黃 斌, 李 景, 何作瑜, 謝銀彩, 王詩紅
(遵義醫(yī)學(xué)院 第五附屬(珠海)醫(yī)院,廣東 珠海 519100)
·制藥技術(shù)·
鹽酸普拉克索的合成工藝改進
黃 斌*, 李 景, 何作瑜, 謝銀彩, 王詩紅
(遵義醫(yī)學(xué)院 第五附屬(珠海)醫(yī)院,廣東 珠海 519100)
以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(3)為原料,經(jīng)縮合、還原反應(yīng)制得普拉克索(2); 2與鹽酸成鹽后制得鹽酸普拉克索一水合物(1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS(ESI)確證。研究了溶劑、反應(yīng)溫度、投料比γ[n(3) ∶n(正丙醛)]、析晶終止溫度和精制降溫速度對1收率的影響。結(jié)果表明:在最佳反應(yīng)條件(無水甲醇為溶劑,γ=1.0 ∶1.8,于-15~-20 ℃反應(yīng),析晶終止溫度為-5~-10 ℃)下,最高收率可達61.5%。
(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑; 鹽酸普拉克索; 抗帕金森氏病藥; 藥物合成; 工藝改進
帕金森病(PD)又稱震顫麻痹、巴金森氏癥或柏金遜癥,主要由于黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)明顯減少而發(fā)病,是老年人中第三位最常見的神經(jīng)變性疾病。帕金森病的治療采取綜合療法,包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等,其中藥物治療是首選且主要的治療手段[1]。
鹽酸普拉克索由德國Boehringer Ingelheim公司開發(fā),于1997年5月10日經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。其作用靶點是多巴胺系統(tǒng)的D2和D3受體亞型,同時具備非麥角類抗帕金森藥物的共同特點,副作用比較少,對多巴胺神經(jīng)有較好的保護作用,是治療早期的最佳選擇,也可用于晚期的聯(lián)合用藥。普拉克索(2)聯(lián)合左旋多巴胺用藥對療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、異動癥的治療優(yōu)于卡比多巴聯(lián)合左旋多巴。
Scheme 1
文獻報道的合成2的方法較多,但大都存在一定的弊端。文獻[2-4]以4-氨基環(huán)己醇為原料,用鄰苯二甲酸酐或乙酸酐保護氨基,經(jīng)重鉻酸鉀氧化生成相應(yīng)的酮。溴代后經(jīng)與硫脲環(huán)合、肼解、拆分、脫水、還原及成鹽等步驟制備鹽酸普拉克索一水合物(1)。該路線中所采用的氧化試劑為Jones試劑(CrO3-H2SO4-丙酮),環(huán)境污染嚴(yán)重且后處理需中和大量的酸。文獻[5]采用(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與溴丙烷縮合制得。該路線所需要的反應(yīng)時間3 d,而且在反應(yīng)的處理過程中需要通過硅膠柱層析進行提純,收率僅為28%,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。文獻[6]采用(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與丙酸酐縮合,再經(jīng)硼烷還原制得。反應(yīng)中使用到了硼烷的四氫呋喃溶液,該溶液制造方法復(fù)雜。由于硼烷為無色劇毒,易燃、易爆、易水解,穩(wěn)定性差、安全性低,不易儲存和運輸,不適合工業(yè)生產(chǎn)。文獻[7]對上述方法做出了改進,采用硼氫化鈉和三氟化硼乙醚溶液現(xiàn)場制備硼烷,但是三氟化硼乙醚溶液遇水分解,釋放刺激氣味氣體,且乙醚高度易燃,極易在生產(chǎn)過程中發(fā)生危險。文獻[8-9]采用(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與正丙醛在低溫下縮合,再經(jīng)硼氫化鈉還原得到目標(biāo)化合物。該路線采用性質(zhì)相對穩(wěn)定,易得,容易儲存和運輸?shù)呐饸浠c作為還原劑,反應(yīng)條件溫和,但反應(yīng)產(chǎn)物隨溫度變化比較難控制,后處理繁瑣、收率較低。
本文以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(3)為原料,經(jīng)縮合、還原反應(yīng)制得2; 2與鹽酸成鹽后制得1(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS(ESI)確證。研究了溶劑、反應(yīng)溫度、投料比γ[n(3) ∶n(正丙醛)]、析晶終止溫度和精制降溫速度對1收率的影響。
1.1 儀器與試劑
Avance 500型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS 為內(nèi)標(biāo));ZSD-2型自動水分測定儀; Agilent 1200型高效液相色譜儀。
