陳識峰

(浙江永寧藥業(yè)股份有限公司，浙江 臺州 318020)

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四氫嘧啶類化合物的合成

陳識峰*

(浙江永寧藥業(yè)股份有限公司，浙江 臺州 318020)

以羰基衍生物，取代1,3-二羰基化合物，脲和硫脲為原料，經(jīng)固定化青霉素?；复呋腂iginelli反應(yīng)合成了22個四氫嘧啶類化合物(1a～1v)，其中1s和1v為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NHR和IR表征。研究了溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和物料比γ[n(苯甲醛) ∶n(脲) ∶n(乙酰乙酸乙酯)]對1a產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：在最佳反應(yīng)條件(固定化青霉素?；笧榇呋瘎?，乙醇為溶劑，γ=1.0 ∶1.5 ∶1.0，于50 ℃反應(yīng)6 h)下，1a產(chǎn)率最高(85%)。

Biginelli反應(yīng)； 催化； 固定化青霉素酰化酶； 合成； 四氫嘧啶類化合物

四氫嘧啶類化合物(1)具有廣泛的生物活性與藥理活性，可作為鈣通道阻斷劑[1]、α-腎上腺素能和神經(jīng)肽(NPY)受體拮抗劑[2]、抗高血壓藥[3]、抗病毒藥[4]和抗炎劑[5]等，近年來引起了研究人員的廣泛關(guān)注。首例通過Biginelli反應(yīng)[6]合成1是在乙醇回流條件下由HCl催化完成，但反應(yīng)產(chǎn)率只有20%～50%。在此基礎(chǔ)上，人們利用H2SO4[7]、p-TSA[8]等強質(zhì)子酸，InBr3[9]、 I2[10]、 LiBr[11]、 ZrCl4[12]、 Cu(OTf)2[13]等路易斯酸，[Bmim][FeCl4][14]等離子液體，脯氨酸衍生物[15]等有機(jī)小分子催化劑，牛血清白蛋白[16]等生物催化劑提高Biginelli反應(yīng)的產(chǎn)率。另外，人們還利用微波[17]、超聲[18]等輔助催化技術(shù)提高無溶劑等Biginelli反應(yīng)的收率。然而上述方法有污染環(huán)境、需要強酸條件、反應(yīng)條件苛刻、催化劑價格昂貴或毒性強、反應(yīng)產(chǎn)率低等缺陷。

Scheme 1

酶作為一種綠色環(huán)保的催化劑在有機(jī)合成和工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用越來越多[19-20]。其催化效率是無機(jī)催化劑的1010倍。研究表明酶除了具有催化天然底物的能力還具有催化非天然反應(yīng)的能力，而且酶對底物有高度的專一性，每種酶只促進(jìn)一定的反應(yīng)，生成一定的產(chǎn)物，產(chǎn)物的純度很高。

目前有關(guān)生物催化的Biginelli反應(yīng)報道較少，例如牛血清白蛋白[16]，但是仍然存在催化劑價格昂貴、不易工業(yè)化等缺點。另外，螺雜環(huán)取代的化合物則可以作為抗腫瘤藥[21]，抗結(jié)核劑[22]，抗微生物藥[23]，抗分枝桿菌藥[24]，抗真菌劑[25]，和抗氧化劑[26]等，但是已報道的吲哚環(huán)取代四氫嘧啶化合物的合成方法均采用溶劑加熱回流下路易斯酸[27-30]或濃鹽酸[31]等強酸性催化的反應(yīng)條件，容易產(chǎn)生廢液，而且工業(yè)生產(chǎn)上對設(shè)備要求高，酶催化的上述反應(yīng)未見報道[32]。

本文以醛、酮和縮醛等羰基衍生物，各種取代的1,3-二羰基化合物和縮酮，脲和硫脲為原料，經(jīng)固定化青霉素?；复呋腂iginelli反應(yīng)合成了22個四氫嘧啶類化合物(1a～1v)，其中1s和1v為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NHR和IR表征。研究了溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和物料比γ[n(苯甲醛) ∶n(脲) ∶n(乙酰乙酸乙酯)]對1a產(chǎn)率的影響。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

B-540 Buchi型熔點儀(溫度計未校正)；Bruker AM-500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker VECTOR-22 型紅外光譜儀(KBr壓片)。

固定化青霉素?；?200 U·g-1)，杭州創(chuàng)科生物科技有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1a～1q的合成(以1a為例)

