謝麗霞 綜述，葉小群 審校

(南昌大學第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

·綜 述·

線粒體活性氧與腫瘤的研究進展*

謝麗霞 綜述，葉小群△審校

(南昌大學第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

線粒體活性氧；腫瘤；信號通路；抗氧化劑；治療

線粒體活性氧(mitochondrial reactive oxygen species，mROS)是線粒體電子傳輸鏈的有毒副產(chǎn)品，同時mROS可作為一種信號分子促進細胞生長。腫瘤細胞內(nèi)某些致癌基因激活，抑癌基因受抑制及缺氧可誘導mROS升高，從而激活與腫瘤細胞生存轉(zhuǎn)移、代謝轉(zhuǎn)變和血管形成相關(guān)的信號通路。本文就腫瘤細胞高mROS水平產(chǎn)生機制，mROS在腫瘤細胞內(nèi)參與調(diào)控的主要信號通路，以及最新的mROS介導的靶向療法研究進展作一綜述。

正常生理條件下，細胞內(nèi)線粒體產(chǎn)生活性氧即mROS的水平被控制在很低的范圍,并在抗菌、消炎和抑制腫瘤等方面具有重要意義。一旦細胞內(nèi)相關(guān)基因突變或缺失、致癌基因激活及腫瘤抑制因子表達減少等因素可促進mROS產(chǎn)生，進而激活與腫瘤細胞產(chǎn)生、生存轉(zhuǎn)移、代謝轉(zhuǎn)變和血管形成相關(guān)的信號通路發(fā)生。隨后mROS可使腫瘤惡性表型增加，細胞侵襲性變異累積加速。大量研究表明，mROS水平升高已成為大多數(shù)腫瘤和腫瘤細胞系的重要特征之一，高mROS水平聯(lián)合抗氧化系統(tǒng)缺陷特性共同導致腫瘤對活性氧易感性增強。因此靶向誘導腫瘤細胞mROS水平過度升高或降低促進腫瘤細胞凋亡有望成為腫瘤治療的新策略。

1 mROS生成與清除

線粒體為活性氧產(chǎn)生的主要場所，mROS主要來源于線粒體氧化磷酸化電子漏?；钚匝醮赜蒓2獲得額外電子產(chǎn)生，包括超氧陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)和羥基自由基(HO·)，其中H2O2是細胞內(nèi)最重要的活性氧信號分子。蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基常以硫醇鹽形式(Cys-S-)存在，而Cys-S-比Cys-SH更易受ROS攻擊。H2O2能將Cys-S-氧化成為半胱氨酸次磺酸(Cys-SOH),導致蛋白質(zhì)構(gòu)象改變，激活氧化相關(guān)信號通路。而H2O2水平過高時，Cys-S-能被氧化成Cys-SO2H或Cys-SO3H。與Cys-SOH不同，這種化學改變不可逆，從而導致蛋白質(zhì)發(fā)生不可逆損傷。由此可見，通過研究腫瘤細胞內(nèi)mROS產(chǎn)生及清除途徑，并靶向改變mROS水平誘導腫瘤細胞發(fā)生不可逆損傷，最終達到清除腫瘤細胞的目的。

mROS清除主要依賴于3種超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和抗氧化蛋白，其中水平最高為抗氧化酶過氧化物酶(peroxydase，PRX)，而PRX3負責降解細胞內(nèi)大部分H2O2。有研究表明，PRX1磷酸化后H2O2降解減少，導致H2O2進入細胞質(zhì)局部蓄積，從而激活生長因子依賴信號通路[1]。已知大多數(shù)癌細胞mROS水平升高，而為維持其內(nèi)氧化平衡，其抗氧化蛋白表達也相應(yīng)升高。其升高機制可能與ROS氧化接頭蛋白(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)半胱氨酸殘基后失活有關(guān)。Keap1失活后，紅系衍生的核因子2相關(guān)因子2[nuclear factor(erythroid-derived 2)-like 2,NRF2]趨向穩(wěn)定化，最終抗氧化蛋白表達增加[1]。有趣的是，NRF2基因敲除小鼠細胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)應(yīng)答通路阻斷，mROS水平過度升高，抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展；然而PRX1基因缺陷小鼠細胞內(nèi)mROS水平升高，因最終發(fā)生溶血性貧血和惡性腫瘤而生存期減短[2]。換言之，去除抗氧化系統(tǒng)任意部分(非全部)引起mROS增加，腫瘤發(fā)生風險增加?？赏茰y腫瘤細胞內(nèi)高mROS水平有助于其發(fā)生、發(fā)展，一旦mROS過度改變將導致氧化應(yīng)激，誘導腫瘤細胞死亡。