所用試劑均為分析純或化學(xué)純。
1.2 合成
(1) 2的合成與精制
攪拌下在反應(yīng)瓶中加入3 25.39 g(0.15 mol)和甲醇260 mL,于-15~-20 ℃滴加正丙醛15.68 g(0.27 mol),加畢,反應(yīng)1.5 h;滴加含硼氫化鈉3.98 g(0.105 mol)的甲醇(70 mL)溶液,滴畢,升至室溫反應(yīng)至終點(TLC檢測,展開劑:A=二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/氨水=4/2/1/2 滴,V/V/V/V)。降溫至0 ℃,滴加濃鹽酸35 mL調(diào)至pH≈3,減壓蒸除甲醇,向殘留物中加水60 mL,于0 ℃滴加25%氫氧化鈉溶液25 mL調(diào)至pH7,保持0 ℃攪拌析晶2.5 h得2粗品。攪拌下在三口瓶中加入粗品,無水乙醇120 mL和水25 mL,加熱至回流,待溶解后停止加熱,降溫至40 ℃(1 h內(nèi)),再降溫至-5 ℃,攪拌1 h,過濾,濾餅經(jīng)無水乙醇100 mL和水38 mL第二次重結(jié)晶,重復(fù)該過程一次得2 23.8 g,收率75.3%,純度99.9%(HPLC 面積歸一化法)。
(2) 1的合成與精制
在三口瓶中加入2 36.0 g和丙酮160 mL,攪拌下于10 ℃滴加濃鹽酸11 mL調(diào)至pH2,反應(yīng)1 h。過濾,濾餅用丙酮洗滌得鹽酸普拉克索粗品。該粗品用95%乙醇270 mL加熱溶解,加入活性炭18 g脫色30 min,過濾。濾液于室溫攪拌析晶1 h,降溫至0 ℃,攪拌2 h,過濾,濾餅用乙醇洗滌,于50~60 ℃鼓風(fēng)干燥4 h得1 29.5 g,收率82%,純度99.99%(HPLC 面積歸一化法), m.p. 296~299 ℃;1H NMRδ: 0.94(t,J=3.0 Hz, 3H), 1.68~1.73(m, 2H), 1.94~1.98(m, 1H), 2.24~2.28(m, 1H), 2.53~2.56(m, 1H), 2.64~2.68(m, 1H), 2.74~2.80(m, 1H), 2.84~2.93(m, 2H), 3.00~3.04(dd,J=16.0 Hz, 4.5 Hz , 1H), 3.47(br s, 1H), 9.40~9.50(m, 4H);13C NMRδ:11.59, 19.52, 21.33, 23.87, 25.24, 46.37, 52.64, 111.29, 133.68, 169.22; IRν: 3 025.7, 2 923.6, 2 849.5, 1 870.3, 1 801.8, 1 601.1, 1 583.1, 1 181.5, 1 154.6, 1 069.1, 1 028.4, 906.6,697.2 cm-1; MS(ESI)m/z: 212.124 8{[M+H]+}。
2.1 工藝條件優(yōu)化
研究了溶劑、反應(yīng)溫度、投料比γ[n(3)∶n(正丙醛)]、析晶終止溫度和精制降溫速度對1收率的影響。
(1) 溶劑
文獻[8-9]用DMF為溶劑,其沸點高且后處理繁瑣,需對產(chǎn)物進行柱層析純化。故本文研究了溶劑對1收率的影響,結(jié)果見表1。由表1可見,溶劑為氯仿和四氫呋喃時,得到的普拉克索粗品純度較低,且顏色較深,不易純化。溶劑為無水甲醇時,收率較高,簡單處理就可得到顏色純度較好的普拉克索粗品。所以最佳溶劑為無水甲醇。
表1 反應(yīng)溶劑對1收率的影響a
a反應(yīng)時間2 h;bHLPC測得收率。
(2) 反應(yīng)溫度
文獻[8-9]方法于-5 ℃進行反應(yīng),但在該溫度下反應(yīng)雜質(zhì)多,后處理繁瑣。故本文研究了反應(yīng)溫度對1收率的影響,結(jié)果見表2。由表2可見,于-15~-20 ℃反應(yīng)溫和穩(wěn)定,能得到純度較高的產(chǎn)品;于-5~-10 ℃反應(yīng)不易穩(wěn)定控制,產(chǎn)品純度較低;于-25~-30 ℃反應(yīng)速率較慢,需長時間的升溫,造成時間和能源的浪費,所以最佳反應(yīng)溫度為-15~-20 ℃。
表2 反應(yīng)溫度對1收率的影響a
Table 2 The effect of reaction temperatureon yield of 1
反應(yīng)溫度/℃收率/%粗品純度/%-5~-1079.286.83-15~-2092.894.58-25~-3089.692.24
a反應(yīng)時間2 h。
(3)γ
文獻[7-8]報導(dǎo)γ=1.0 ∶2.0和1.0 ∶1.2。本文研究了γ對1收率的影響,結(jié)果見表3。由表3可見,γ=1.0 ∶1.8時,生成的雜質(zhì)及原料殘留均可控制,通過精制步驟得到質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品;γ=1.0 ∶1.2時,起始原料3剩余較多;γ=1.0 ∶2.0時,生成的雜質(zhì)較多且不易去除。所以本工藝最佳γ=1.0 ∶1.8。
表3 γ對1收率的影響a
a反應(yīng)時間2 h。
(4) 析晶終止溫度