在單口瓶中加入苯甲醛106 mg(1 mmol)，脲90 mg(1.5 mmol)，乙酰乙酸乙酯130 mg(1 mmol)，固定化青霉素?；?50 mg和乙醇15 mL，于50 ℃反應(yīng)6 h。過濾，濾餅用乙醇(5 mL)洗滌，合并濾液和洗液，轉(zhuǎn)移至單口瓶中，加水8 mL，靜置重結(jié)晶得白色固體，過濾，濾餅用水(2×5 mL)洗滌，干燥得1a 221 mg。

用類似方法合成1b～1q。

4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1a)： 白色固體，產(chǎn)率85%， m.p. 202～205 ℃;1H NMRδ: 9.19(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.29(m, 5H), 5.14(s, 1H), 3.97(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 1.09(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 244, 3 189, 2 979, 2 939, 2 812, 1 731, 1 701, 1 647, 1 515 cm-1。

4-(4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1b)： 白色固體，產(chǎn)率81%， m.p. 168～170 ℃;1H NMRδ: 9.20(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.21(m, 4H), 5.13(s, 1H), 3.97(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.09(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 242, 3 114, 2 981, 2 956, 2 835, 1 680, 1 669, 1 650, 1 575 cm-1。

4-(4-溴苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1c)： 白色固體，產(chǎn)率80%，m.p. 195～197 ℃;1H NMRδ: 9.23(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.51(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.19(d,J=7.5 Hz, 2H), 5.12(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.09(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 242, 3 115, 2 979, 1 703, 1 647, 1 572, 1 485, 1 459, 1 422 cm-1。

4-(4-硝基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1d)： 黃色固體，產(chǎn)率54%， m.p. 207～210 ℃;1H NMRδ: 9.34(s, 1H), 8.21(d,J=7.0 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.50(d,J=7.0 Hz, 2H), 5.27(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.98(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 1.10(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 241, 2 983, 1 726, 1 705, 1 647, 1 581, 1 362, 1 209, 1 156, 1 037 cm-1。

4-(3-硝基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1e)： 黃色固體，產(chǎn)率62%， m.p. 225～217 ℃;1H NMRδ: 9.36(s, 1H), 8.13(d,J=7.0 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.66(m, 2H), 5.28(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.98(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.10(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 329, 3 215, 3 103, 2 965, 1 707, 1 688, 1 628, 1 525, 1 455, 1 375, 1 346, 1 266, 1 222, 1 086 cm-1。

4-(2，3，4-三甲氧基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1f)： 白色固體，產(chǎn)率57%， m.p. 195～197 ℃;1H NMRδ: 9.10(s, 1H), 7.30(s, 1H), 6.78(d,J=8.5 Hz, 1H), 6.71(d,J=8.5 Hz, 1H), 5.35(s, 1H), 3.92(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.02(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 234, 3 100, 2 934, 1 707, 1 654, 1 589, 1 507, 1 463, 1 419, 1 329, 1 285, 1 242, 1 224, 1 127, 1 093 cm-1。

4-(4-甲氧基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1g)： 白色固體，產(chǎn)率78%， m.p. 202～204 ℃;1H NMRδ: 9.13(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.12(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.86(d,J=8.5 Hz, 2H), 5.08(s, 1H), 3.96(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.10(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 256, 3 106, 2 957, 1 725, 1 699, 1 636, 1 598, 1 486, 1 462, 1 286, 1 240, 1 173, 1 100, 1 025 cm-1。

4-(4-羥基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1h)： 白色固體，產(chǎn)率71%， m.p. 230～232 ℃;1H NMRδ: 9.31(s, 1H), 9.10(br s, 1H), 7.61(br s, 1H), 7.02(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.68(d,J=8.5 Hz, 2H), 5.02(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.22(s, 3H), 1.09(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 287, 2 982, 1 691, 1 639, 1 514, 1 453, 1 367, 1 227, 1 100, 1 022 cm-1。

4-(苯并-[d]-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(1i)： 黃色固體，產(chǎn)率83%， m.p. 187～189 ℃;1H NMRδ: 9.16(s, 1H), 7.67(s, 1H), 6.82(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.72(d,J=2.0 Hz, 1H), 6.67(dd,J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 5.04(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.23(s, 3H), 1.09(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 250, 3 105, 2 960, 1 712, 1 651, 1 598, 1 561, 1 486, 1 460, 1 283, 1 242, 1 175 cm-1。

