性，維吾爾族，1歲4個(gè)月。生后即出現(xiàn)顏面部及軀干色素脫失斑并逐漸增大，4月齡時(shí)出現(xiàn)間歇性點(diǎn)頭、雙上肢抱球樣上舉、雙眼上凝視和下肢屈曲，常成串發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)1～2 s，每組發(fā)作約7～10次，多于睡醒或入睡前發(fā)作。未曾就醫(yī)。1歲時(shí)，患兒因頻繁抽搐，進(jìn)行頭顱CT檢查示雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)致密結(jié)節(jié)影（圖1），腦電圖檢查提示廣泛慢波、棘慢波和多棘慢波發(fā)放，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒存在TSC2基因3-10號(hào)外顯子雜合缺失變異（圖2），確診為T(mén)SC?；純焊改讣敖憬憔窗l(fā)現(xiàn)TSC2基因異常。采用丙戊酸鈉、左乙拉西坦和氨已烯酸等對(duì)癥治療后，抽搐發(fā)作減少。在診治TSC過(guò)程中，患兒出現(xiàn)間歇性發(fā)熱、全身紅色丘疹（可結(jié)痂，4月齡時(shí)也有類(lèi)似皮疹，可自愈）和右側(cè)外耳道流膿。X線(xiàn)提示顱骨及四肢長(zhǎng)骨骨質(zhì)破壞。皮疹活檢病理及免疫組化報(bào)告（圖3）：可見(jiàn)郎格漢斯細(xì)胞，此類(lèi)細(xì)胞CD1a+、Langerin+、S-100+、CD68+、Ki-67 30%+、CD117+，確診為L(zhǎng)CH。半月之后，患兒肝脾進(jìn)行性增大。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.55×109/L，血紅蛋白65 g/L，血小板計(jì)數(shù)33×109/L；三酰甘油2.13 mmol/L，血清鐵蛋白1 017.5 ng/mL，可溶性CD25為7 927.2 pg/ mL；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查見(jiàn)到吞噬現(xiàn)象，臨床診斷為HLH（與LCH有關(guān)）。按照國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)LCH Ⅲ方案治療（包括潑尼松、長(zhǎng)春花堿和依托泊苷），皮疹漸消退，血象恢復(fù)，目前仍在治療中。

圖1 患兒頭顱CT

圖2 患兒基因檢測(cè)

圖3 患兒皮膚活檢病理

2 討論

TSC是一種常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率1/（10萬(wàn)～20萬(wàn)），全球約1 000 000例，中國(guó)約142 500～200 000例[4]，僅1/3患兒有家族史[5]。本病常累及皮膚、腦、心、腎、肺、肝和眼等重要器官，是少數(shù)可以依靠臨床表現(xiàn)就能診斷的遺傳性疾病之一。隨著研究的深入，2012年國(guó)際結(jié)節(jié)性硬化癥共識(shí)會(huì)議對(duì)TSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了細(xì)化，并且確立基因診斷標(biāo)準(zhǔn)，即TSC致病基因分為T(mén)SC1（位于9q34）和TSC2（位于16p13.3）兩種類(lèi)型[6]。TSC2基因突變患者起病年齡更早且病情更為嚴(yán)重[7]。本例患兒存在TSC2基因突變，起病早，嬰兒痙攣發(fā)作、室管膜下結(jié)節(jié)和多處皮膚色素脫失斑等臨床特征均較為典型。

LCH是一組來(lái)源于骨髓朗格漢斯細(xì)胞的克隆性增生及聚集，伴有數(shù)量不等的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)，從而引起組織破壞的疾患［8］。國(guó)外報(bào)道年發(fā)病率為(0.35～0.70)/萬(wàn)，男女比例1.6～2.0∶1。該病臨床表現(xiàn)差異極大，輕者僅累及皮膚或骨質(zhì)，重者可累及多器官并造成重要臟器功能損害［9］。在存在LCH臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上，對(duì)病變組織活檢進(jìn)行組織學(xué)和免疫組化檢查是確診手段［10］。CD1a和Langerin陽(yáng)性是確診LCH的金標(biāo)準(zhǔn)。

