鄭 億, 王 輝, 亓 亮, 凌 飛, 鐘為慧

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014)

·綜合評(píng)述·

(S)-3-羥基四氫呋喃的合成研究進(jìn)展

鄭 億, 王 輝, 亓 亮, 凌 飛, 鐘為慧*

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014)

綜述了(S)-3-羥基四氫呋喃制備方法的研究現(xiàn)狀，重點(diǎn)闡述了三種合成方法：(1)手性底物合成法；(2)手性催化劑不對(duì)稱合成法；(3)酶催化不對(duì)稱合成法。分析了不同制備方法的優(yōu)劣，并對(duì)其未來(lái)發(fā)展進(jìn)行了展望。參考文獻(xiàn)45篇。

(S)-3-羥基四氫呋喃; 合成; 中間體; 綜述

自上世紀(jì)60年代“反應(yīng)?！笔录?，美國(guó)FDA要求對(duì)外消旋藥物進(jìn)行拆分，合成具有光學(xué)活性的藥物逐步成為手性藥物研究的重要目標(biāo)和手段[1-3]。

(S)-3-羥基四氫呋喃(1)，是一種重要的醫(yī)藥化工中間體，在抗癌藥、降糖藥、艾滋病藥等藥物中用途廣泛[4-10]，例如可用于合成抗心律失常藥物替卡地松(2)，降糖類藥物恩格列凈(3)，抗艾滋病藥物安瑞那韋(4)，抗癌藥物阿法替尼(5)等(Chart 1)。目前1的市場(chǎng)售價(jià)為360 萬(wàn)·噸-1，僅國(guó)內(nèi)就有145家制造商或貿(mào)易商，具有較高的市場(chǎng)價(jià)值。相對(duì)于(R)-3-羥基四氫呋喃而言，很多藥物都含有1，且價(jià)格較低，因此往往將1作為中間體；而直接采用3-羥基四氫呋喃外消旋體來(lái)制備手性藥物及中間體，后期拆分過(guò)程成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，在工業(yè)生產(chǎn)中1以其價(jià)格、手性等獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)而得到重視。本文根據(jù)近年來(lái)合成1的相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)地介紹了國(guó)內(nèi)外的合成方法，并對(duì)各方法的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要評(píng)述。

Chart 1

Scheme 1

Scheme 2

1 手性底物合成法

1.1 L-蘋(píng)果酸(14)及衍生物為原料

早在1958年，Wynberg[11-12]報(bào)道了以14的還原產(chǎn)物1,2,4-丁三醇(6)為原料，在一水合對(duì)甲苯磺酸催化下得到消旋體3-羥基四氫呋喃(7)，收率85%(Scheme 1)。該方法無(wú)需溶劑，后處理直接分餾提純，為合成1奠定了基礎(chǔ)。

1983年，Tandon等[13-15]報(bào)道了以L-蘋(píng)果酸二甲酯(8)為起始原料，用LiAlH4還原得到 (S)-1,2,4-丁三醇(9)；中間體9在對(duì)甲苯磺酸催化下發(fā)生脫水環(huán)合反應(yīng)得到產(chǎn)物1(Scheme 2)，總收率為61%,ee值為94%。該路線具有原料價(jià)廉易得，步驟較短等優(yōu)點(diǎn)，但8還原成中間體9時(shí)易發(fā)生外消旋化，且因中間體9水溶性較好，難以分離提純。

為了減少外消旋化，Tandon等[16]對(duì)原有工藝進(jìn)行改進(jìn)，用烷基化試劑1-氯-1-乙氧基乙烷將8的2位羥基進(jìn)行保護(hù)得到 (S)-2-(1′-(乙氧基)-乙氧基)-1,4-丁酸二甲酯(10)，再用LiAlH4還原酯基得到 (S)-2-(1′-(乙氧基)-乙氧基)-1,4-丁二醇(11)，隨后脫保護(hù)得到9，最后環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物1(Scheme 3)。改進(jìn)后的路線有效地減少了外消旋化，總收率為68%，ee值達(dá)99%。但LiAlH4價(jià)格相對(duì)較貴，導(dǎo)致原料成本偏高，且中間體9難以提純的問(wèn)題依舊沒(méi)有解決，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

