賀禮東, 吳啟月, 劉亦斌, 顧洪偉, 何 姜, 陳友喜

(上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司，上海 201203)

·制藥技術·

合成SGLT2抑制劑埃格列凈的新方法

賀禮東, 吳啟月, 劉亦斌, 顧洪偉, 何 姜*, 陳友喜*

(上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司，上海 201203)

以D-(+)-葡萄糖酸內(nèi)酯為原料，經(jīng)三甲硅基保護羥基后與5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷偶聯(lián)制得(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2)； 2經(jīng)羥基保護、氧化和羥醛縮合等5步反應制得(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-甲醛(7)； 7經(jīng)還原、脫芐同時關環(huán)制得埃格列凈(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和LC-MS表征。

D-(+)-葡萄糖酸內(nèi)酯； 埃格列凈; SGLT2抑制劑; 藥物合成; 關環(huán); 脫芐

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體(SGLT)是一類葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，分為SCLT1和SGLT2[1]兩種，在腎臟中均有表達，SGLTl分布較少，主要在近小管末端S3節(jié)段表達，完成腎濾液中10%的葡萄糖重吸收，而SGLT2主要分布在近小管Sl節(jié)段，負責腎濾液中90%的葡萄糖重吸收。所以，SGLT2的抑制劑可以通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收而降低體內(nèi)血糖濃度，從而達到治療糖尿病的目的。各大制藥公司以SGLT2為靶點合成了多個抑制劑。其中，輝瑞公司研發(fā)的(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(10， Ertugliflozin，埃格列凈)對SGLT2的抑制活性、SGLT1/SGLT2選擇性都有優(yōu)異的表現(xiàn)[2]。目前已報道多種合成10的方法[3-5]。Mascitti等[3]采用極性反轉(zhuǎn)的方法將芳環(huán)與開鏈的糖片段連接，使用1,3-丙二硫醇會產(chǎn)生惡臭。Bernhardson等[4]步驟較短，但羥醛縮合與坎尼扎羅反應一鍋同時進行，副產(chǎn)物較多。Bowles等[5]步驟較多且要用到格氏反應條件苛刻、難于操作。

Scheme 1

本文以D-(+)-葡萄糖酸內(nèi)酯為原料，經(jīng)三甲硅基保護羥基后[7]與5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷偶聯(lián)制得(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-(羥甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2)[8-9]； 2經(jīng)羥基保護、氧化和羥醛縮合等5步反應制得(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-2-(羥甲基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-甲醛(7)； 7經(jīng)還原、脫芐同時關環(huán)制得10，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和LC-MS表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Varian Mercury 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

干燥的THF用二苯甲酮作指示劑從金屬鈉中蒸餾獲得；硅膠，200～300目；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三[(三甲硅基)氧]-6{[(三甲硅基)氧]甲基}四氫-2H-吡喃-2-酮(1)的合成

在反應瓶中加入葡糖酸內(nèi)酯3.0 g(17 mmol)和無水四氫呋喃30 mL，于0～-10 ℃加入N-甲基嗎啉13 mL(100 mmol)和三甲基氯硅烷15 mL(136 mmol)，加畢，自然升至室溫反應18 h。加入冰水50 mL，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用2%磷酸二氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌有機相用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色液體1 8.0 g,收率100 %；1H NMRδ: 4.16(dt,J=7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.98(d,J=7.9 Hz, 1H), 3.89(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.82～3.71(m, 3H), 0.18(s, 9H), 0.16(s, 9H), 0.15(s, 9H), 0.11(s, 9H); MS(EI)m/z: 466[M+]。