2 腫瘤細胞mROS生成增加

2.1 致癌突變增加mROS產(chǎn)生 目前已證實缺氧、線粒體基因突變、致癌基因激活和抑癌基因減少與腫瘤細胞mROS水平增加有關(guān)。研究表明，外源性Myc基因表達可增加mROS生成，誘導不同腫瘤細胞轉(zhuǎn)化或凋亡。這說明mROS對細胞的影響還取決于細胞類型，其他突變和致癌基因的表達水平。此外，致癌基因Ras、Akt也可致腫瘤細胞mROS升高。這一方面與Ras下游通路PI3K/Akt/mTOR活化，導致線粒體代謝增加致mROS產(chǎn)生增加有關(guān)。也有人認為，Akt促FOXO磷酸化，而FOXO蛋白表達促進抗氧化防御系統(tǒng)，進而損害活性氧清除功能，導致mROS增加。然而在一些小鼠癌癥模型研究中，K-RasG12D、B-RafV619E和MycERT2突變后NRF2轉(zhuǎn)錄水平升高，導致NRF2相關(guān)抗氧化進程活躍，降低mROS水平[3]。

某些腫瘤抑制基因可抑制mROS產(chǎn)生，其中以p53最為常見。p53作為細胞內(nèi)“守護基因組”，在50%以上癌癥中會發(fā)生缺失或突變。最新研究表明，若p53基因突變后仍表達p53蛋白，其細胞周期阻滯、促凋亡或衰老的能力喪失，但仍具有腫瘤抑制作用。有趣的是，上述突變型p53仍具有維持體內(nèi)平衡和抑制mROS特性[4]。另外，利用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸處理異種移植腫瘤，可抑制p53表達缺失的腫瘤生長，但不可抑制有p53基因表達的癌細胞生長，這說明p53介導的腫瘤抑制可能與其抑制mROS能力有關(guān)。最近研究顯示，p53抑制mROS產(chǎn)生是因為p53能夠下調(diào)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白中的關(guān)鍵組成成分SLC7A11的表達，抑制細胞對胱氨酸的攝取有關(guān)。而SLC7A11卻在腫瘤細胞內(nèi)高表達[5]。

去乙酰化酶是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸輔酶(NAD+)依賴性蛋白家族成員之一，調(diào)控細胞代謝和信號傳導。線粒體去乙?；?(NAD-dependent deacetylase sirtuin-3，SIRT3)，可通過電子傳輸鏈(electron transport chain，ETC)、三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle，TAC)和抗氧化作用對蛋白質(zhì)脫乙?；?，從而調(diào)節(jié)線粒體功能[6]。一項關(guān)于人類腫瘤的調(diào)查顯示，SIRT3在腫瘤中表達顯著下降，20%～30%癌癥中的SIRT3至少缺失一個拷貝。敲除SIRT3基因或小發(fā)夾RNA沉默SIRT3后，細胞內(nèi)mROS增加，而SIRT3過表達抑制mROS產(chǎn)生[7-8]。SIRT3導致mROS改變直接影響體內(nèi)外腫瘤細胞增殖，而這種改變可被抗氧化劑調(diào)節(jié)[9]。