研究了析晶終止溫度對1收率的影響,結(jié)果見表4。由表4可見,析晶終止溫度為-5~-10 ℃時收率高于溫度為5~0 ℃時的收率,且產(chǎn)品純度無明顯差異;析晶終止溫度為-15~-20 ℃時,收率無明顯提高,并且因為溫度過低導(dǎo)致除雜的效果略有降低。故最佳析晶終止溫度為-5~-10 ℃。
表4 析晶終止溫度對1收率的影響a
a養(yǎng)晶時間1 h。
(5) 精制降溫速度
普拉克索鹽酸鹽分為普拉克索二鹽酸鹽和1兩種晶型,本工藝的目標(biāo)產(chǎn)物為1。研究了精制降溫速度對1收率的影響,結(jié)果見表5。由表5可見,采用冰浴迅速降溫所得產(chǎn)品中水分為2.8,通過對含量的測定,結(jié)果表明含量已超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限定,證明部分產(chǎn)品中不含有結(jié)晶水。采用自然緩慢降溫得到的產(chǎn)品水分及含量均屬合格,所以本工藝擬在降溫過程中采用自然緩慢降溫。
表5 精制降溫速度對1收率的影響a
a養(yǎng)晶時間2 h, 析晶終止溫度0~-5 ℃,干燥溫度40±2 ℃。
綜上所述,合成1的最佳反應(yīng)條件為:無水甲醇為溶劑,γ=1.0 ∶1.8,于-15~-20 ℃反應(yīng),析晶終止溫度為-5~-10 ℃,采用自然緩慢降溫進行精制。
以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為原料,合成了鹽酸普拉克索一水合物(1)并對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。該工藝路線后處理操作簡單,具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
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《合成化學(xué)》約稿函
尊敬的各位專家學(xué)者:
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投稿網(wǎng)址:http://hchxcioc.com, Tel. 028-85255007, E-mail: hchx@cioc.ac.cn
《合成化學(xué)》編輯部
Process Improvement on the Synthesis of Pramipexole Hydrochloride
HUANG Bin1*, LI Jing, HE Zuo-yu, XIE Yin-cai, WANG Shi-hong
(The Fifth Affiliated(Zhuhai) Hospital, Zunyi Medical College, Zhuhai 519100, China)
Pramipexole(2) was prapared from (S)-2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole(3) by condensation and reduction reaction. Pramipexole hydrochloride (1) was synthesized from 2viasalification and drecrystallization. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR, IR and MS(ESI). The effect of reaction solvent, reaction temperature, the raw ratioγ[n(3) ∶n(n-propionaldehyde)] and terminational temperature of crystallization and cooling speed of refining on the yield of 1 were invistigated. The yield was up to 61.5% under the optimized conditons(anhydrous methanol as reaction solvent,γ=1.0∶1.8, reaction at -15~-20 ℃, terminational temperature of crystallization was -5 ~-10 ℃).
(S)-2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol; pramipexole hydrochloride; anti-Parkinson′s disease drug; drug synthesis; process improvement
2016-07-08;
2016-12-28
貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項目(黔科合LH字[2014]7560號)
黃斌(1987-),女,漢族,湖南婁底人,碩士,主要從事臨床藥學(xué)研究。 E-mail: abing312@163.com
O626.25; R914.5
A
10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16174