TSC因TSC基因產(chǎn)物錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白或馬鈴薯球蛋白發(fā)生基因突變激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），導(dǎo)致患者腦組織、腎臟、心臟、肺和其他器官易發(fā)生錯(cuò)構(gòu)瘤。意大利240例TSC患者中發(fā)現(xiàn)15例有錯(cuò)構(gòu)瘤，其中7例為腎臟腫瘤，8例為非腎臟腫瘤[11]。研究還顯示，TSC2基因突變組較TSC1基因突變組具有更高的腎血管平滑肌脂肪瘤和腎囊腫發(fā)生率[12，13]。TSC2基因的失活尤其是雜合TSC2突變，可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[14]。檢索中國(guó)知網(wǎng)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)未見(jiàn)同患TSC和LCH病例報(bào)道。本例患兒同時(shí)診斷TSC與LCH兩種疾病，但兩者從發(fā)生時(shí)間、發(fā)病機(jī)制及病理學(xué)上并無(wú)聯(lián)系，因此考慮為兩種疾病獨(dú)立存在并無(wú)關(guān)聯(lián)。TSC與LCH雖均可出現(xiàn)多器官受累，臨床表現(xiàn)上有相似之處，但又不盡相同。皮疹，TSC患者可有面部血管纖維瘤、皮膚色素脫失斑和鯊革樣斑；LCH患兒多為濕疹樣、脂溢性皮炎樣或紫癜樣皮疹，皮損可出現(xiàn)于全身任何部位，以軀干、頭面部多見(jiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)損害，TSC多以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀并因此就診，文獻(xiàn)報(bào)道癲癇發(fā)生率為90%～96%[15]，起病通常在1歲以?xún)?nèi)，可伴有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和認(rèn)知障礙[16，17]，TSC合并癲癇的發(fā)作類(lèi)型多樣，1歲以?xún)?nèi)起病的患兒中約有1/3呈痙攣發(fā)作，并可伴有其他發(fā)作類(lèi)型或與其他發(fā)作類(lèi)型相互轉(zhuǎn)變[18，19]；LCH合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)病率為5%～24.5%[20]，其機(jī)制可能與免疫反應(yīng)基因尤其是人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體有關(guān)[21]，臨床表現(xiàn)可有中樞性尿崩癥、抽搐、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、共濟(jì)失調(diào)或智力倒退等[22]。骨質(zhì)破壞，TSC可出現(xiàn)骨囊腫；LCH多有骨質(zhì)破壞。

HLH是一類(lèi)T細(xì)胞或 NK 細(xì)胞功能異常的免疫缺陷性疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。原發(fā)性HLH往往有家族遺傳史或基因缺陷，異基因造血干細(xì)胞移植是唯一根治手段；繼發(fā)性HLH多由感染、腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病等引起，是基礎(chǔ)疾病發(fā)展到一定程度所引起的一組臨床綜合征，預(yù)示基礎(chǔ)疾病進(jìn)入嚴(yán)重狀態(tài)，治療關(guān)鍵為控制基礎(chǔ)疾病。國(guó)外報(bào)道，LCH合并HLH患兒的發(fā)病年齡均＜1歲，且均為多器官受累的高?；純海槍?duì)LCH治療后HLH也可以得到控制[23，24]。但是LCH并發(fā)HLH者，總體預(yù)后較差。研究報(bào)道，12例合并HLH的LCH病例中，4例治療無(wú)效死亡[25]。有學(xué)者認(rèn)為，LCH與HLH之間存在相互聯(lián)系比相互獨(dú)立的可能性大，傾向于HLH可以繼發(fā)于LCH，但其發(fā)病機(jī)制不明確，可能與T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子的紊亂相關(guān)。本例患兒LCH后出現(xiàn)HLH，按LCH治療后HLH很快好轉(zhuǎn)，暫考慮為L(zhǎng)CH繼發(fā)HLH。但是，引起繼發(fā)性HLH的疾病也可以促使原發(fā)性HLH發(fā)病，本例患兒雖無(wú)陽(yáng)性家族史，但起病年齡小，在治療過(guò)程中，若HLH出現(xiàn)復(fù)發(fā)，也應(yīng)考慮進(jìn)行原發(fā)性HLH相關(guān)基因分子標(biāo)志檢測(cè)。

結(jié)節(jié)性硬化及LCH均可在1歲以?xún)?nèi)起病，且均可有抽搐、皮疹及骨質(zhì)破壞，雖然共同患有兩種罕見(jiàn)疾病的概率極低，但是對(duì)于復(fù)雜病例，臨床醫(yī)師仍需提高警惕，因?yàn)樵缙谠\斷和正確治療是改善預(yù)后的根本措施。

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Tuberous sclerosis and Langerhans cell histiocytosis combined with secondary hemophagocytic lymphohistocytosis in infancy: a case report

CHEN Fen, SUN Yan, LUO Xinhui (Department of Padiatric Hematology, People's Hospital of Xinjiang Uyghur Autonomous Region, Urumqi 830000, Xinjiang, China)

ObjectiveTo explore the diagnosis of tuberous sclerosis (TSC) combined with Langerhans cell histiocytosis (LCH) and secondary hemophagocytic lymphohistocytosis (HLH).MethodsOne case diagnosed of TSC combined wiht LCH and secondary with HLH in infancy was retrospectively analyzed.ResultsOne year and 4-month-old Uyghur boy when he was 4-month-old, there was onset of infantile spasm. Gene detection was performed when he was one year old and showed the absence of the exon 3 to 10 of TSC2 gene. The diagnosis of TSC was conf i rmed. Meanwhile, the boy also suffered with skin rash all around, fever, hepatosplenomegaly, and bone defect. The diagnosis of LCH was conf i rmed by skin biopsy. In addition, the boy was complicated HLH.ConclusionsIt is rarely seen that TSC combined with LCH, and secondary HLH in one case. The clinical features were complex and need to be differetiate.

tuberous sclerosis； Langerhans cell histiocytosis； hemophagocytic lymphohistocytosis

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.012

2016-07-17）

（本文編輯：蔡虹蔚）

羅新輝 電子信箱： xinhuil@ sohu.com.