2.2 線粒體突變引起mROS增加 線粒體DNA突變廣泛存在于多種人類腫瘤，這些突變通常發(fā)生于總線粒體DNA某一小部分，即異質(zhì)性突變。而腫瘤較正常細胞發(fā)生異質(zhì)突變率高，利于腫瘤發(fā)生。復合體Ⅰ異質(zhì)性突變能增加mROS產(chǎn)生，促進軟瓊脂上集落形成，提高活體的成瘤能力[10]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA編碼的復合體Ⅰ亞基之一ND6異質(zhì)突變通過增加mROS產(chǎn)生和活化缺氧誘導因子1α(hypoxia-sensitive α subunits，HIF1α)增強腫瘤轉(zhuǎn)移能力?？寡趸瘎㎞-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC)處理這些細胞后這種活動被抑制。在線粒體生物合成功能正常條件下，腫瘤發(fā)生隨線粒體異質(zhì)性突變增加而增加。但引發(fā)線粒體生物合成能力受損的高水平線粒體DNA異質(zhì)性突變或同質(zhì)性突變可能不利于代謝而抑制其致腫瘤作用。

研究表明，編碼琥珀酸脫氫酶(succinic dehydrogenase，SDH)的核基因片段發(fā)生突變，導致副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細胞瘤發(fā)生[11]。SDH是惟一既參與TCA又參與ETC的酶，在ETC中又被稱為復合物Ⅱ。SDH復合物是由4個亞基SDHA、SDHB、SDHC和SDHD組成,但癌癥很少發(fā)生SDHA突變。SDHB、SDHC和SDHD缺失后，復合體Ⅱ能接受電子但無法傳遞電子，導致mROS水平升高致瘤性增加[12-13]。遺傳性平滑肌瘤腎癌可能是由于參與TCA循環(huán)的延胡索酸水合酶(fumarate hydratase，F(xiàn)H)缺失導致延胡索酸代謝產(chǎn)物積累引發(fā)。FH缺陷細胞延胡索酸積累，巰基琥珀酸與谷胱甘肽反應(yīng)產(chǎn)物增多，清除該產(chǎn)物需要消耗NADPH，而NADPH是細胞內(nèi)降解ROS的主要抗氧化物酶，最終導致mROS產(chǎn)生增加。同時發(fā)現(xiàn)FH基因缺陷腫瘤細胞中NRF2高度活化。利用shRNA沉默F(xiàn)H缺陷細胞NRF2表達，進一步增加mROS產(chǎn)生，抑制腫瘤細胞增殖，這表明NRF2會抑制延胡索酸介導mROS產(chǎn)生，利于維持腫瘤細胞增殖環(huán)境穩(wěn)定[14]。

3 mROS在腫瘤細胞內(nèi)參與介導的信號通路

3.1 mROS上調(diào)磷脂酰肌醇三磷酸激酶信號通路 當生長因子與相應(yīng)受體結(jié)合后，活化磷脂酰肌醇三磷酸激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)催化亞基p110，而后p110磷酸化磷酸肌醇(phosphorylates phosphoinositides，PI)產(chǎn)生PI(3,4,5)P3 (PIP3)，導致Akt激活從而誘導腫瘤細胞增殖增多，凋亡減少。10號染色體上缺失與張力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphatase and tensinhomolog deleted on chromosome ten,PTEN)是一個腫瘤抑制基因，可負性調(diào)節(jié)PI3K下游Akt信號通路的活性。mROS可氧化PTEN半胱氨酸殘基，使其Cys124和Cys71巰基結(jié)合形成二硫鍵，導致PTEN失活，進而活化PI3K通路。mROS也能抑制其他磷酸酶如蛋白質(zhì)磷酸酶2A和蛋白酪氨酸磷酸酶1B，使Akt去磷酸化減少，Akt活性增加進而促進腫瘤細胞增殖[15-16]。最新研究顯示，Akt對mROS敏感性較PTEN和蛋白質(zhì)磷酸酶2B高，mROS可能直接氧化Akt硫醇基促進下游蛋白表達[17]。此外，PI3K通路還可通過上調(diào)腫瘤細胞內(nèi)蛋白激酶B水平，使c-fos和c-jun表達增加，從而活化AP-1促進腫瘤增殖[18]。