基于1廣闊的應(yīng)用前景，人們積極探索一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。2004年Izawa等[17-18]以L-蘋(píng)果酸二甲酯8為原料，先用異丁烯將其2位羥基進(jìn)行保護(hù)得到 (S)-2-叔丁氧基丁酸二甲酯(12)；接著用廉價(jià)的NaBH4替代LiAlH4作還原劑，將12還原成 (S)-2-叔丁氧基丁三醇(13)；最后在對(duì)甲苯磺酸催化下，13經(jīng)2位脫保護(hù)、脫水環(huán)合反應(yīng)，得到產(chǎn)物1(Scheme 4)，收率為65%，ee值為99%。該路線用價(jià)廉易得的NaBH4作還原劑，大大降低了原料成本；對(duì)8先保護(hù)后還原，不僅從源頭上避免了外消旋化，而且巧妙地避免了中間體8的2位羥基與硼試劑發(fā)生絡(luò)合，還原產(chǎn)物13易分離提純。

2007年，鄭劍峰等[19-20]以14為原料，經(jīng)酯化，還原，環(huán)合三步反應(yīng)得到產(chǎn)物1，總收率為40%(Scheme 5)。該路線用LiCl/KBH4替代氫化鋁鋰進(jìn)行還原反應(yīng)，后處理采用無(wú)機(jī)酸，無(wú)需索氏提取器，不足之處是收率相對(duì)較低。

2008年顧松林等[21]同樣以14為原料合成產(chǎn)物1，收率為76%(Scheme 6)。值得指出的是，該路線用無(wú)機(jī)酸和二氯亞砜共催化酯化反應(yīng)，極大地減少了二氯亞砜的用量，減少了環(huán)境污染，此外，采用ZnCl2/NaBH4體系替代LiAlH4，提高了還原反應(yīng)的收率。

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

在1的制備中，脫水環(huán)合反應(yīng)大多采用對(duì)甲苯磺酸作催化劑，副反應(yīng)較多，收率低。2009年Shirai等[22]報(bào)道在高溫高壓的水和CO2介質(zhì)中，6發(fā)生脫水環(huán)合反應(yīng)得到7，收率70%(Scheme 7)?？赡艿姆磻?yīng)機(jī)理是高溫高壓下，H2O與CO2反應(yīng)生成H2CO3，后者解離出H+促進(jìn)了脫水環(huán)合反應(yīng)。我們推測(cè)若將底物6替換成9，也許可以得到1。該路線綠色無(wú)污染，但反應(yīng)條件較為苛刻。

2012年，Rokicki等[23]報(bào)道在80 ℃下，以6為底物，K2CO3催化下與碳酸二甲酯(DMC)反應(yīng)一步得到化合物7，收率高達(dá)93%(Scheme 8)。該路線試劑綠色環(huán)保，價(jià)廉易得，且反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單方便。同樣的，若在6的2位引入手性，有可能高效地合成1，具有潛在的工業(yè)化前景。值得注意的是，DMC不宜過(guò)量，否則會(huì)生成副產(chǎn)物，影響反應(yīng)收率和純度，可能機(jī)理如Scheme 8所示。

1.2 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯(19)為原料

19是合成1的重要原料，可由4-氯-3-丁酮酸乙酯立體選擇性還原得到[24-27]。在甲醇和四氫呋喃的混合溶劑中，于100 ℃， H2(1.5 MPa)氛圍中，以[(R)-P-Phos-Ru(Ph)Cl]Cl為催化劑，實(shí)現(xiàn)羰基的不對(duì)稱還原，得到99%的收率和98%的ee值(Scheme 9)。

2008年，李勇智等[28]以19為原料，經(jīng)NaBH4還原得到 (S)-4-氯-1,3-丁二醇(20)，接著在酸性條件下80 ℃脫水環(huán)合得到1，產(chǎn)物總收率為75%，ee值為96%(Scheme 10)。該反應(yīng)路線步驟短，收率較高，不足之處是還原反應(yīng)易發(fā)生外消旋化而降低ee值。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