(2) 2的合成

在反應瓶中加入5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷32.0 g(0.1 mol)和無水四氫呋喃400 mL，氬氣保護，于-70 ℃注入正丁基鋰41 mL(0.103 mol)，加畢(控制溫度-70～-80 ℃)，保溫反應20 min；注入1 50.0 g(0.11 mol)，加畢，保溫反應35 min；用注射器加入含甲烷磺酸7.8 mL(0.12 mol)的甲醇(20 mL)溶液，加畢，緩慢升至室溫，反應5 h。加入飽和碳酸氫鈉溶液500 mL，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(二氯甲烷)/V(甲醇)=25/1]純化得淡黃色無定形粉末2 13.0 g，收率29%；1H NMRδ: 7.52(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.43(dd,J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.33(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.06(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.77(d,J=8.6 Hz, 2H), 4.06(d,J=15.1 Hz, 1H), 3.96(m, 3H), 3.90(dd,J=12.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.79(dd,J=12.2 Hz, 5.4 Hz, 1H), 3.73(t,J=9.4 Hz, 1H), 3.56(ddd,J=9.4 Hz, 5.4 Hz, 2.2 Hz, 1H), 3.40(t,J=9.4 Hz, 1H), 3.07(d,J=9.4 Hz, 1H), 3.04(s, 3H), 1.33(t,J=7.0 Hz, 3H); LC-MSm/z: 406.90{[M-MeO-]+}。

(3) (2S,3R,4S,5S,6R)-6-{[(叔丁基二苯基硅基)氧]甲基}-2-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(3)的合成

在反應瓶中加入2 7.462 g(17 mmol)和二氯甲烷50 mL，于0 ℃加入對二甲氨基吡啶(DMAP) 312 mg(2.55 mmol)、咪唑7.0 g(102 mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷10.6 mL(40 mmol)，加畢，于室溫反應30 h。加入水100 mL，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=30/1)純化得淡黃色泡沫固體3 6.866 g, 收率60%；1H NMRδ: 7.75(dt,J=8.1 Hz, 1.6 Hz, 4H), 7.54(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.42～7.30(m, 8H), 7.01(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.73(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.10～3.90(m, 7H), 3.76(t,J=9.1 Hz, 1H), 3.70(ddd,J=10.1 Hz, 5.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.57～3.51(m, 1H), 3.10(s, 3H), 1.33(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.02(s, 9H); LC-MSm/z: 645.00 {[M-MeO-]+}。

(4) 叔丁基二苯基{(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基}甲氧基硅烷(4)的合成

在反應瓶中加入3 6.788 g(10 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺30 mL，于0 ℃加入60%氫化鈉2 g(0.05 mol)，加畢，于室溫反應36 min；于0 ℃下緩慢滴加溴化芐6 mL(50 mmol)，滴畢，自然升至室溫，反應3 h。反應液倒入冰水100 mL中，乙酸乙酯(3×40 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色黏稠液體4 12 g，直接投入下步反應。

(5){(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-基}甲醇(5)的合成

在反應瓶中加入4 12.0 g(10 mmol)、四氫呋喃50 mL和三水合四丁基氟化胺9.4 g(30 mmol)，于室溫反應20 h。加水100 mL，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，萃取液依次用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：B=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得淡黃色黏稠液體5 6.0 g，兩步收率83%;1H NMRδ: 7.37～7.27(m, 13H), 7.24～7.16(m, 3H), 7.03(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.99～6.98(m, 2H), 6.76(d,J=8.6 Hz, 2H), 4.94～4.87(m, 3H), 4.69(d,J=10.9 Hz, 1H), 4.48(d,J=10.7 Hz, 1H), 4.19～4.14(m, 1H), 4.10～4.06(m, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.92～3.87(m, 3H), 3.79(dd,J=11.7 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.75～3.63(m, 2H), 3.30(d,J=9.6 Hz, 1H), 3.07(s, 3H), 1.39(t,J=7.0 Hz, 3H); LC-MSm/z: 675.90 {[M-MeO-]+}。

(6) (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2-甲醛(6)的合成

在反應瓶中加入5 102 mg(0.144 mmol)和二氯甲烷2 mL，加入戴斯-馬丁氧化劑122 mg(0.288 mmol)，加畢，于室溫反應1 h。加入硫代硫酸鈉溶液10 mL，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色膠體6 167 mg，粗品直接投入下步反應。