4-(4-二甲氨基苯基)-5-(乙氧基羰基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1j)： 黃色固體，產(chǎn)率80%， m.p. 195～196 ℃;1H NMRδ: 9.08(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.01(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.64(d,J=8.5 Hz, 2H), 5.02(d,J=3.0 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.83(s, 6H), 2.21(s, 3H), 1.09(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 243, 3 114, 2 977, 1 720, 1 702, 1 649, 1 618, 1 526, 1 456, 1 365, 1 289, 1 221, 1 168 cm-1。

6-甲基-2-氧代-4-(噻吩-3-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(1k)： 褐色固體，產(chǎn)率61%， m.p. 230～232 ℃;1H NMRδ: 9.18(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.46～7.44(m, 1H), 7.14～7.13(m, 1H), 6.98～6.97(m, 1H), 5.20(d,J=3.5 Hz, 1H), 4.04(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 1.15(t,J=7.5 Hz, 3H); IRν: 3 423, 3 243, 1 651, 1 555 cm-1。

6-甲基-2-氧代-4-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(1l)： 黃色固體，產(chǎn)率62%， m.p. 216～218 ℃;1H NMRδ: 9.31(br s, 1H), 8.44(d,J=4.5 Hz, 2H), 7.80(br s, 1H), 7.61(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 5.19(d,J=3.0 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.06(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 349, 3 228, 3 123, 2 978, 2 841, 1 659, 1 506, 1 461, 1 278, 1 059 cm-1。

5-乙氧羰基-4-丙基-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1m)： 白色固體，產(chǎn)率75%， m.p. 177～179 ℃;1H NMRδ: 8.91(s, 1H), 7.31(s, 1H), 4.06～4.02(m, 3H), 2.14(s, 3H), 1.33～1.16(m, 7H), 0.83(t,J=6.5 Hz, 3H); IRν: 3 247, 1 721, 1 646 cm-1。

4-芐基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(1n)： 白色固體，產(chǎn)率73%， m.p. 195～196 ℃;1H NMRδ: 8.71(s, 1H), 7.25～7.17(m, 4H), 7.04(m, 2H), 4.31(d,J=3.5 Hz, 1H), 3.97(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.66(d,J=5.5 Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.57(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 245, 1 700, 1 635 cm-1。

4-苯基-5-乙氧羰基-6-苯基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1o)： 白色固體，產(chǎn)率82%， m.p. 152～155 ℃;1H NMRδ: 9.29(s, 1H), 7.86(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.36～7.41(m, 7H), 7.28～7.32(m, 3H), 5.24(d,J=3.4 Hz, 1H), 3.71(q,J=14.2 Hz, 2H), 0.71(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 250, 3 112, 2 983, 1 705, 1 651, 1 610, 1 572, 1 480, 1 451, 1 423, 1 375, 1 290, 1 221, 1 082, 1 010 cm-1。

4-苯基-5-乙酰基-6-甲基-3， 4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(1p)： 白色固體，產(chǎn)率83%， m.p. 182～184 ℃;1H NMRδ: 9.16(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.33～7.23(m, 5H), 5.24(d,J=2.4 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 2.09(s, 3H); IRν: 3 254, 1 693, 1 672 cm-1。

6-甲基-4-苯基-2-硫代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(1q)： 黃色固體，產(chǎn)率75%， m.p. 232～234 ℃;1H NMRδ: 10.31(s, 1H), 9.63(s, 1H), 7.35～7.20(m, 5H), 5.16(s, 1H), 4.01～3.99(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.08(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 327, 3 171, 3 102, 2 979, 1 670, 1 572, 1 464, 1 370, 1 326, 1 283, 1 194, 1 175, 1 117, 1 026 cm-1。

(2) 1r～1v的合成(以1r為例)

在單口瓶中加入靛紅147 mg(1 mmol)，脲90 mg(1.5 mmol)，乙酰乙酸乙酯130 mg(1 mmol)，固定化青霉素?；?50 mg和乙醇15 mL，于50 ℃反應(yīng)8 h。過濾，濾餅用乙醇5 mL洗滌，合并濾液和洗液，轉(zhuǎn)移至單口瓶中，攪拌下加入水8 mL，靜置重結(jié)晶得白色固體，過濾，濾餅用水(2×5 mL)洗滌，干燥得1r 211 mg。