Scheme 14

2010年，陸軍等[29]報(bào)道以19為起始原料，以異丁烯保護(hù)19的2-位羥基得到 (S)-4-氯-3-叔丁氧基丁酸乙酯(21)，再經(jīng)NaBH4還原得到 (S)-4-氯-3-叔丁氧基丁醇(22)，接著在堿性條件下環(huán)合得到 (S)-3-叔丁氧基四氫呋喃(23)，最后通HCl氣體脫保護(hù)得到產(chǎn)物1，總收率為85%(Scheme 11)。該合成方法先環(huán)合后脫保護(hù)，更易從反應(yīng)液中提取出產(chǎn)物，大大提高收率。

2016年，胡海威等[30]報(bào)道以19為起始原料，經(jīng)芐基保護(hù)、NaBH4還原、環(huán)合、脫芐基保護(hù)等一系列反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1，收率為75%(Scheme 12)。該路線通過(guò)芐基對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)，生成的 (S)-4-氯-3-芐氧基丁酸乙酯很容易從反應(yīng)液中分離出來(lái)，而且芐基的脫保護(hù)反應(yīng)比較徹底，因此整個(gè)制備方法的總收率較高。

1.3 1-丁烯-4-醇(27)為原料

2012年，Sudalai等[31]報(bào)道以27為原料，先用對(duì)甲苯磺酰氯對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)得到3-丁烯基-4-甲基苯磺酸酯(28)，再經(jīng)間氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)環(huán)氧化得到2-(環(huán)氧乙烷-2-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(29)，再環(huán)合得到產(chǎn)物1，收率為48%，ee值為98%，副產(chǎn)物 (R)-2-(環(huán)氧乙烷-2-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(30)的收率為47%。此外，他們還報(bào)道由27經(jīng)Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)直接一步得到1，收率為95%，ee值為89%，該路線最大的優(yōu)點(diǎn)是步驟短，反應(yīng)條件溫和；不足之處是試劑成本較高，ee值偏低(Scheme 13)。

Scheme 15

Scheme 16

Scheme 17

1.4 (S)-肉堿(31)為原料

2015年，王平等[32]報(bào)道一種以31為起始原料，冰浴下經(jīng)NaBH4還原得到 (S)-2,4-二羥基-N,N,N-三甲基丁胺堿(32)，用鹽酸成鹽得到 (S)-2,4-二羥基-N,N,N-三甲基氯化丁胺(33)，最后在堿性條件下高溫關(guān)環(huán)得到1，總收率為60%，ee值99.3%(Scheme 14)。該路線原料價(jià)廉易得，反應(yīng)步驟短，不足之處是最后一步使用了DMSO作溶劑，后處理比較麻煩。

不對(duì)稱硼氫化反應(yīng)可以合成手性仲醇類化合物。1986年，Brown等[33]采用手性硼催化劑2,3-二氫呋喃(34)實(shí)現(xiàn)了2,3-二氫呋喃(35)的不對(duì)稱硼氫化還原，產(chǎn)物1的收率為92%，ee值為100%(Scheme 15)。該方法實(shí)現(xiàn)手性化合物1的高效合成，反應(yīng)可以達(dá)到0.25 mol級(jí)別，具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用前景。

1987年，Periasamy等[34]利用手性路易斯堿 (R)-N-芐基-N-(1-苯基乙基)丙-2-胺(36)/BH3復(fù)合物實(shí)現(xiàn)34的不對(duì)稱氫化，得到產(chǎn)物1的收率為69%，ee值僅12%(Scheme 16)。盡管該方法ee值較低，但為不對(duì)稱還原合成 (S)-3-羥基四氫呋喃提供了一種新的催化體系。

1988年，Brown等[35]利用一種新的手性硼烷催化劑 [(1S,2R,3S,6R)-3,7,7-三甲基雙環(huán)[4.1.0]庚-2-基]硼烷(37)實(shí)現(xiàn)2,5-二氫呋喃(38)的不對(duì)稱還原，產(chǎn)物收率為53%，ee值為51%(Scheme 17)。該反應(yīng)路線ee值較之前有較大提高，為1的不對(duì)稱合成提供了借鑒。

1993年，Hayashi等[36]報(bào)道了不對(duì)稱硅氫化合成1的方法。以38為起始原料，Cl3SiH作氫源，在手性配體(R)-(+)-MOP的催化下得到 (S)-3-三氯硅烷基四氫呋喃(40)，再經(jīng)Tamao等[11]報(bào)道的方法合成產(chǎn)物1，總收率為55%，ee值為95%(Scheme 18)。