(7) 7的合成

在反應瓶中加入6 167 mg(0.144 mmol)和二氧六環(huán)2 mL，加入37%的甲醛溶液1.44 mL(14.4 mmol)，加畢，升溫至70 ℃，加入氫氧化鈉17 mg(0.432 mmol)，加畢，反應17 h。冷卻至室溫，加入食鹽水10 mL，用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取，萃取液用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得無色膠狀固體7 147 mg，粗品直接投入下步反應。

(8) {(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(芐氧基)-6-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-2,2-二基}二甲醇(8)的合成

在反應瓶中加入7 147 mg(0.144 mmol)、四氫呋喃1 mL、甲醇2 mL和硼氫化鈉11 mg(0.288 mmol)，于室溫反應30 min。加入食鹽水10 mL，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，萃取液用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：B=5/1)純化得無色膠狀固體8 38 mg，三步收率36%；1H NMRδ: 7.37～7.20(m, 16H), 7.07～7.04(m, 2H), 7.02(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.79(d,J=8.6 Hz, 2H), 5.01～4.88(m, 3H), 4.68(d,J=10.8 Hz, 1H), 4.60(d,J=10.5 Hz, 1H), 4.39(t,J=9.8 Hz, 1H), 4.33(dd,J=11.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 4.08(d,J=15.7 Hz, 1H), 4.03～3.93(m, 4H), 3.90～3.80(m, 3H), 3.6(t,J=11.4 Hz, 1H), 3.25(d,J=9.9 Hz, 1H), 3.06(s, 3H), 2.95(dd,J=10.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 1.73(t,J=6.7 Hz, 1H), 1.40(t,J=7.0 Hz, 3H); LC-MSm/z: 706.95{[M-MeO-]+}。

(9) 10的合成

在反應瓶中加入8 80 mg(0.11 mmol)、四氫呋喃1 mL和甲醇1 mL，加入鄰二氯苯0.12 mL(1.1 mmol) 和10%鈀/碳68 mg(0.6 mmol)，加氫氣球，抽排空氣三次，于室溫反應18 h。過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色黏稠膠狀液體10 30 mg，收率88%；1H NMRδ: 7.44(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.38(dd,J=8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.07(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.78(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.13(d,J=7.5 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.83(d,J=12.5 Hz, 1H), 3.77(d,J=8.4 Hz, 1H), 3.67(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.64(t,J=8.0 Hz, 1H), 3.58(d,J=7.2 Hz, 1H), 3.54(d,J=7.5 Hz, 1H), 1.34(t,J=7.0 Hz, 3H); LC-MSm/z: 436.90 {[M+H]+}, 458.90{[M+Na]+}。

文獻[6]報道先經(jīng)酸關環(huán)后再脫芐制得目標產(chǎn)物。我們嘗試對8進行脫芐反應制備9(Scheme 2)，但所得產(chǎn)物為10(Scheme 1)。TLC顯示Rf值與埃格列凈標準對照樣一致，LC-MSm/z: 436.90{[M+H]+}, 458.90 {[M+Na]+}為埃格列凈準分子離子峰，氫譜數(shù)據(jù)與文獻值[2]一致，其中δ3.75和3.57處dd峰分別為糖環(huán)2-H和4-H吸收峰，因1-位與5-位形成氧橋環(huán)后吡喃糖六元環(huán)發(fā)生的微小構(gòu)型變化使2-位H與4-位H有向平伏鍵轉(zhuǎn)變的趨勢，故產(chǎn)生微小的“W”型遠程耦合，本文氫譜未測得此耦合在誤差范圍內(nèi)。因此由8可脫芐和關環(huán)同時進行一步制得10，路線更為簡潔。

Scheme 2

以D-(+)-葡萄糖酸內(nèi)酯為原料，經(jīng)反應制得(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-(4-乙氧芐基)苯基]-1-(羥甲基)-6,8-二氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，使合成路線更為簡潔。本文對這一路線只做了初步探索，尚不適合工業(yè)化生產(chǎn)，可作為進一步優(yōu)化的參考。

[1] Kanai Y, Lee W S, You G,etal. The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2.Delineationof the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose[J].J Clin Invest,1994,93(1):397-404.