3.2 mROS激活缺氧誘導因子途徑 眾所周知，大多數(shù)腫瘤都處于缺氧微環(huán)境下，而缺氧反應(yīng)通路是細胞內(nèi)mROS參與調(diào)控最具特征性的通路之一。缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factors，HIFs)包括HIFα亞基(HIF1α、HIF2α和HIF3α)和HIFβ亞基(HIF1β和HIF2β)。常氧下HIFα被脯氨酸羥化酶2(prolyl hydroxylase 2,PHD2)羥化后經(jīng)一系列酶作用降解[19]。有研究表明，缺氧促進復合體Ⅲ產(chǎn)生超氧陰離子釋放入線粒體膜間隙[20]。而復合體Ⅲ釋放超氧陰離子自由基增多能夠抑制PHD2，其機制可能與mROS氧化PHD2功能輔因子-亞鐵離子有關(guān)，PHD2降解HIFα受抑制，HIFα蓄積與穩(wěn)定的HIF1β結(jié)合形成異源二聚體轉(zhuǎn)移入核，并與助活化劑p300和CBP相互作用，刺激缺氧反應(yīng)元件轉(zhuǎn)錄，從而激活與腫瘤生長、凋亡、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移和化療耐藥等特性的基因表達[21]。有趣的是，抗氧化劑靶向作用于線粒體，有利于缺氧狀態(tài)下HIFα降解[22]。以上結(jié)果表明，腫瘤的缺氧微環(huán)境下mROS產(chǎn)生增加可能作為活化HIFα的要素之一，促進腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移。

3.3 mROS改變細胞新陳代謝 ROS與細胞代謝聯(lián)系緊密。細胞新陳代謝活動所產(chǎn)生的ROS，其中線粒體生成的ROS含量最高。因此，為維持mROS平衡，需密切控制細胞代謝量。最新研究發(fā)現(xiàn)，癌相關(guān)成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts,CAF)下調(diào)異檸檬酸脫氫酶3α，減少有效α-酮戊二酸水平，從而抑制PHD2和促HIF-1α穩(wěn)定化，最后誘導糖酵解蛋白和轉(zhuǎn)運蛋白水平升高而增加糖酵解量。在腫瘤細胞中，HIF-1α也上調(diào)NDUFA4L2滅活復合體Ⅰ活性，抑制氧化磷酸化和mROS生成[23]。而mROS卻可通過激活NRF2引起代謝改變，增加代謝合成酶合成，并通過還原型輔酶Ⅱ產(chǎn)生和嘌呤生物合成增加，促進腫瘤生長[24]。此外，丙酮酸激酶M2(glycolytic enzyme pyruvate kinase M2，PKM2)是一種糖酵解酶，體內(nèi)試驗證明抑制PKM2活性與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[25]。mROS能氧化腫瘤細胞PKM2半胱氨酸殘基抑制其活性，導致戊糖磷酸途徑流量增加，直接改變其細胞代謝，增強缺氧條件下腫瘤細胞的生存和增殖能力[26]。

4 針對腫瘤內(nèi)mROS的靶向治療

4.1 減少mROS抑制腫瘤細胞增殖 腫瘤細胞活性氧和抗氧化水平均較正常細胞高，故腫瘤細胞易受ROS水平影響。當活性氧濃度不足時無法通過激活信號轉(zhuǎn)導通路誘導腫瘤細胞增殖，可抑制腫瘤生長。其中降低腫瘤細胞內(nèi)mROS產(chǎn)生可能是方法之一。但mROS產(chǎn)生減少，ETC也會相應(yīng)受到抑制，這就可能增加正常細胞內(nèi)在毒性的產(chǎn)生。最新研究顯示，降糖藥二甲雙胍能夠抑制ETC酶復合物Ⅰ活性，卻降低癌癥發(fā)病率和病死率[27]。同時還發(fā)現(xiàn)缺氧時二甲雙胍抑制HIF-1α活化，從而降低mROS產(chǎn)生。但這是否為二甲雙胍抗腫瘤的機制仍需進一步研究。抑制NADPH氧化酶也能通過抑制BCR-ABL信號通路活化，降低mROS產(chǎn)生抑制腫瘤細胞增殖和血管形成[28-29]。

