王志秀, 夏棟梁, 宋 顥

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

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烏頭堿A環(huán)中間體的合成

王志秀, 夏棟梁, 宋 顥*

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

以(R)-(-)-香芹酮為原料，經(jīng)環(huán)氧異構(gòu)開環(huán)反應(yīng)、[3+2]環(huán)加成反應(yīng)和Kemp消除反應(yīng)等關(guān)鍵步驟，共9步反應(yīng)合成了烏頭堿A環(huán)中間體(1R,2R,4R,6S)-2-苯甲氧基-6-羥基-1-羥甲基-4-丙烯基環(huán)己烷腈，總收率25.7%;其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR, MS(ESI)確證。

(R)-(-)-香芹酮； 烏頭堿; A環(huán)中間體; 環(huán)氧異構(gòu)化; [3+2]環(huán)加成; Kemp消除; 合成

烏頭屬植物，在我國藥用歷史悠久，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛等藥用價值。烏頭堿(aconitine， Chart 1)作為首個被發(fā)現(xiàn)的烏頭屬生物堿，早在1833年就被Geiger小組[1]從歐烏頭(aconitum napellus L)中分離得到，但直到1959年才通過大量的化學(xué)降解和單晶X-衍射確定其結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析表明，烏頭堿屬于C19-二萜生物堿，具有高度復(fù)雜的六環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)，包括一個氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)系,一個反式稠合的七元環(huán)在內(nèi)的兩個雙環(huán)[3.2.1]辛烷體系,包括4個季碳在內(nèi)的14個連續(xù)手性中心和9個含氧官能基，是二萜生物堿中結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜、氧化程度最高、含氧取代最多的天然產(chǎn)物，化學(xué)合成極具挑戰(zhàn)性。雖然烏頭堿被首次分離至今已近200年，許多課題組在C19-二萜生物堿[2-3]骨架合成方面累積了大量經(jīng)驗，但至今仍然沒有一例全合成報道。在骨架合成方面，也僅Bois小組[4]和Kazuyuki小組[5]分別在2007年和2016年報道了烏頭堿B/C/D環(huán)和C/D環(huán)骨架的合成。

本文以 (R)-(-)-香芹酮為原料，經(jīng)環(huán)氧重排開環(huán)[6]，[3+2]環(huán)加成反應(yīng)[7]，Kemp消除反應(yīng)[8-10]等關(guān)鍵步驟，共9步反應(yīng)完成烏頭堿A環(huán)中間體(1R,2R,4R,6S)-2-苯甲氧基-6-羥基-1-羥甲基-4-丙烯基環(huán)己烷腈的合成(8, Scheme 1)，總收率25.7%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS(ESI)確證。該化合物與烏頭堿A環(huán)的所有官能團(tuán)具有相同的構(gòu)型，為烏頭堿的全合成研究奠定了一定的基礎(chǔ)。

Chart 1

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X4型數(shù)字顯微熔點儀；Autopol VI Automativ型旋光檢測儀(CDCl3為溶劑)；Varian Unit INOVA 400型和600型高分辨超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Perkin-Elmerft型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent 1260 infinity型液相-質(zhì)譜聯(lián)用儀。

(1S,2R,4S,6S)-1-甲基-4-丙烯基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2-醇(1)按文獻(xiàn)[12]方法合成；對甲氧基芐基羥胺按文獻(xiàn)[11]方法合成；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純，溶劑經(jīng)常規(guī)干燥處理。

1.2 合成

(1) (1S,2R,4S,6S)-2-苯甲氧基-1-甲基-4-丙烯基-7-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷 (2)的合成

(2) (1S,3R,5R)-3-苯甲氧基-2-亞甲基-5-丙烯基環(huán)己烷-1-醇(3)的合成

(3) (1S,3R,5S)-3-苯甲氧基-2-亞甲基-5-丙烯基環(huán)己基-2-硝酸酯基乙酸酯(4)的合成

(4) (3aS,5aS,7S,9R,9aS)-9-苯甲氧基-3-(4-甲氧基苯甲基)-7-丙烯基環(huán)己基-1H,4H,7H苯并呋喃[3,3a-c]異惡唑-4-酮(6)的合成