[2] MascittiV, Maurer T S, Robinson R P,etal. Discovery of a clinical candidate from the structurally unique dioxa-bicyclo[3.2.1]octane class of sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitors[J].J Med Chem,2011,54(8):2952-2960.

[3] Mascitti V， Préville C. Stereoselective synthesis of a dioxa-bicyclo[3.2.1]octane SGLT2 inhibitor[J].Org Lett,2010,12(13):2940-2943.

[4] Bernhardson D, Brandt T A, Hulford C A,etal. Development of an early-phase bulk enabling route to sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitor ertugliflozin[J].Org Process Res Dev,2014,18(1):57-65.

[5] Bowles P, Brenek S J, Caron S,etal. Commercial route research and development for SGLT2 inhibitor candidate ertugliflozin[J].Org Process Res Dev,2014,18(1):66-81.

[6] 楊方龍，鄧炳初，董慶，等. C-芳基葡萄糖苷衍生物，其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用：WO 2012/019496 A1[P].2012.

[7] 趙文靜,于秀玲,邵華,等. 含反式環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的C-葡萄糖苷類SGLT2抑制劑的合成及其降血糖活性Ⅱ[J].合成化學,2012,20(5):527-536.

[8] MengW, Ellsworth B A, Nirschl A A,etal. Discovery of dapagliflozin:A potent, selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J].J Med Chem,2008,51(5):1145-1149.

[9] 邵華,趙桂龍,劉巍,等. SGLT2抑制劑Dapagliflozin的全合成[J].合成化學,2010,18(3):389-392.

〗

《合成化學》入網(wǎng)超星公司學術期刊“域出版”

為進一步方便讀者，緊跟“互聯(lián)網(wǎng)+”潮流，《合成化學》于2015年6月起正式加入超星公司學術期刊“域出版”?！坝虺霭妗笔墙柚苿映霭婕夹g，通過“以智帶欄”的模式，主要依托移動智能終端的在線學術交流互動平臺。該平臺的APP(支持Android和ios)已于7月底上線，歡迎廣大讀者下載使用。

《合成化學》編輯部

A Novel Method for Synthesis of SGLT2 Inhibitor Ertugliflozin

HE Li-dong, WU Qi-yue, LIU Yi-bin, GU Hong-wei, HE Jiang*, CHEN You-xi*

(Shanghai Sun-Sail Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd, Shanghai 201203, China)

(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)-2-methoxytetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol(2) was prepared by coupling of 5-bromo-2-chloride-4′-ethoxydiphenylmethane with TMS-gluconolactone which D-(+)-gluconic acid lactone hydroxyl groups were protected by trimethylsilyl groups. (3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-2-(hydroxymethyl)-6-methoxytetrahydro-2H-pyran-2-carbaldehyde(7) was prepared by a five-step reaction of hydroxyl protection, oxidation and aldol condensationetalfrom 2. Ertugliflozin, (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-1-(hydroxymethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol was prepared by formaldehyde reduction and debenzylation and cyclization from 7. The structure was confirmed by1H NMR and LC-MS.

D-(+)-gluconic acid lactone; Ertugliflozin; SGLT2 inhibitor; drug synthesis; cyclization; debenzylation

2016-08-20；

2017-01-03

賀禮東(1981-)，男，漢族，山西應縣人，碩士，主要從事藥物合成研究。 E-mail: helidong2004@126.com

陳友喜，中級工程師, E-mail: cyxlzu@sina.com.cn; 何姜，主治醫(yī)師, E-mail: hej_yd@sina.com

O621.3; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16211