目前研究證實，抗氧化劑維生素(A、C、E和β胡蘿卜素)和NAC對腫瘤治療意義不大，相反可能促進腫瘤生長[30-31]。上述抗氧化劑治療癌癥失敗的可能與治療缺乏特異性有關(guān)。采用普通的抗氧化劑治療可能影響患者體內(nèi)許多與癌癥發(fā)生有關(guān)的生理進程，如免疫系統(tǒng)，因為免疫系統(tǒng)對ROS改變十分敏感[32]。但是體內(nèi)外實驗均顯示靶向線粒體內(nèi)抗氧化劑能抑制腫瘤細胞生長。因此，進一步的研究需要考慮靶向特異性抗氧化劑是否是治療癌癥一種可行的方法。

4.2 上調(diào)mROS水平選擇性殺死腫瘤細胞 當腫瘤細胞內(nèi)mROS升高至高于正常而低于其抗氧化系統(tǒng)最大適應(yīng)水平，即mROS輕中度升高(納摩爾數(shù)量水平)時可促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展。而腫瘤細胞內(nèi)mROS過度升高時，可氧化TRX1兩個半胱氨酸殘基，與TRX1還原態(tài)結(jié)合的Ask1活化，進而激活下游JNK、p38MAPK通路，下調(diào)抗凋亡因子促細胞凋亡。既然mROS過量時對腫瘤細胞具有殺傷作用，也就是說通過誘導腫瘤細胞內(nèi)生成過量的mROS導致腫瘤細胞死亡是可行的。最近有研究表明，活性小分子化合物SMIP004和蓽茇酰胺能夠降低還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽，升高mROS水平進而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。這些小分子物質(zhì)上述細胞效應(yīng)可被NAC等抗氧化劑逆轉(zhuǎn)[33-34]。利用小分子ATN-224抑制抗氧化系統(tǒng)中SOD1可引起腫瘤細胞凋亡，以及降低K-Ras誘導活體內(nèi)肺癌種植瘤發(fā)展[35]。但最近也有研究顯示，小分子物質(zhì)BRD5459、BRD56491和BRD9092能升高腫瘤細胞內(nèi)mROS水平，但無法殺死腫瘤細胞，說明腫瘤細胞的活性氧毒性閾較過去預想要更高[36]。但通過誘導線粒體內(nèi)活性氧過度升高抑制腫瘤生長，仍不失為一種前景廣闊的癌癥療法。

活性氧在腫瘤生物學中的重要作用與日俱增。缺氧、線粒體基因突變、致癌基因激活和抑癌基因減少均與腫瘤細胞mROS生成增加密切相關(guān)。靶向降低mROS水平抑制其相關(guān)信號轉(zhuǎn)導通路激活，或通過降低抗氧化能力誘導腫瘤細胞內(nèi)的活性氧負荷過載，誘導腫瘤細胞凋亡，這在癌癥治療具有廣闊的應(yīng)用前景。但應(yīng)注意兩個問題，誘導mROS過量治療時，如活性氧升高不足可能會進一步活化PI3K和HIF等促進腫瘤細胞進展。進一步研究應(yīng)圍繞哪些ROS來源和抗氧化組分是腫瘤細胞氧還平衡所必需，從而設(shè)計出特異性靶向針對腫瘤細胞的新型療法。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.042

江西省自然科學基金資助項目(20143ACB20011)。 作者簡介：謝麗霞(1990-)，在讀碩士，主要從事肺癌干細胞與腫瘤耐藥相關(guān)研究?！?/p>

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A

1671-8348(2017)11-1558-05

2016-10-18

2016-12-06)