(5) (5aS,7S,9R,9aS)-9-苯甲氧基-7-丙烯基-5a,6,8,9-四氫-1H,4H,7H-苯并呋喃[3,3a-c]異惡唑-4-酮(7)的合成

(6) 8的合成

2 結(jié)果與討論

以(R)-(-)-香芹酮為起始原料，參考文獻(xiàn)[12]方法合成1， 1中羥基經(jīng)芐醚保護(hù)得2，利用2,2,6,6-四甲基哌啶鋰和二乙基氯化鋁形成的復(fù)合試劑的N-Al核心對環(huán)氧的親和力[6]，環(huán)氧發(fā)生高區(qū)域選擇性異構(gòu)化反應(yīng)，得烯丙醇化合物3； 3經(jīng)三步反應(yīng)得硝酸酯4； 4在NaOAc作用下消除硝酸酯形成乙醛酸酯[15-16]中間體，該中間體置換溶劑后與羥胺化合物縮合形成肟的C—N—O 1,3-偶極中間體5； 5升溫后迅速和環(huán)外雙鍵發(fā)生立體專一性[3+2]環(huán)加成反應(yīng)[7]，進(jìn)而成功構(gòu)建烏頭堿A環(huán)骨架的C4季碳。經(jīng)DDQ促進(jìn)的PMB脫保護(hù)氧化得到噁唑啉中間體7[17-18]；7在LiOH作用下內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，經(jīng)高溫促進(jìn)的Kemp消除反應(yīng)打開噁唑啉環(huán)得到二醇氰基中間體8。

Chart 1

在4的合成中，三步反應(yīng)均不需純化，極大地簡化了合成方法，節(jié)約合成成本。經(jīng)[3+2]環(huán)加成反應(yīng)完成巧妙構(gòu)建了難以通過常規(guī)方法構(gòu)建烏頭堿A環(huán)骨架的C4季碳中心(a， Chart 1)，經(jīng)X-衍射單晶實驗(圖1)，確證關(guān)鍵中間體6的構(gòu)型為1R, 3R, 4R, 5S，與烏頭堿A環(huán)所有官能團(tuán)具有相同的構(gòu)型(b， Chart 1)，從而為骨架A片段的簡潔合成提供了保障；所合成中間體8作為烏頭堿A環(huán)的母核，既可直接修飾其C1，C3，C4，C18和C19，其C5和C11也可進(jìn)一步官能團(tuán)化。

圖1 6的X-衍射單晶圖

以(R)-(-)-香芹酮為原料，經(jīng)9步反應(yīng)合成了烏頭堿A中間體(1R,2R,4R,6S)-2-苯甲氧基-6-羥基-1-羥甲基-4-丙烯基環(huán)己烷腈(8)。8與烏頭堿A環(huán)的所有官能團(tuán)具有相同的構(gòu)型。為烏頭堿的全合成研究奠定了基礎(chǔ)。

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Synthesis of Intermediate for Ring-A of Aconitine

WANG Zhi-xiu, XIA Dong-liang, SONG Hao*

(West China School of Pharmacy， Sichuan University, Chengdu 610041, China)

The intermediate of ring-A of aconitine，(1R,2R,4R,6S)-2-(benzyloxy)-6-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-4-(prop-1-en-2-yl)-cyclohexanecarbonitrile, was synthesized by nine steps reaction from (R)-(-)-carvone, using epoxide isomerised opening, [3+2]-cycloaddition and Kemp elimination as key transformations. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR, IR, and MS(ESI).

(R)-(-)-carvone； aconitine; ring-A intermediate; epoxide isomerization; [3+2]-cycloaddition; Kemp elimination； synthesis

2016-10-08；

2017-01-12

國家自然科學(xué)基金資助項目(21572140)

王志秀(1992-)，女，漢族，湖北石首人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。 E-mail: vivianwangzhixiu@163.com

宋顥，副教授，碩士生導(dǎo)師， E-mail: haoright@163.com

O625.67

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16251