用類似方法合成1s～1v。

螺[4.3′]羥基吲哚-1，2，3，4-四氫-6-甲基-2-氧代-嘧啶-5-羧酸乙酯(1r)： 白色固體，產(chǎn)率70%， m.p. 297～299 ℃;1H NMRδ: 10.23(s, 1H), 9.36(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.16(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.11(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.90(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.74(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.71(m, 2H), 2.23(s, 3H), 0.79(t,J=7.0 Hz, 3H); IRν: 3 454, 3 218, 3 075, 2 975, 1 770, 1 670 cm-1。

螺[4.3′]羥基吲哚-1，2，3，4-四氫-6-苯基-2-氧代-嘧啶-5-羧酸乙酯(1s)： 黃色固體，產(chǎn)率68%， m.p. 224～226 ℃;1H NMRδ: 10.31(s, 1H), 9.45(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.41(m, 3H), 7.29(m, 2H), 7.27(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.20(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.94(t,J=7.0 Hz, 1H), 6.77(d,J=7.5 Hz, 1H), 3.47(m, 2H), 0.51(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 177.8, 165.1, 151.7, 151.0, 142.7, 138.5, 135.1, 133.2, 133.1, 129.8, 129.7, 129.3, 124.1, 123.9, 122.3, 110.0, 97.5, 63.7, 19.5, 14.0; IRν: 3 414, 3 308, 3 075, 1 720, 1 700 cm-1。

螺[4.3′]羥基吲哚-1，2，3，4-四氫-6-甲基-2-氧代-嘧啶-5-甲酰苯胺(1t)： 黃色固體，產(chǎn)率62%， m.p. 128～130 ℃;1H NMRδ: 10.14(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.94(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.38(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.24(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.17(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.12(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.94(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.89(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.71(d,J=7.5 Hz, 1H), 2.01(s, 3H); IRν: 3 422, 3 268, 1 750, 1 720 cm-1。

5′-溴-螺[4.3′]羥基吲哚-1，2，3，4-四氫-6-甲基-2-氧代-嘧啶-5-羧酸乙酯(1u)： 黃色固體，產(chǎn)率70%， m.p. 293～295 ℃;1H NMRδ: 10.39(s, 1H), 9.44(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.36(dd,J=8.0 Hz, 6.0 Hz， 1H), 7.27(s, 1H), 6.72(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.33(s, 3H); IRν: 3 430, 3 320, 3 150, 1 710, 1 695, 1 670 cm-1。

5′-溴-螺[4.3′]羥基吲哚-1，2，3，4-四氫-6-甲基-2-氧代-嘧啶-5-羧酸甲酯(1v)： 黃色固體，產(chǎn)率71%， m.p. 297～299 ℃;1H NMRδ: 10.39(s, 1H), 9.46(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.50(dd,J=8.5 Hz, 6.5 Hz，1H), 7.26(s, 1H), 6.72(d,J=8.0 Hz, 1H), 3.75(m, 2H), 2.25(s, 3H), 0.84(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 177.8, 165.4, 151.9, 151.1, 142.5, 132.1, 126.9, 126.8, 113.6, 112.1, 97.2, 64.1, 19.0, 18.9; IRν: 3 434, 3 318, 3 075, 1 750, 1 660 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以1a和1r的合成為例，苯甲醛/靛紅1 mmol，研究了溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和物料比γ[n(苯甲醛/靛紅) ∶n(脲) ∶n(乙酰乙酸乙酯)]對1a/1r產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

由表1可見，催化劑能催化苯甲醛、脲和乙酰乙酸乙酯的Biginelli反應(yīng)(No.1和No.2)，且催化劑在50 ℃乙醇溶液中，反應(yīng)6 h時催化效率最高(85%，No.2～No.6)，而溫度低或時間短導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率偏低，當(dāng)反應(yīng)溫度超過酶最佳催化溫度時同樣導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率降低。在有機(jī)溶劑THF和乙腈中，可能由于酶失活導(dǎo)致反應(yīng)無法進(jìn)行(No.7～No.8)。繼續(xù)增加催化劑使用量對反應(yīng)產(chǎn)率的提高效果不大(No.9和No.10)，表明已達(dá)到催化劑的最佳反應(yīng)濃度，而減少催化劑使用量時反應(yīng)產(chǎn)率出現(xiàn)明顯下降。當(dāng)γ=1.0∶1.5∶1.0時反應(yīng)收率最高(No.4， No.11和No.12)。

相對于固定化青霉素?；?表1，No.15～No.16)，催化劑ZnCl2和BiCl3的催化效果差，雖然濃硫酸催化效果較好，但強腐蝕性限制了其工業(yè)化應(yīng)用。