2013年，Nobili等[37]報(bào)道采用酶解法獲得1的方法。他們以3-羥基四氫呋喃(41)為原料，先用乙酰氯進(jìn)行羥基保護(hù)，得到酯化產(chǎn)物3-乙酰氧基四氫呋喃(42)，接著從水解酶中篩選出高對(duì)映選擇性的碳酸酯酶(BsteE)[38-39]，將其應(yīng)用于42的不對(duì)稱催化，得到產(chǎn)物1的收率為61%，ee值達(dá)100%(Scheme 19)。

2016年，胡海威等[40]以葡萄糖溶液為底物，解脂假絲酵母為發(fā)酵菌株，經(jīng)擴(kuò)大培養(yǎng)和發(fā)酵得到赤鮮醇粗品，經(jīng)處理得到赤鮮醇溶液，將其作為原料，通入氫氣，加入酸性溶液，攪拌反應(yīng)，然后加入堿性溶液中和至中性使反應(yīng)停止，最后萃取，減壓蒸餾得到1，收率為95%，ee值為96%。該反應(yīng)利用赤鮮醇在酸性環(huán)境下與氫氣發(fā)生聚合反應(yīng)制備(S)-3-羥基四氫呋喃，省去赤鮮醇干燥固化等多重工藝，簡(jiǎn)化步驟，制備方法簡(jiǎn)單有效，反應(yīng)溫和，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

同年，Reetz等[41]報(bào)道以四氫呋喃-3-酮(43)為原料，在乙醇脫氫酶(ADH)催化下實(shí)現(xiàn)羰基的不對(duì)稱還原，產(chǎn)物1的收率和ee值都較高(Scheme 20)。

目前，合成(S)-3-羥基四氫呋喃(1)的方法眾多[42-45]，各具優(yōu)缺點(diǎn)。以L-蘋(píng)果酸及其衍生物為原料的路線，原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，但由于中間體三醇水溶性較大難提純而影響收率。1-丁烯-4-醇與(S)-肉堿作原料的研究相對(duì)較少。以2,3-二氫呋喃和2,5-二氫呋喃為原料的不對(duì)稱合成1的方法較多，但由于催化劑難制備等原因，應(yīng)用受到一定限制。直接對(duì)3-羥基四氫呋喃進(jìn)行手性拆分成本較高，難度較大。相比而言，(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯為原料的合成路線步驟短，操作簡(jiǎn)便，收率較高，目前已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。除了化學(xué)合成法之外，生物發(fā)酵法也有可能在1的合成中發(fā)揮作用。相信在不久的將來(lái)，越來(lái)越多高效綠色經(jīng)濟(jì)的方法將被開(kāi)發(fā)出來(lái)應(yīng)用于1的工業(yè)合成。

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[44] 朱升,林文清,張曉梅. (S)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成工藝改進(jìn)[J].合成化學(xué),2008,16(5):609-610.[45] 王曉琴,朱德榮,何明華. 藥物中間體(S)-3-羥基四氫呋喃的合成研究[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2009,21:1070-1072.

Research Progress on Synthesis of (S)-3-Hydroxytetrahydrofuran

ZHENG Yi, WANG Hui, QI Liang, LING Fei, ZHONG Wei-hui*

(Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals, College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Preparation technology of (S)-3-hydroxytetrahydrofuran were reviewed with 45 references. Three commonly used synthetic methods were introduced in detail: (1) chiral substrates as the chiral source. (2) asymmetric synthesis using chiral catalysts. (3) asymmetric synthesisviaenzyme catalysis. The advantages and disadvantages of different methods were analyzed. The prospect of preparation process of 1 is presented.

(S)-3-hydroxytetrahydrofuran; synthesis; intermediate; review

2016-09-29；

2016-12-05

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21276238, 21676253)

鄭億(1991-)，女，漢族，浙江衢州人，碩士研究生，主要從事手性藥物及中間體的合成研究。 E-mail: 18767121220@163.com

鐘為慧，教授，博士生導(dǎo)師， Tel． 0571-88320117， E-mail: weihuizhong@zjut.edu.cn

O626.11

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16248