綜上所述，在固定化青霉素酰化酶催化作用下，γ=1.0 ∶1.5 ∶1.0，乙醇為溶劑，于50 ℃反應(yīng)6 h時反應(yīng)效果最佳(85%)。

2.2 底物適應(yīng)性

在最優(yōu)條件下，考察了底物的適應(yīng)性(Scheme 1)。結(jié)果表明：縮醛和縮酮的反應(yīng)產(chǎn)率略低于醛和酮，可能原因是縮醛和縮酮的保護(hù)基空間位阻導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率偏低(1a, 1r和1u);在對位取代上，鹵素、羥基、甲氧基和二甲氨基取代的芳香醛反應(yīng)產(chǎn)率較高，而硝基取代由于強吸電子效應(yīng)導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率偏低(1a～1d, 1g～1j);在芳香醛間位取代上，甲氧基取代由于給電子效應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)率較高(1i)，而具有吸電子效應(yīng)的間位硝基取代則導(dǎo)致產(chǎn)率偏低(1e);在芳香醛鄰位取代上，甲氧基取代由于空間位阻導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率偏低(1f);雜環(huán)取代的芳香醛由于吸電子效應(yīng)導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率略低(1k和1l)，而脂肪醛由于給電子效應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)率較高(1m和1n);硫脲，1,3-二羰基化合物的取代基對固定化青霉素酰化酶催化的Biginelli反應(yīng)產(chǎn)率影響不大(1a和1o～1q);和苯甲醛反應(yīng)相比，靛紅和5-溴靛紅由于空間位阻和吸電子效應(yīng)的影響，反應(yīng)產(chǎn)率略低(1r～1v);5位上鹵素取代基對靛紅反應(yīng)產(chǎn)率基本沒有影響(1s～1v)。當(dāng)反應(yīng)底物換成靛紅時，受2,3-吲哚二酮空間位阻和吸電子效應(yīng)的影響，反應(yīng)時間需要適當(dāng)延長(表1，No.13和No.14)。

表1 反應(yīng)條件對1a和1r產(chǎn)率的影響a

a固定化青霉素酰化酶；bZnCl2；cBiCl3；d濃硫酸。

3 結(jié)論

以醛、酮和縮醛等羰基衍生物，各種取代的1,3-二羰基化合物和縮酮，脲和硫脲為原料，經(jīng)固定化青霉素?；复呋腂iginelli反應(yīng)合成了22個四氫嘧啶類化合物(1a～1v)，其中1s和1v為新化合物，研究了溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和物料比γ[n(苯甲醛)∶n(脲)∶n(乙酰乙酸乙酯)]對1a產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：在最佳反應(yīng)條件(固定化青霉素酰化酶為催化劑，乙醇為溶劑，γ=1.0∶1.5∶1.0，于50 ℃反應(yīng)6 h時)下，1a收率最高(85%)。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和，綠色環(huán)保，操作簡便，反應(yīng)后處理簡單，對于不同底物具有良好的適用性，催化劑價廉易得，可重復(fù)利用的優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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Syntheses of Tetrahydro-pyrimidine Compounds

CHEN Shi-feng*

(Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co., Ltd., Taizhou 318020, China)

Twenty-two tetrahydro-pyrimidines(1a～1v, 1s and 1v were novel compounds) were synthesized using carbonyl derivatives, substituted 1,3-dicarbonyl compounds, urea and thiourea as the starting materials, by an efficient immobilized penicillin G amidase catalyzed Biginelli reaction. The structures were characterized by1H NMR ,13C NHR and IR. The effects of solvent, reaction temperature, reaction time and materials ratioγ[n(benzaldehyde)∶n(urea)∶n(ethyl acetoacetate)] on the yield of 1a were researched. The results showed that 1a could be obtained with the highest yield (85%) under the optimum reaction conditions (immobilized penicillin G amidase as the catalyst, ethanol as the solvent,γ=1.0 ∶1.5 ∶1.0, at 50 ℃ for 6 h).

Biginelli reaction; catalysis; immobilized penicillin G amidase; synthesis; tetrahydropyrimidine compound

2016-06-15；

2016-12-27

黃巖區(qū)重大科技計劃項目(2004016)

陳識峰(1985-)，男，漢族，浙江臺州人，博士，主要從事新藥的研究與開發(fā)工作。 E-mail： wars01@zju.edu.cn

R978.1; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16153